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MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 - R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허 용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 - RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화 학식 IP의 화합물 을 투여하는 것을 포함하는, MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법. 청구항 9 MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 - R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허 용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 - RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화 학식 IP의 화합물. 청구항 10 - 제1항 또는 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 - R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허 용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 - RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화 학식 IP의 화합물과 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합물. 청구항 11 제10항에 있어서, 제6항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 조합물. 명 세 서 기 술 분 야 본 발명은, 예를 들어 인간 대식세포 이동 억제 인자 (MIF) 활성의 매개 물질인 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사 진-2-온에 관한 것이다. 배 경 기 술 MIF는 매우 다양한 세포적 및 생물학적 활성을 갖는 사이토카인 (cytokine)이다 (예를 들어, 문헌 [Orita at al., Curr.Pharm.Design 8:1297-1317, 2002]; 문헌 [Nishihira, J Interferon Cytokine Res 20:751-762, 2000]; 문헌 [Swope & Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999]; 문헌 [Metz & Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997]; 및 문헌 [Bucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996] 참조). 인간 MIF의 3차 원 결정 구조는 상기 단백질이 동형삼중체 (homotrimer)로서 존재한다는 것을 보여준다 (예를 들어, 문헌 [Lolis et al., Proc. Ass. Am. Phys. 108:415-419, 1996] 참조). MIF는 대식세포의 무작위 이동을 억제하고, 지연형 과민 반응과 관련된다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [George & Vaughan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:514-521, 1962]; 문헌 [Weiser et al., J. Immunol. 126:1958-1962, 1981]; 문헌 [Bloom & Bennett, Science, 153:80-82, 1966]; 문헌 [David, Proc. Natl. - 4 - 공개특허 10-2007-0112270
Acad. Sci. USA 56:72-77, 1966] 참조). 또한, MIF는 대식세포 부착성, 식작용 (phagocytosis) 및 종양파괴성 (tumoricidal) 활성을 증진시킨다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Nathan et al., J. Exp. Med. 137:275- 288, 1973]; 문헌 [Nathan et al., J. Exp. Med. 133:1356-1376, 1971]; 문헌 [Churchill et al., J. Immunol. 115:781-785, 1975] 참조). 재조합 인간 MIF는 인간 T 세포 라이브러리 (library)로부터 최초에 클로닝되었고 (예를 들어, 문헌 [Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 7522-7526, 1989] 참조), 혈액-유래 대식세포를 활성화시킴으로써, 시험 관내에서 세포내 기생생물 및 종양 세포를 사멸시키고, IL-1β 및 TNFα 발현을 자극하며, 산화질소 합성을 유 도한다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Weiser et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991]; 문헌 [Pozzi et al., Cellular Immunol. 145:372-379, 1992]; 문헌 [Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8049- 8052, 1992]; 문헌 [Cunha et al., J. Immunol. 150:1908-1912, 1993] 참조). 보다 최근에는, MIF가 면역계의 사이토카인 생성물일 뿐만아니라, 내분비계, 특히 뇌하수체의 호르몬-유사 생성 물이라는 것이 밝혀졌다. 상기 연구에 의해, 글루코코르티코이드 (내생적으로 방출되는 것과 치료상 투여되는 것 모두)의 항-염증성 효과의 반대-조절제로서의 MIF의 강력한 활성이 강조되었고, 이에 따라 염증성 반응의 중 증도를 제한하고 억제하는 글루코코르티코이드의 정상 활성이 MIF에 의해 억제되고, 이로써 내생 MIF 반응이 다 양한 염증성 질환 및 증상의 원인 또는 악화성 인자로서 간주될 수 있는 효과를 가지게 된다 (예를 들어, 문헌 [Donnelly and Bucala, Molecular Medicine Today 3:502-507, 1997] 참조). MIF는 현재 지연형 과민 반응과의 연관성 이외에 여러 생물학적 기능을 갖는다는 것이 공지되어 있다. 예를 들 어, 대식세포 및 T 세포에 의해 방출되는 MIF는 글루코코르티코이드의 생리학적 농도에 반응하는 뇌하수체 매개 물질로서 작용한다 (예를 들어, 문헌 [Bucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996] 참조). 이는 TNF-α, IL-β, IL-6 및 IL-8 수준의 변화를 통해 글루코코르티코이드 면역억제 활성의 최우선적인 효과를 유발한다. 추가의 생물학적 활성으로는 자극된 T 세포의 조절 (예를 들어, 문헌 [Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7849-7854, 1996] 참조), IgE 합성의 제어 (예를 들어, 문헌 [Mikayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10056-60, 1993] 참조), p53 종양 억제자 단백질의 기능적 불활성화 (예를 들어, 문헌 [Hudson et al., J. Exp. Med. 190:1375-1382, 1999] 참조), 글루코스 및 탄수화물 대사의 조절 (예를 들어, 문헌 [Sakaue et al., Mol. Med. 5:361-371, 1999] 참조), 및 종양 세포 증식 및 맥관형성 (angiogenesis)의 조절 (예를 들어, 문헌 [Chesney et al., Mol Med. 5:181-191, 1999]; 문헌 [Shimizu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 264:751-758, 1999]; 문헌 [Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000] 참조)이 있다. 아테롬생성 (atherogenesis)에서의 MIF의 역할 (예를 들어, 문헌 [Lin et al., Circulation Res. 8:1202-1208, 2000] 참조), 천식에서의 MIF의 역할 (예를 들어, 문헌 [Yamaguchi et al., Clin.Exp.Allergy 30:1244-1249, 2000] 참조), 및 말라리아에서의 MIF의 역할 (예를 들어, 문헌 [Martiney et al., Infection Immunity 68:2259-2267, 2000] 참조) 또한 시사된 바 있다. 항-MIF 항체는 내독소- 및 외독소-유발 독성 쇼크 (예를 들어, 문헌 [Bernhagen et al., Nature, 365:756-759, 1993]; 문헌 [Kobayashi et al., Hepatology, 29:1752-1759, 1999]; 문헌 [Calandra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95:11383-11388, 1998]; 문헌 [Makita et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158:573- 579, 1998]; 문헌 [Calandra et al., Nat. Med. 6:164-170, 2000] 참조), T-세포 활성화 (예를 들어, 문헌 [Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7849-7854, 1996] 참조), 류마티스성 관절염을 비롯한 자가 면역 질환 (예를 들어, 문헌 [Leech et al., Arthritis Rheum., 42:1601-1608, 1999] 참조), 포도막망막염 (uveoretinitis) (예를 들어, 문헌 [Kitaichi et al., Curr. Eye Res., 20:109-114, 2000] 참조), 사구체신염 (예를 들어, 문헌 [Yang et al.Mol.Med. 4: 413-424, 1998] 참조), 대장염 (예를 들어, 문헌 [de Jong et al., Nat.Immunol. 2:1061-1066, 2001]; 문헌 [Ohkawara et al., Gastroenterol. 123: 256-270, 2002] 참조), 다발 성 경화증 (예를 들어, 문헌 [Denkinger et al.,J Immunol. 170:1274-82, 2003] 참조), 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 문헌 [Burger-Kentischer et al. Atherosclerosis. 184:28-38, 2006] 참조) 및 피부 이식편 파괴 (skin graft destruction) (예를 들어, 문헌 [Hou et al., Transplantation 72: 1890-1897, 2001] 참조)와 같 은 다양한 모델에서 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 항-MIF 항체는 종양 증식 및 맥관형성을 억제한다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Chesney et al., Mol.Med. 5:181-191, 1999]; 문헌 [Ogawa et al., Cytokine 12:309-314, 2000]; 문헌 [Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000] 참조). 항-MIF 항체의 활성에 기반하여, 저분자량 MIF-억제제의 치료적 잠재 성은 높다. - 5 - 공개특허 10-2007-0112270
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