(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

(51) Int. Cl.
(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 공개특허공보(A)
C07D 265/18 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01)
(21) 출원번호 10-2007-7023477
(22) 출원일자 2007년10월12일
심사청구일자 2007년10월12일
번역문제출일자 2007년10월12일
(86) 국제출원번호 PCT/EP2006/003445
국제출원일자 2006년04월13일
(87) 국제공개번호 WO 2006/108671
국제공개일자 2006년10월19일
(30) 우선권주장
0507695.5 2005년04월15일 영국(GB)
전체 청구항 수 : 총 11 항
(54) 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
(57) 요 약
(11) 공개번호 10-2007-0112270
(43) 공개일자 2007년11월22일
(71) 출원인
노파르티스 아게
스위스 체하-4056 바젤 리히트스트라쎄 35
(72) 발명자
빌리히, 안드레아스
오스트리아 에이-1235 비엔나 브루너 스트라쎄 59
노바티스인스티튜츠 포 바이오메디칼, 리서치 게
엠베하 운트 콤파니 카게
예스타흐, 후베르트
오스트리아 에이-1235 비엔나 브루너 스트라쎄 59
노바티스인스티튜츠 포 바이오메디칼, 리서치 게
엠베하 운트 콤파니 카게
레어, 필리프
오스트리아 에이-1235 비엔나 브루너 스트라쎄 59
노바티스인스티튜츠 포 바이오메디칼, 리서치 게
엠베하 운트 콤파니 카게
(74) 대리인
양영준, 위혜숙
본 발명은, 예를 들어 인간 대식세포 이동 억제 인자 활성의 매개 물질인 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
에 관한 것이다.
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공개특허 10-2007-0112270

특허청구의 범위
청구항 1
화학식 I의 화합물.
식 중,
R은 수소, 또는 하나 이상의 히드록시, 머캅토, SR3, OR3 또는 할로겐이고,
R1은 비-헤테로시클릭기인 경우에 6 내지 24개의 탄소 원자를 포함하고 헤테로시클릭기인 경우에 6 내지 24개의
고리원을 포함하는, 지방족 또는 아릴계의 임의로 헤테로시클릭인 기이고,
R3은 1 내지 16개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 또는 방향족의 임의로 헤테로시클릭인 기이고 (여기서, 헤테로
시클릴은 3 내지 12개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 지방
족 헤테로시클릴을 포함하고; R의 의미에서의 OR3의 경우에, R3은 추가로 NH2SO2임),
여기서, 지방족 또는 아릴계의 임의로 헤테로시클릭인 기는 치환되지 않거나 치환되고, 여기서 치환체는 하나
이상의 (C1-4)알킬 (여기서, 알킬은 (C6-18)아릴로 임의로 치환됨), (C1-4)알콕시, 예컨대 메톡시,
할로(C1-4)알콕시, (C6-18)아릴(C1-4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시, (C1-4)알콕시카르보닐, 예
컨대 에톡시카르보닐, 할로겐 또는 NH2SO3을 포함하고,
단, R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화합물은 제외
한다.
청구항 2
제1항에 있어서,
R이 수소, NHSO3, 할로겐, 또는 (C1-4)알콕시 (여기서, 알킬 부분은 치환되지 않거나 (C6-12)아릴로 치환됨)이고,
R1이 (C6-22)알킬; (C6-12)시클로알킬; (C6-18)아릴; 크라운 에테르와 어닐링되거나 (anellated) 융합된 페닐; (C1-
4)알킬(C6-18)아릴; 6 내지 12개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로
시클릴 (여기서, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 (C1-4)알킬 (여기서, 알킬
은 (C6-18)아릴로 임의로 치환됨), (C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알콕시, (C6-18)아릴(C1-4)알콕시, 예컨대 벤질옥시, 할
로겐, 히드록시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시, (C1-4)알콕시카르보닐 또는 NH2SO3로 치환됨)이고,
단, R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화합물은 제외
되는
화합물.
청구항 3
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IP의 화합물.
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공개특허 10-2007-0112270

식 중,
RP는 R에 대해 정의된 바와 같고,
R1P는 R1에 대해 정의된 바와 같고,
단, RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화합물은 제외한다.
청구항 4
7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-(C1-6)알콕시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-할로-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-[(C6-18)아릴(C1-4)알콕시]-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-[(C12-18)아릴]-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-[(C1-4)알콕시-페닐)]-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 및
3-헤테로시클릴-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
청구항 5
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태의 화합물.
청구항 6
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로
로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물,
또는 RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의
화학식 IP의 화합물.
청구항 7
하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허
용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화
학식 IP의 화합물
을 포함하는 제약 조성물.
청구항 8
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공개특허 10-2007-0112270

MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허
용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화
학식 IP의 화합물
을 투여하는 것을 포함하는, MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법.
청구항 9
MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허
용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화
학식 IP의 화합물.
청구항 10
- 제1항 또는 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허
용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물, 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 임의로 제약상 허용되는 염 형태의 화
학식 IP의 화합물과
하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합물.
청구항 11
제10항에 있어서, 제6항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 조합물.
명 세 서
기 술 분 야
본 발명은, 예를 들어 인간 대식세포 이동 억제 인자 (MIF) 활성의 매개 물질인 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사
진-2-온에 관한 것이다.
배 경 기 술
MIF는 매우 다양한 세포적 및 생물학적 활성을 갖는 사이토카인 (cytokine)이다 (예를 들어, 문헌 [Orita at
al., Curr.Pharm.Design 8:1297-1317, 2002]; 문헌 [Nishihira, J Interferon Cytokine Res 20:751-762,
2000]; 문헌 [Swope & Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999]; 문헌 [Metz & Bucala,
Adv. Immunol. 66:197-223, 1997]; 및 문헌 [Bucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996] 참조). 인간 MIF의 3차
원 결정 구조는 상기 단백질이 동형삼중체 (homotrimer)로서 존재한다는 것을 보여준다 (예를 들어, 문헌
[Lolis et al., Proc. Ass. Am. Phys. 108:415-419, 1996] 참조).
MIF는 대식세포의 무작위 이동을 억제하고, 지연형 과민 반응과 관련된다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌
[George & Vaughan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:514-521, 1962]; 문헌 [Weiser et al., J. Immunol.
126:1958-1962, 1981]; 문헌 [Bloom & Bennett, Science, 153:80-82, 1966]; 문헌 [David, Proc. Natl.
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공개특허 10-2007-0112270

Acad. Sci. USA 56:72-77, 1966] 참조). 또한, MIF는 대식세포 부착성, 식작용 (phagocytosis) 및 종양파괴성
(tumoricidal) 활성을 증진시킨다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Nathan et al., J. Exp. Med. 137:275-
288, 1973]; 문헌 [Nathan et al., J. Exp. Med. 133:1356-1376, 1971]; 문헌 [Churchill et al., J.
Immunol. 115:781-785, 1975] 참조).
재조합 인간 MIF는 인간 T 세포 라이브러리 (library)로부터 최초에 클로닝되었고 (예를 들어, 문헌 [Weiser et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 7522-7526, 1989] 참조), 혈액-유래 대식세포를 활성화시킴으로써, 시험
관내에서 세포내 기생생물 및 종양 세포를 사멸시키고, IL-1β 및 TNFα 발현을 자극하며, 산화질소 합성을 유
도한다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Weiser et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991]; 문헌 [Pozzi
et al., Cellular Immunol. 145:372-379, 1992]; 문헌 [Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8049-
8052, 1992]; 문헌 [Cunha et al., J. Immunol. 150:1908-1912, 1993] 참조).
보다 최근에는, MIF가 면역계의 사이토카인 생성물일 뿐만아니라, 내분비계, 특히 뇌하수체의 호르몬-유사 생성
물이라는 것이 밝혀졌다. 상기 연구에 의해, 글루코코르티코이드 (내생적으로 방출되는 것과 치료상 투여되는
것 모두)의 항-염증성 효과의 반대-조절제로서의 MIF의 강력한 활성이 강조되었고, 이에 따라 염증성 반응의 중
증도를 제한하고 억제하는 글루코코르티코이드의 정상 활성이 MIF에 의해 억제되고, 이로써 내생 MIF 반응이 다
양한 염증성 질환 및 증상의 원인 또는 악화성 인자로서 간주될 수 있는 효과를 가지게 된다 (예를 들어, 문헌
[Donnelly and Bucala, Molecular Medicine Today 3:502-507, 1997] 참조).
MIF는 현재 지연형 과민 반응과의 연관성 이외에 여러 생물학적 기능을 갖는다는 것이 공지되어 있다. 예를 들
어, 대식세포 및 T 세포에 의해 방출되는 MIF는 글루코코르티코이드의 생리학적 농도에 반응하는 뇌하수체 매개
물질로서 작용한다 (예를 들어, 문헌 [Bucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996] 참조). 이는 TNF-α, IL-β,
IL-6 및 IL-8 수준의 변화를 통해 글루코코르티코이드 면역억제 활성의 최우선적인 효과를 유발한다. 추가의
생물학적 활성으로는 자극된 T 세포의 조절 (예를 들어, 문헌 [Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
93:7849-7854, 1996] 참조), IgE 합성의 제어 (예를 들어, 문헌 [Mikayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90:10056-60, 1993] 참조), p53 종양 억제자 단백질의 기능적 불활성화 (예를 들어, 문헌 [Hudson et al.,
J. Exp. Med. 190:1375-1382, 1999] 참조), 글루코스 및 탄수화물 대사의 조절 (예를 들어, 문헌 [Sakaue et
al., Mol. Med. 5:361-371, 1999] 참조), 및 종양 세포 증식 및 맥관형성 (angiogenesis)의 조절 (예를 들어,
문헌 [Chesney et al., Mol Med. 5:181-191, 1999]; 문헌 [Shimizu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.
264:751-758, 1999]; 문헌 [Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000] 참조)이 있다. 아테롬생성
(atherogenesis)에서의 MIF의 역할 (예를 들어, 문헌 [Lin et al., Circulation Res. 8:1202-1208, 2000]
참조), 천식에서의 MIF의 역할 (예를 들어, 문헌 [Yamaguchi et al., Clin.Exp.Allergy 30:1244-1249, 2000]
참조), 및 말라리아에서의 MIF의 역할 (예를 들어, 문헌 [Martiney et al., Infection Immunity 68:2259-2267,
2000] 참조) 또한 시사된 바 있다.
항-MIF 항체는 내독소- 및 외독소-유발 독성 쇼크 (예를 들어, 문헌 [Bernhagen et al., Nature, 365:756-759,
1993]; 문헌 [Kobayashi et al., Hepatology, 29:1752-1759, 1999]; 문헌 [Calandra et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA., 95:11383-11388, 1998]; 문헌 [Makita et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158:573-
579, 1998]; 문헌 [Calandra et al., Nat. Med. 6:164-170, 2000] 참조), T-세포 활성화 (예를 들어, 문헌
[Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7849-7854, 1996] 참조), 류마티스성 관절염을 비롯한 자가
면역 질환 (예를 들어, 문헌 [Leech et al., Arthritis Rheum., 42:1601-1608, 1999] 참조), 포도막망막염
(uveoretinitis) (예를 들어, 문헌 [Kitaichi et al., Curr. Eye Res., 20:109-114, 2000] 참조), 사구체신염
(예를 들어, 문헌 [Yang et al.Mol.Med. 4: 413-424, 1998] 참조), 대장염 (예를 들어, 문헌 [de Jong et al.,
Nat.Immunol. 2:1061-1066, 2001]; 문헌 [Ohkawara et al., Gastroenterol. 123: 256-270, 2002] 참조), 다발
성 경화증 (예를 들어, 문헌 [Denkinger et al.,J Immunol. 170:1274-82, 2003] 참조), 아테롬성동맥경화증
(예를 들어, 문헌 [Burger-Kentischer et al. Atherosclerosis. 184:28-38, 2006] 참조) 및 피부 이식편 파괴
(skin graft destruction) (예를 들어, 문헌 [Hou et al., Transplantation 72: 1890-1897, 2001] 참조)와 같
은 다양한 모델에서 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 항-MIF 항체는 종양 증식 및 맥관형성을 억제한다는 것이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Chesney et al.,
Mol.Med. 5:181-191, 1999]; 문헌 [Ogawa et al., Cytokine 12:309-314, 2000]; 문헌 [Mitchell & Bucala,
Cancer Biol. 10:359-366, 2000] 참조). 항-MIF 항체의 활성에 기반하여, 저분자량 MIF-억제제의 치료적 잠재
성은 높다.
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공개특허 10-2007-0112270

MIF는 D-도파크롬 (D-dopachrome) 토오토머라제 (tautomerase)와 유의한 서열 상동성 (36% 동일성)을 공유하
고, 비-생리학적 기질인 D-도파크롬 (예를 들어, 문헌 [Rosengren et al., Mol. Med. 2:143-149, 1996] 참조)
및 L-도파크롬 메틸 에스테르 (예를 들어, 문헌 [Bendrat et al., Biochemistry, 36:15356-15362, 1997] 참
조)의 토어토머화를 촉매하는 효소 활성을 갖는다 (도 1A). 추가로, 페닐피루브산 및 p-히드록시페닐피루브산
(예를 들어, 문헌 [Rosengren et al., FEBS Letter, 417:85-88, 1997] 참조), 및 3,4-디히드록시페닐아민크롬
및 노르에피네프린크롬 (예를 들어, 문헌 [Matsunaga et al., J. Biol. Chem., 274:3268-3271, 1999] 참조)도
MIF 기질이다. MIF 토오토머라제 활성의 다양한 억제제가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Orita et al.
J.Med.Chem. 44:540-547, 2001]; 문헌 [Senter et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA) 99:144-149, 2002]; 문헌
[Dios et al., J.Med.Chem. 45: 2410-2416, 2002] 참조).
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 본원에서 특정 부류의 화합물이 MIF-활성을 매개한다는 것, 예를 들어 MIF의 토오토머라제 활성을 억
제함으로써 MIF 활성을 억제한다는 것이 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
[식 중,
R은 수소, 또는 하나 이상의, 예를 들어 하나의 히드록시, 머캅토, SR3, OR3 또는 할로겐이고,
R1은 비-헤테로시클릭기인 경우에 6개 이상, 예를 들어 6 내지 24개의 탄소 원자를 포함하고 헤테로시클릭기인
경우에 6개 이상, 예를 들어 6 내지 24개의 고리원을 포함하는 지방족 또는 아릴계의 임의로 헤테로시클릭인 기
이고 (여기서, 예를 들어 헤테로시클릭기에는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 융
합된 헤테로시클릭 고리(계), 예를 들어 다른 고리가 헤테로시클릴에 어닐링된 (anellated) 고리(계)가 포함
됨);
예를 들어, R1은 6 내지 24개의 탄소 원자 및 시클릭기를 포함하는 지방족 또는 아릴계의 기가 바람직하고 {예
를 들어, 치환되지 않거나 치환된
- (C6-22)알킬, (C6-22)알케닐 또는 (C6-22)알키닐, 예를 들어 n-헥실,
- (C6-12)시클로알킬(C0-4)알킬, 예를 들어 시클로헥실,
- (C6-18)아릴(C0-4)알킬 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 벤질 포함),
- (C6-12)시클로알킬(C0-4)알킬 또는 (C6-12)아릴(C0-4)알킬 (여기서, 시클로알킬 또는 아릴은 다른 고리(계), 예컨
대 지방족 고리(계), 또는 지방족 또는 방향족 헤테로시클릭 고리(계)와 임의로 어닐링되거나 융합되고, 융합되
거나 어닐링된 아릴 또는 시클로알킬은 6 내지 24개의 고리원을 포함하고, 여기서 헤테로시클릴은 S, O, N으로
부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 예를 들어 크라운 에테르와 융합되거나 어닐링된 아릴임),
- 헤테로시클릴(C0-4)알킬 (여기서, 헤테로시클릴은, 예를 들어 3 내지 18개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택되
는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 및 지방족 헤테로시클릴을 비롯한 다른 고리(계)와 임의로 어닐링되
거나 융합됨)
이 포함됨};
R3은 1 내지 16개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 또는 방향족의 임의로 헤테
로시클릭인 기이고, R의 의미에서의 OR3의 경우에, R3은 추가로 NH2SO2이고;
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공개특허 10-2007-0112270

여기서, 예를 들어 지방족 또는 방향족의 임의로 헤테로시클릭인 기에는 치환되지 않거나 치환된
- (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐 또는 (C2-8)알키닐, 예를 들어 메틸,
- (C3-12)시클로알킬(C0-4)알킬,
- (C6-12)아릴(C0-4)알킬, 예를 들어 벤질, 또는
- 헤테로시클릴(C0-4)알킬이 포함되고, 상기 헤테로시클릴에는 3 내지 12개의 고리원, 및 N, O, S로부터 선택되
는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 지방족 헤테로시클릴이 포함되며;
여기서, 예를 들어 치환체에는 하나 이상의, 예를 들어 1 또는 2개의 (C1-4)알킬 (여기서, 알킬은 (C6-18)아릴로
임의로 치환됨), 예컨대 1-페닐에틸, (C1-4)알콕시, 예컨대 메톡시, 할로(C1-4)알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡
시, (C6-18)아릴(C1-4)알콕시, 예컨대 벤질옥시, 할로겐, 히드록시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시, 예컨대 (디메
틸)(tert-부틸)실릴옥시, (C1-4)알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 할로겐 또는 NH2SO3가 포함되고;
단, R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화합물은 제외
함].
화학식 I의 화합물에서,
R이 수소, NHSO3, 할로겐, 또는 (C1-4)알콕시 (여기서, 알킬 부분은 치환되지 않거나 치환됨, 예를 들어 치환되
지 않거나 (C6-12)아릴로 치환됨; 예컨대 벤질옥시)이고,
R1이 (C6-22)알킬, (C6-12)시클로알킬, 예컨대 시클로헥실, (C6-18)아릴, 예컨대 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 크라운 에
테르와 어닐링되거나 융합된 페닐, (C1-4)알킬(C6-18)아릴, 예를 들어 벤질, 또는 6 내지 12개의 고리원, 및 N,
O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 예컨대 피페리딘이며,
여기서, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 치환되고, 예를 들어 치환되지 않거나 하나 이
상의, 예를 들어 1 또는 2개의 (C1-4)알킬 (여기서, 알킬은 (C6-18)아릴로 임의로 치환됨), 예컨대 1-페닐에틸,
(C1-4)알콕시, 예컨대 메톡시, 할로(C1-4)알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, (C6-18)아릴(C1-4)알콕시, 예컨대 벤
질옥시, 할로겐, 히드록시, 트리(C1-6)알킬실릴옥시, 예컨대 (디메틸)(tert-부틸)실릴옥시,
(C1-4)알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐 또는 NH2SO3로 치환된
화학식 I의 화합물이 바람직하다 (단, R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸
페닐인 화합물은 제외함).
화학식 I의 화합물에서, R은 3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 고리의 위치 7에 있는 것이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IP를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
(식 중,
RP는 R에 대해 정의된 바와 같고,
R1P는 상기 R1에 대해 정의된 바와 같고,
단, RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화합물은 제외함).
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화학식 I의 화합물 또는 화학식 IP의 화합물에서, 각각 하나씩 정의된 치환체는 바람직한 치환체, 예를 들어 서
로에게 독립적으로 정의된 치환체일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-히드록시-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-히드록시-3-(4-히드록시-시클로헥실)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-히드록시-3-페닐-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-히드록시-3-(3-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-히드록시-3-(4-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
술팜산 4-(7-히드록시-2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-페닐 에스테르,
3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-데카히드로-5,8,11,14,17,20-헥사옥사-벤조시클로옥시데센-2-일)-7-히드록시-
3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-벤질-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-히드록시-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
술팜산 2-옥소-3-(3-술파모일옥시-페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
술팜산 3-시클로헥실-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
술팜산 2-옥소-3-(4-술파모일옥시-페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
3-비페닐-4-일-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
술팜산 3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
술팜산 2-옥소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
3-헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
술팜산 3-(4-히드록시-페닐)-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
7-히드록시-3-나프탈렌-1-일-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(4-브로모-페닐-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
술팜산 3-벤질-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
4-(7-벤질옥시-2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-벤조산 메틸 에스테르,
술팜산 4-(7-메톡시-2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-페닐 에스테르,
3-(4-히드록시-페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-플루오로-3-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
7-플루오로-3-(3-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
3-(3-벤질옥시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 및
예를 들어, (S)-4-(2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-2-카르복실산 에틸 에
스테르를 비롯한 4-(2-옥소-4H-벤조[e][1,3]옥사진-3-일)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테
르
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
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다른 측면에서, 본 발명은
화학식 의 화합물, 또는 화학식
다른 측면에서, 본 발명은
- 7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예컨대
의 화합물, 또는 화학식
의 화합물을 제공한다.
- 3-(C6-12)알킬-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예를 들어
* 3-헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-(C6-12)아릴(C1-4)알킬-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예를 들어
* 3-벤질-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-(C6-12)시클로알킬-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예를 들어
* 3-(시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
* 3-(히드록시-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-(C6-18)아릴-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예를 들어
* 3-나프탈레닐-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
* 3-페닐-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예컨대
· 3-(트리플루오로메톡시-페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
· 3-[트리(C1-6)알킬-실라닐옥시)-페닐]-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
· 3-(아미노술포노일-페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
· 3-(메톡시-페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
· 3-(히드록시-페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-(크라운 에테르-융합 페닐)-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 7-(C1-6)알콕시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예컨대
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- 7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예를 들어
* 3-(히드록시-페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
* 3-(아미노술포노일-페닐)-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 7-할로-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예컨대
- 3-(C6-18)아릴-7-할로-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예를 들어
* 3-페닐-7-할로-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-[(C6-18)아릴(C1-4)알콕시]-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예컨대
- 3-(벤질옥시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-[(C12-18)아릴]-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예컨대
- 3-비페닐릴-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-[(C1-4)알콕시-페닐)]-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 예컨대
- 3-(메톡시-페닐)-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온,
- 3-헤테로시클릴-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 (여기서, 예를 들어 헤테로시클릴은 6 내지 18개의 고
리원 (예컨대, 6개)을 갖고, 예를 들어 지방족 및 방향족 헤테로시클릴 (예컨대, 지방족 헤테로시클릴), 예를
들어 융합된 헤테로시클릴 고리계, 예를 들어 지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 고리(계)와 어닐링된 헤테로시
클릴, 및 단일 헤테로시클릴 고리 (예컨대, 단일 헤테로시클릭고리)를 포함하고, 예를 들어 N, O, S로부터 선택
되는 1 내지 6개의 헤테로원자 (예를 들어 1개, 예를 들어 N)를 가짐); 예컨대
- 3-피페리디닐-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 및
- 술팜산 2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르, 예컨대
-술팜산 3-[(C6-18)아릴(C1-4)알킬]-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르, 예를 들어
* 술팜산 3-벤질-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
- 술팜산 3-(C6-12)시클로알킬-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르, 예를 들어
* 술팜산 3-시클로헥실-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
- 술팜산 3-[(C6-18)아릴]-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르, 예를 들어
* 술팜산 2-옥소-3-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
* 술팜산 3-(히드록시-페닐)-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
* 술팜산 3-[4-(C1-4)알콕시-페닐]-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르, 예컨대
· 술팜산 3-(메톡시-페닐)-2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르,
* 술팜산 2-옥소-3-(술파모일옥시-페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본원에 정의된 임의의 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본원에 정의된 임의의 기는 치환되지 않거나 치환 (예를 들어, 1회 이상의 치환)될 수 있다.
치환체로는 R, R1, RP 및 R1P의 의미에서 상기 언급된 바와 같은 것들이 있다.
본 발명에 의해 제공된 화합물들은 이하 "본 발명의 (본 발명에 따른) 화합물(들)"로 명명한다. 화학식 I의 화
합물은 화학식 IP의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 임의의 형태, 예를 들어 유리 형태, 염 형태, 용
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매화물 형태, 및 염 및 용매화물 형태의 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
상기 염에는, 예를 들어 제조 / 단리 / 정제 목적으로 제약상 허용되지 않는 염이 포함되나, 바람직하게는 제약
상 허용되는 염이 포함된다.
유리 형태의 본 발명의 화합물은 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다. 유리 형태
또는 염 형태, 및 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 및 비-용매화된 형태의 상응하
는 화합물로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다.
본 발명의 화합물은 그의 이성질체 및 혼합물의 형태, 예를 들어 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜
스 형태 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 이
에 따라 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그들의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있
다. 본 발명의 화합물은 화합물에서의 특정 위치에 관하여 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또
는 (S)-배열로 존재할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 의해 제공된 한 화합물은 시클로알킬 또는 피페리디닐기에 부착된 치환체에 관하여 (R)-
및 (S)-배열 (예를 들어, 그의 혼합물 포함)로 존재할 수 있고, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재한다.
이성질체 혼합물은 순수한 이성질체를 얻기 위해 필요에 따라, 예를 들어 통상의 방법에 따라, 예를 들어 통상
의 방법과 유사한 방법으로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 토어토머가 존재할 수 있는 경우, 본 발명의 화합물의 토어토머도 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 화학식 III의 화합물을 카르보닐디이미다
졸과 반응시키는 단계, 및 상기 반응 혼합물로부터 얻어진 화학식 I의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는,
화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 III
(식 중, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음).
화학식 III의 화합물은, 예를 들어 화학식 II의 화합물을 화학식 의 화합물과 반응시키고, 상기 반응
혼합물로부터 얻어진 화학식 III의 화합물을 단리시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 II
(식 중, R은 상기 정의된 바와 같음).
화학식 II 또는 화학식 III (출발 물질)의 중간체에서, 관능기들 (존재하는 경우)은 임의로 보호된 형태 또는
염 형태 (염-형성기가 존재하는 경우)일 수 있다. 보호기들 (임의로 존재함)은, 예를 들어 통상의 방법에
따라, 예를 들어 통상의 방법과 유사한 방법으로 적절한 시기에 제거될 수 있다.
이에 따라 얻어진 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있는데, 예를 들어 유리 형태로 얻
어진 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염으로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다.
화학식 IP의 화합물은, 예를 들어
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a. 환원제, 예컨대 NaBH4의 존재하에 화학식 IIP의 화합물 또는 화학식 II'P의 화합물을 화학식 (식
중, R1P는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 IIIP의 화합물 또는 화학식 III'P의 화합물을 얻
는 단계,
(식 중, PROT는 보호기, 예컨대 벤질이거나, 또는 PROT는 (C1-4)알킬, 할로(C1-4)알킬 또는 (C6-18)아릴(C1-4)알킬
이고, X는 S 또는 O임)
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c. 임의로, R1P가 히드록시인 치환체를 포함하는 경우, 예를 들어 이미다졸의 존재하에 상기 히드록시기를 반응
시켜 상기 치환체의 반응성 유도체를 갖는 치환된 히드록시기 (예를 들어, 트리(C1-6)알킬실릴옥시인 치환체의
경우, 트리(C1-6)알킬실릴할로게나이드, 예컨대 클로라이드를 가짐)를 얻는 단계,
d. 임의로, 단계 b 또는 단계 c에서 얻어진 (예를 들어, 촉매적 수소화에 의해) 화합물 중에서 PROT를 탈보호
(예를 들어, 제거)시켜 RP가 히드록시 또는 머캅토인 화학식 IP의 화합물을 얻는 단계,
e. 임의로, 단계 d에서 얻어진 화학식 IVP의 화합물에서의 위치 7의 히드록시기를 술포닐화시키고, 추가로 NH3과
반응시켜 RP가 NH2SO3인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계, 및
f. 화학식 IP의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 7-(C1-6)알콕시-3,4-디히드로-벤조
[e][1,3]옥사진-2-온, 7-할로-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 3-[(C6-18)아릴(C1-4)알콕시]-3,4-디히드로
-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 3-[(C6-18)아릴]-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 3-[(C1-4)알콕시-페닐)]-
3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 3-헤테로시클릴-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 또는 술팜산
2-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-7-일 에스테르는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IP의 화합물의 제
조에 대해 제시된 방법과 유사한 방법으로 얻어질 수 있다.
화학식 II, IIP, II'P, III, IIIP, III'P, IVP 또는 IV'P의 중간체 (출발 물질)는 공지되었거나, 통상의 방법 또
는 본원에 명시된 방법에 따라, 예를 들어 상기 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 본원의 화합물, 및 화학식 II, IIP, II'P, III, IIIP, III'P, IVP 또는
IV'P의 중간체는 필요에 따라, 예를 들어 통상의 방법, 또는, 예를 들어 본원에 명시된 바와 같은 방법에 따라,
예를 들어 상기 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물들은 약리학적 활성을 나타내고, 이에 따라 약제로서
유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 MIF 활성, 예를 들어 MIF 효소 활성을 억제한다는 것이 밝혀졌다.
MIF 효소 활성의 천연 기질은 아직 확실하게 공지되지는 않았다. 그러나, MIF의 토오토머라제 활성은 기질인
D-도파크롬 및 p-히드록시페닐피루베이트 (HPP)로 쉽게 입증될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Rosengren et al.
Molec.Med. 2:143-149, 1996]; 문헌 [Rosengren E, FEBS Lett. 417:85-88, 1997] 참조).
HPP-분석법
본원에 사용된 분석법은 마이크로타이터 플레이트 포맷에 적합하게 채택된 HPP 분석법이다.
- 인간 MIF 단백질을 문헌 [Bernhagen et al. Biochemistry, 33:14144-14155, 1994]에 따라 정제하였다. 효소
의 희석액을 50 mM 나트륨 포스페이트 완충액, 1 mM EDTA (pH 6.5) 중에서 제조하였다.
- HPP를 알드리치 (Aldrich)로부터 구입하였다. 에탄올 중 60 mM HPP의 원액을 제조하고, 얼음 상에서 최대 4
시간 동안 유지하였다. 기질의 작동 (working) 용액 (600 μM)은 50 mM 나트륨 포스페이트 완충액, 1 mM EDTA
(pH 6.5)를 갖는 원액의 분취액을 희석함으로써 제조하였다.
- UV-투과 마이크로타이터 플레이트 (96-웰)를 코닝 (Corning) (Cat# 3635)으로부터 구입하였다. 억제제 및 효
소 용액을 에펜도르프 (Eppendorf) 12-채널 피펫을 사용하여 수동으로 피펫팅하였다. 플레이트의 96개의 모든
웰에 액체를 동시에 첨가시킬 수 있는 아이젤 96 피펫팅 스테이션 (Igel 96 pipetting station) (오팔예나
(OpalJena, Jena, Germany))으로 반응의 개시를 위한 기질의 첨가를 수행하였다.
- 스펙트라맥스 (SPECTRAmax) 250 판독기 (몰레큘러 디바이시스 (Molecular Devices))를 이용하여 광학 밀도
(OD)를 측정하였다. 상기 판독기는 소프트맥스프로 (SoftmaxPro) 2.6.1 소프트웨어로 작동하였다.
- 분석법: 마이크로타이터 플레이트 중 3개의 웰을 블랭크 (blank)용으로 완충액만으로 채웠다.
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공개특허 10-2007-0112270

* 50 ㎕의 억제제 희석액 (또는 대조군용 완충액),
* 50 ㎕의 효소 희석액 (55 nM; 분석 최종 농도: 18.3 nM),
* 50 ㎕의 새로 희석된 기질 작동 용액 (600 μM; 최종 농도: 200 μM)
을 시험 웰에 연속적으로 피펫팅하였다.
최종 단계는 96-채널 피펫팅 장치를 사용하여 수행하였다. 이후에, 플레이트를 즉시 (즉, 몇 초 내로) 스펙트
라맥스 250 판독기에 수동으로 옮기고, 광학 밀도를 측정하였다 (310 nm).
얻어진 데이터로부터, IC50 값은 엑셀 (Excel, 상표명) 및 XLfit (상표명) 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
본 발명의 화합물들은 HPP 분석에서 활성을 나타내고, 즉 본 발명의 화합물들은 나노몰 범위에서 낮은 마이크로
몰 범위까지 MIF-토오토머라제 활성을 억제하고, 이에 따라 MIF 활성에 의해 매개되는 장애 (질환)의 치료를 위
해 처방된다.
MIF 활성에 의해 매개되고, MIF 길항제, 예를 들어 본 발명의 화합물들로 성공적으로 치료되는 경향이 있는 장
애 (예를 들어, 질환 포함)는, MIF의 활성이 원인적 또는 기여적 역할을 하는 장애를 포함한다.
상기 장애 (질환)로는 하기와 같은 것들이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
- 염증과 관련된 장애
예를 들어, (만성) 염증성 장애, 기관지의 염증과 관련된 장애 (예를 들어, 기관지염), 자궁경부의 염증과 관련
된 장애 (예를 들어, 자궁경부염), 결막의 염증과 관련된 장애 (예를 들어, 결막염), 식도의 염증과 관련된 장
애 (예를 들어, 식도염), 심근의 염증과 관련된 장애 (예를 들어, 심근염), 직장의 염증과 관련된 장애 (예를
들어, 직장염), 공막의 염증과 관련된 장애 (예를 들어, 공막염), 잇몸의 염증과 관련된 장애, 골 관련 염증성
장애, 폐 염증 (폐포염), 기도의 염증과 관련된 장애 (예를 들어, 천식, 예컨대 기관지 천식), 급성 호흡 곤란
증후군 (ARDS), 염증성 피부 장애 (예컨대, 접촉성 과민반응, 아토피 피부염), 섬유성 질환 (예를 들어, 폐 섬
유증), 뇌염, 염증성 골변성,
- 면역계의 증상과 관련된 장애,
* 면역 (예컨대, 자가면역) 장애 (예를 들어, 그레이브스 질환 (Graves' disease)), 하시모토 질환
(Hashimoto's disease) (만성 갑상선염), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 관절염, 통풍, 골관절염, 경피증,
루푸스 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 건선, 염증성 장 질환 (크론 질환
(Crohn's disease) 포함), 대장염 (예를 들어, 궤양성 대장염), 폐혈증, 패혈성 쇼크, 자가면역 용혈성 빈혈증
(AHA), 자가항체 유발 두드러기, 천포창, 신장염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군 (Goodpastur syndrome), 강직성
척추염, 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 다발근육염, 피부근육염,
- 사이토카인-매개 독성과 관련된 장애,
예를 들어, 인터류킨-2 독성,
- 골과 관련된 장애,
예를 들어, 골다공증, 골관절염,
- 뇌 및 신경과 관련된 장애,
* 신경퇴행성 장애 (예를 들어, 중추 신경계 장애 및 말초 신경계 장애 (예를 들어, 중추 신경 감염, 뇌 손상,
뇌혈관 장애 및 그 예후를 포함하는 CNS 장애)포함), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 피질 기저핵 변성
(corticobasal degeneration), 운동 신경세포 질환, 치매 (ALS 포함), 다발성 경화증, 외상성 장애 (외상 및
외상의 염증성 예후 포함), 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 뇌졸중 후, 외상 후 뇌 손상,
소혈관 (small-vessel) 뇌혈관 질환, 섭식 장애; 추가의 치매 (예를 들어, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's
disease)), 혈관 치매, 루이-소체 (Lewy-body)를 수반한 치매, 염색체 17에 연결된 전측두엽 치매 및 파킨슨증
(Parkinsonism), 전측두엽 치매 (픽 질환 (Pick's disease) 포함), 진행성 핵성 마비, 기저핵 변성, 헌팅톤 질
환 (Huntington's disease), 시상 변성 (thalamic degeneration), 크로이츠펠트 야콥 (Creutzfeld Jakob)
치매, HIV 치매, 치매를 수반한 정신분열증, 코르사코프 정신병 (Korsakoff's psychosis),
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인지-관련 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령 관련 기억 장애, 연령-관련 인지 저하, 혈관 인지 장애, 주의력
결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 학습 장애를 갖는 소아의 기억 장애; 시상하부-뇌하수체-부신계와 관련
된 증상,
* 뉴런 장애 (예를 들어, 뉴런 이동 장애), 긴장저하 (hypotonia) (감소된 근육 긴장도), 근 무력, 발작, 발달
지연 (육체적 또는 정신적 발달 장애), 정신 지체, 성장 부전, 섭취 장애, 림프부종, 소두증 (microcephaly),
두부 및 뇌에 영향을 미치는 증상, 운동 기능장애;
- 눈과 관련된 장애,
예를 들어, 포도막망막염, 유리체망막병증, 각막 질환, 홍체염, 홍체섬모체염, 백내장, 포도막염, 당뇨병 망막
병증, 색소성 망막염, 결막염,
- 위장관과 관련된 장애
예를 들어, 대장염, 염증성 장 질환, 대장염, 크론 질환, 궤양성 대장염, 소화 궤양, 위염, 식도염,
- 심장 및 혈관 증상과 관련된 장애
- 예를 들어, 심혈관 장애, 예를 들어 심부전, 심근 경색, 심장 비대, 심장 기능상실, 예를 들어 모든 형태의
(예컨대, 고박출 및 저박출, 급성 및 만성, 우심실 또는 좌심실, 수축기 또는 확장기, 기재 원인(underlying
cause)과 무관한) 심장 펌핑 기능상실; 심근 경색 (MI), MI 예방 (원발성 및 속발성 예방), MI의 급성 치료, 합
병증의 예방; 심장 장애, 증식성 혈관 장애, 혈관염, 결절성 다발성 동맥염, 혀혈의 염증성 예후, 허혈성 심장
질환, 심근 경색, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 폐 고혈압,
허혈성 장애 (예를 들어, 심근 허혈, 예를 들어 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 협심증, 기관지염); 무증상성
부정맥, 예컨대 모든 형태의 심방 및 심실 부정빈맥, 심방 빈맥, 심방 조동, 심방 세동, 방-실 회귀성 빈맥, 조
기흥분 증후군, 심실 빈맥, 심실 조동, 심실 세동, 서맥 형태의 부정맥; 부정맥, 만성 폐쇄성 폐 질환,
고혈압, 예컨대 수축기 또는 확장기 고혈압, 예를 들어 본태성 및 속발성 고혈압 (예를 들어, 고혈압 혈관
장애), 예컨대 원발성 및 모든 종류의 속발성 동맥 고혈압, 신장, 내분비, 신경성 및 여타 고혈압;
동맥 및/또는 정맥 혈류가 혈액 공급량 및 조직 산소 요구량 사이의 불균형의 결과로 감소되는 말초 혈관 장애,
예를 들어 죽상경화증, 만성 말초 동맥 폐색성 질환 (PAOD), 급성 동맥 혈전증 및 색전증, 염증성 혈관 장애,
레이노 현상 (Raynaud's phenomenon) 및 정맥 장애; 아테롬성동맥경화증, 혈관벽이 재형성되는 질환 (예를
들어, 혈관벽 내막에서의 세포 (평활근 세포 및 단핵구/대식세포 염증성 세포 모두)의 축적)
저혈압,
- 간 및 신장과 관련된 장애,
예를 들어, 신장 장애, 예를 들어 급성 신부전, 급성 신장 질환, 간 장애, 예를 들어 경화증, 간염, 간부전, 담
즙울체 (cholestasis), 간염, 경화성 담관염, 원발성 담관성 간경화증,
- 위 또는 췌장 증상과 관련된 장애
위 장애, 예를 들어 위궤양, 위장관 궤양, 췌장 장애, 췌장 피로,
- 호흡관 및 폐와 관련된 장애
예를 들어, 폐 장애, 만성 폐 질환, 급성 (성인) 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 천식, 천식 기관지염,
기관지확장증, 미만성 간질성 (diffuse interstitial) 폐 장애, 진폐증, 섬유성 폐포염, 폐 섬유증,
- 피부 및 결합조직 증상과 관련된 장애
예를 들어, 습진, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 피부근육염, 쇼그렌 증후군, 처크-스트라우스 증후군
(Churg-Struass syndrome), 일광화상, 피부 암, 상처 치유,
- 알레르기 증상과 관련된 장애,
예를 들어, 지연형 과민증, 알레르기성 결막염, 약물 알레르기, 비염, 알레르기성 비염, 맥관염, 접촉성
피부염;
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공개특허 10-2007-0112270

- 맥관형성 (angiogenesis)과 관련된 장애,
예를 들어, 혈액 공급을 보충하는데 불충분한 능력, 변형된 맥관형성, 종양 관련 맥관형성의 특징을 갖는 장애
- 암 및 세포 과다증식과 관련된 장애,
예를 들어, 전암성 (premalignant) 증상, 과다증식성 장애, 원발성 또는 전이성 암, 자궁경부 및 전이성 암, 비
조절성 세포 증식으로부터 유래된 암, 충실성 종양 (예컨대, WO02066019에 기재됨, 비-소세포 폐암, 자궁경부암
포함); 종양 증식, 림프종, B-세포 또는 T-세포 림프종, 양성 종양, 양성 이상증식성 (dysproliferative) 장애,
신장암종, 식도암, 위암, 신장암종, 방광암, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종, 비인두 (nasopharyngeal) 암, 골암
종 (osteocarcinoma), 난소암, 자궁암; 전립선암, 피부암, 백혈병, 종양 혈관신생, 혈관종, 골수형성이상 장애,
정상 사멸-유도 신호에 대한 무반응 (불멸화), 증가된 세포 운동성 및 침습성, 유전 불안정성, 이상조절된
(dysregulated) 유전자 발현, (신경)내분비 암 (카르시노이드), 혈액암, 림프구성 백혈병, 신경모세포종; 연조
직암, 전이의 예방,
- 당뇨병 증상과 관련된 장애,
예를 들어, 당뇨병 (I형 당뇨병, II형 당뇨병), 당뇨병 망막병증, 인슐린-의존 당뇨병, 진성 당뇨병, 임신성 당
뇨병), 인슐린 분비저하, 비만증;
- 자궁내막증, 고환 기능이상과 관련된 장애,
- 감염 장애, 예를 들어 만성 감염 증상과 관련된 장애,
예를 들어, 세균성 장애, 중이염, 라임 (Lyme) 질환, 갑상선염, 바이러스성 장애, 기생충성 장애, 진균성 장애,
말라리아, 예를 들어 말라리아 빈혈증, 폐혈증, 중증 폐혈증, 패혈성 쇼크, 예를 들어 내독소-유발 패혈성
쇼크, 외독소-유발 독성 쇼크, 감염성 (진성 패혈성) 쇼크, 그램-음성 박테리아 유발성 패혈성 쇼크, 골반 염증
성 질환, AIDS, 장염, 폐렴; 수막염, 뇌염,
- 중증근무력증과 관련된 장애,
- 신장염과 관련된 장애,
예를 들어, 사구체신염, 간질성 신장염, 베게너 육아종증 (Wegener's granulomatosis),
- 통증과 관련된 장애,
예를 들어, CNS 장애와 관련된 장애, 예컨대 다발성 경화증, 척수 손상, 좌골신경통, 척수 수술후 증후군, 외상
성 뇌 손상, 간질, 파킨슨 질환, 뇌졸중후 간질, 및 뇌 및 척수에서의 혈관 병변 (예를 들어, 경색증, 출혈, 혈
관 기형);
비-중추 신경병증성 통증 (예를 들어, 유방절제술후 통증과 관련된 것), 환상 감각 (phantom feeling), 반사 교
감신경 이상증 (RSD), 삼차신경통, 신경 근병증, 수술후 통증, HIV/AIDS 관련 통증, 암 통증, 대사성 신경병증
(예를 들어, 결합조직 질환에 대해 속발성인 혈관염성 신경병증, 당뇨병 신경병증), 예를 들어, 폐의 암종, 또
는 백혈병, 또는 림프종, 또는 전립선의 암종, 결장 또는 위의 암종과 관련된 방종양성 (paraneoplastic) 다발
신경병증, 삼차신경통, 뇌신경통, 및 포진후 신경통;
말초 신경 손상, 중추성 통증 (즉, 대뇌 허혈로 인한) 및 다양한 만성 통증, 즉 요통, 등 통증 (back pain) (하
부 등 통증), 염증성 및/또는 류마티스 통증과 관련된 통증;
두통 (예를 들어, 전조 (aura)를 수반한 편두통, 전조를 수반하지 않는 편두통, 및 여타 편두통 장애), 발작성
및 만성 긴장형 두통, 긴장형 유사 두통, 군발성 두통, 및 만성 발작성 편두통;
내장 통증, 예컨대 췌장염, 장성 (intestinal) 방광염, 월경통, 과민성 장 증후군, 크론 질환, 담관 산통, 요관
산통, 심근 경색, 및 골반 강의 통증 증후군, 예를 들어, 여성외음부통 (vulvodynia), 고환통, 요도 증후군 15
및 전립선통;
급성 통증, 예를 들어 수술후 통증, 및 외상후 통증;
- 류마티스 장애와 관련된 장애,
예를 들어, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 결정성 관절병증, 통풍, 위통풍 (pseudogout),
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칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 루푸스 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 경화증, 피부경화증, 다발성 경화증,
죽상경화증, 동맥경화증, 척추관절병증, 전신성 경화증, 반응성 관절염, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 다발근
육염,
- 사르코이드증과 관련된 장애,
- 이식과 관련된 장애,
예를 들어, 이식 거부 발작 및 이식후 여타 장애, 예컨대 기관 또는 조직 이식 거부 (예를 들어, 심장, 폐, 복
합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부, 각막 이식의 수용자의 치료에 대한), 이식편 대 숙주 질환, 예컨대 후속 골
수 이식, 허혈성 재관류 손상.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 염증, 면역계, 암, 알레르기 증상, 이식, 감염과 관련된 장애 (질
환), 예컨대 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 예를 들어 대장염 (크론 질환 및 궤양성 대장염 포함), 아토
피 피부염, 건선, 증식성 혈관 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 천식, 다발성 경화증, 이식편 대 숙주 질
환, 루푸스 증후군, 종양 증식 및 맥관형성, 말라리아의 치료에 유용할 수 있다.
제약학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우 R1이 페
닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태)을 포함하고, RP가 수소, 클로로
또는 브로모인 경우 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태)을
포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은
- 예를 들어, MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
- 예를 들어, MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
제약학적 용도를 위해, 하나 이상의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 단독으로, 또는 둘 이상의 본 발명의 화합
물의 조합물로 사용될 수 있고, 단독의 본 발명의 화합물로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물 형태의 약제로서 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 적절한 담체 및/또는 희석제 (예를
들어, 충전재, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 또는 감미제, 방향제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/
또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제 포함)와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조
성물을 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
다른 측면에서, 본 발명은
- MIF 활성에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물,
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- MIF 활성에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도를 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
추가의 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 상기 명시된 장애를 비롯한 MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료가
필요한 대상체에게, 예를 들어 제약 조성물의 형태로 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상
기 장애의 치료 방법을 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
다른 측면에서, 본 발명은
- MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약, 예를 들어 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의
화합물,
- MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약, 예를 들어 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물
의 용도를 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
치료에는 치료 및 예방이 포함된다.
상기 치료를 위하여, 적절한 투여량은, 예를 들어, 화학적 성질 및 사용된 본 발명의 화합물의 약동학적
데이터, 개별 숙주, 투여 방식 및 치료되는 증상의 성질 및 중증도에 따라 당연히 달라질 것이다. 그러나, 일
반적으로 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 만족스러운 결과를 위하여, 처방되는 일일 투여량은, 예를
들어 1일 4회 이하로 분할된 용량으로 투여되는
- 약 0.001 g 내지 약 1.5 g, 예컨대 0.001 g 내지 1.5 g,
- 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중, 예컨대 0.01 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중의 범위를
포함한다.
본 발명의 화합물은 MIF 활성의 여타 매개 물질, 예를 들어 저분자량 억제제와 함께 통상적으로 사용된 것과 유
사한 투여량에서 유사한 투여 방식으로 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들어 소화관내로 (예를 들어, 비내, 구강내, 직장내, 경구 투
여 포함); 비경구로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 투여 포함); 또는 국소적으로 (예를 들어, 피부내
(epicutaneous), 비내, 기관내 (intratracheal) 투여를 포함하며, 국소 전달을 위한 의료 설비, 예를 들어 스
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텐트 (stent)를 통해) 투여될 수 있고,
예를 들어, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제, 캡슐제, (주사용) 액제, 고체 용액, 현탁액제, 분산액, 고체 분산
물의 형태; 예를 들어 앰풀, 바이알의 형태; 크림, 겔, 페이스트, 흡입기 분말제, 포말제, 팅크제, 립스틱, 점
적제 (drop), 분무제의 형태; 또는 좌약의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 제약상 허용되는 염의 형태, 또는 유리 형태; 임의로 용매화물의 형태로 투여될 수 있다.
염의 형태 및/또는 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 유리 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 활성 정도를
나타낸다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도를 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 여타 제2 약물
물질과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
- 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합물
- 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물;
- 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제2 약물 물질 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)과 조합하여 포함
하는 제약 조성물;
- 하나 이상의 제2 약물 물질, 예를 들어 본원에 정의된 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조합물 또는 조성물
의 형태 (예를 들어,
* 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 조합물, 제약 조합물 또
는 제약 조성물;
* 예를 들어, 제약 조합물 또는 조성물 형태의 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합된 화학식 I의 화합물의 약제
로서의 용도)
와 조합된 본 발명의 화합물;
- 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 및 예를 들어 제약 조합물 또는 조성물 형태의 하나 이상의 제2 약물 물질
을 동시에 또는 순차적으로 공동투여하는 것을 포함하는, MIF 활성에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상
체에서의 상기 장애의 치료 방법;
- MIF 활성에 의해 매개되는 장애에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 예를 들어 제약 조합물 또는
조성물 형태의 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합된 본 발명의 화합물을 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
조합물로는 고정된 조합물 (여기서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제2 약물 물질은 동일한 제형내에
존재함); 키트 (여기서, 본 발명의 화합물 및 개별 제형내의 하나 이상의 제2 약물 물질은, 예를 들어 공동투여
에 대한 설명서와 함께 동일한 패키지로 제공됨); 및 유리 조합물 (여기서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의
제2 약물 물질은 동시 또는 순차적 투여에 대한 설명서가 주어지나, 개별적으로 패키징되어 있음)이 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
- 조합 투여에 대한 설명서 이외에도, 본 발명의 화합물인 제1 약물 물질 및 하나 이상의 제2 약물 물질을 포함
하는 제약 패키지;
- 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합 투여에 대한 설명서 이외에도, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 패키
지;
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- 본 발명의 화합물과의 조합 투여에 대한 설명서 이외에도, 하나 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 패키
지를 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
본 발명에 따른 조합물들을 사용한 치료는 단일 치료에 비해 개선점을 제공할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
- 소정량의 본 발명의 화합물 및 소정량의 제2 약물 물질 (여기서, 소정량은 상승적 치료 효과를 얻기에
적절함)을 포함하는 제약 조합물;
- 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질을 공동투여하는 것을
포함하는, 본 발명의 화합물의 치료적 유용성을 개선하기 위한 방법;
- 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질을 공동투여하는 것을
포함하는, 제2 약물 물질의 치료적 유용성을 개선하기 위한 방법을 제공한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
본 발명의 조합물 및 조합물 파트너로서의 제2 약물 물질은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 대해 상기 제시된
바와 같은 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 제2 약물은 필요에 따른 투여량, 예를 들어 단일 치
료를 위해 사용된 것과 유사한 투여량 범위로, 또는 예를 들어 상승 작용의 경우, 통상적인 투여량 범위보다 훨
씬 낮게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 통상적인 방법과 유사한 방법으로), 예를 들
어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결 건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 단위 투여형은, 예를 들어 약 0.1
mg 내지 약 1500 mg, 예컨대 1 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물, 및 본원에 기재된 제2 약물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어
통상적인 방법, 또는 본 발명의 제약 조성물에 대해 본원에 기재된 바에 따라 (예를 들어, 상기 방법들과 유사
한 방법으로) 필요에 따라 제공될 수 있다.
용어 "제2 약물 물질"은 본 발명의 화합물 이외의 화학요법 약물, 특히 임의의 화학요법제를 의미한다
(여기서, 예를 들어 본 발명의 화합물로는
- 본 발명의 화합물,
- R이 수소, 또는 하나 또는 둘의 클로로 또는 브로모인 경우에 R1이 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 I의 화합
물 (임의로, 제약상 허용되는 염의 형태), 또는
- RP가 수소, 클로로 또는 브로모인 경우에 R1P가 페닐 또는 2-메틸페닐인 화학식 IP의 화합물 (임의로, 제약상
허용되는 염의 형태)이 있음).
예를 들어, 본원에 사용된 제2 약물 물질로는, 예를 들어 항-염증성 및/또는 면역조절성 약물, 항암 약물, 마취
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약물, 예를 들어 본 발명의 화합물 이외의 MIF 활성의 여타 효능제(길항제), 예를 들어 항체 및 저분자량 화합
물이 있다.
본 발명의 화합물과의 조합물로 유용한 경향이 있는 항-염증성 및/또는 면역조절성 약물로는, 예를 들어
- 매개 물질, 예를 들어 라파마이신 (rapamycin)을 비롯한 mTOR 활성의 억제제, 예를 들어 화학식
의 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소
라파마이신, 16-O-치환된 라파마이신, 예컨대 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-
32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마
이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한, CCI779로 공지됨), 40-에피
-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한, ABT578로 공지됨), 소위 라파마이신유도체 (rapalog), 예를 들어 WO9802441,
WO0114387 및 WO0364383에 기재된 것들, 예컨대 AP23573, 및 TAFA-93 및 바이올리무스 (biolimus) (바이올리무
스 A9)의 명칭하에 기재된 화합물들;
- 매개 물질, 예를 들어 칼시뉴린의 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A, FK 506;
- 면역-억제 특성을 갖는 아스코마이신 (ascomycin), 예를 들어 ABT-281, ASM981;
- 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌 (azathioprene); 레플루노미드 (leflunomide); 미조리
빈 (mizoribine);
- 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mofetil);
- 15-데옥시스페르구알린, 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체;
- 매개 물질, 예를 들어 bcr-abl 티로신 키나제 활성의 억제제;
- 매개 물질, 예를 들어 c-kit 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제;
- 매개 물질, 예를 들어 PDGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제, 예를 들어 글리벡 (Gleevec) (이마티닙
(imatinib));
- 매개 물질, 예를 들어 p38 MAP 키나제 활성의 억제제;
- 매개 물질, 예를 들어 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제;
- 매개 물질, 예를 들어 PKC 활성의 억제제, 예를 들어 WO0238561 또는 WO0382859에 기재된 것, 예를 들어 실시
예 56 또는 70의 화합물;
- 매개 물질, 예를 들어 JAK3 키나제 활성의 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트
아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (티르포스틴 (Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신
(prodigiosin) 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브
로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미
노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-
아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태), 예를 들어 모노-시
트레이트 (또한, CP-690,550로 지칭됨), 또는 WO2004052359 또는 WO2005066156에 기재된 화합물;
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- 매개 물질, 예를 들어 S1P 수용체 활성의 효능제 또는 조절제, 예를 들어 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의
유사체, 예를 들어 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올,
또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산
또는 그의 제약상 허용되는 염;
- 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 Blys/BAFF 수용
체, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 수용체, IL-17
수용체, IL-23 수용체, 또는 그들의 리간드;
- 여타 면역조절성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 CTLA4의 세포외 도메인의 일부를 갖는 재조합 결합 분자 또
는 그의 돌연변이체, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 하나 이상의 CTLA4의 세포외 도메인 또는 그의
돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 명명됨) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y;
- 매개 물질, 예를 들어 부착 분자 활성의 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길
항제 또는 VLA-4 길항제;
- 매개 물질, 예를 들어 CCR9 활성의 길항제;
- 매개 물질, 예를 들어 본 발명의 화합물들과는 상이한 MIF 활성의 억제제 (예를 들어, 여타 저분자 화합물 또
는 항체 포함);
- 5-아미노살리실레이트 (5-ASA) 제제, 예컨대 술파살라진 (sulfasalazine), 아줄피딘 (Azulfidine, 등록상
표), 아사콜 (Asacol, 등록상표), 디펜툼 (Dipentum, 등록상표), 펜타사 (Pentasa, 등록상표), 로와사
(Rowasa, 등록상표), 카나사 (Canasa, 등록상표), 콜라잘 (Colazal, 등록상표), 예를 들어 메살라민 함유 약물;
예를 들어 헤파린과 조합된 메살라진 (mesalazine);
- 매개 물질, 예를 들어 TNF-알파 활성의 억제제 (예를 들어, TNF-알파에 결합된 항체 포함), 예를 들어 인플릭
시맙 (infliximab) (레미케이드 (Remicade, 등록상표));
- 산화질소 방출 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID) (예를 들어, COX-억제 NO-제공 약물 (CINOD) 포함);
- 포스포르디에스테라제, 예를 들어 매개 물질, 예를 들어 PDE4B 활성의 억제제;
- 매개 물질, 예를 들어 카스파제 (caspase) 활성의 억제제;
- '다-기능적 항-염증성' 약물 (MFAID), 예를 들어 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 억제제, 예컨대 글리코사미
노글리칸에 결합된 막-고정 포스포리파제 A2 억제제;
- 항생제, 예컨대 페니실린 (penicillin), 세팔로스포린 (cephalosporin), 에리트로마이신 (erythromycin), 테
트라사이클린 (tetracycline), 술폰아미드, 예컨대 술파디아진 (sulfadiazine), 술피속사졸 (sulfisoxazole);
술폰, 예컨대 다프손 (dapsone); 플레우로무틸린 (pleuromutilin), 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone), 예를
들어 메트로니다졸 (metronidazole), 퀴놀론 (quinolone), 예컨대 시프로플록사신 (ciprofloxacin); 레보플록
사신 (levofloxacin); 프로바이오틱 (probiotic) 및 공생 박테리아, 예를 들어 락토바실루스 (Lactobacillus),
락토바실루스 류테리 (Lactobacillus reuteri);
- 항바이러스성 약물, 예컨대 리비비린 (ribivirin), 비다라빈 (vidarabine), 아시클로비르 (acyclovir), 간시
클로비르 (ganciclovir), 자나미비르 (zanamivir), 오셀타미비르 (oseltamivir) 포스페이트, 팜시클로비르
(famciclovir), 아타자나비르 (atazanavir), 아만타딘 (amantadine), 디다노신 (didanosine), 에파비렌즈
(efavirenz), 포스카르네트 (foscarnet), 인디나비르 (indinavir), 라미부딘 (lamivudine), 넬피나비르
(nelfinavir), 리토나비르 (ritonavir), 사퀴나비르 (saquinavir), 스타부딘 (stavudine), 발라시클로비르
(valacyclovir), 발간시클로비르 (valganciclovir), 지도부딘 (zidovudine)
이 있다.
본 발명의 화합물과의 조합물 파트너로서 유용한 경향이 있는 항암 약물로는, 예를 들어
옥살리플라틴 (oxaliplatin), 트리시리빈 (triciribine), 페르메트렉세드 (permetrexed) (알림타 (Alimta, 등
록상표)), 수니티닙 (sunitinib) (SU11248), 테모졸리딘 (temozolidine), 다우노루비신 (daunorubicin), 닥티
노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 (mitomycin), 질
소 머스타드, 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 시클로포스파미드, 6-머캅토푸린,
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6-티오구아닌, 시타라빈 (cytarabine) (CA), 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘 (floxuridine) (5-FUdR),
메토트렉세이트 (methotrexate) (MTX), 콜히친 (colchicine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴
(vinblastine), 에토포시드 (etoposide), 테니포시드 (teniposide), 시스플라틴 (cisplatin), 디에틸스틸베스
트롤 (DES), 티피파르닙 (tipifarnib), 보르테조밉 (bortezomib), 및 예컨대 WO02066019에 "화학요법제"로서
기재된 약물, 예를 들어 5면 및 6면 하단 i) 내지 x), 보다 상세하게는 6면 내지 11면에, 즉 충실성 종양의 조
합 치료에 유용하다고 개시된 제제가 있다.
본 발명의 화합물과의 조합물 파트너로서 유용한 경향이 있는 마취제로는, 예를 들어 에탄올, 부피바카인
(bupivacaine), 클로로프로카인 (chloroprocaine), 레보부피바카인 (levobupivacaine), 리도카인 (lidocaine),
메피바카인 (mepivacaine), 프로카인 (procaine), 로피바카인 (ropivacaine), 테트라카인 (tetracaine), 데스
플루란 (desflurane), 이소플루란 (isoflurane), 케타민 (ketamine), 프로포폴 (propofol), 세보플루란
(sevoflurane), 코데인 (codeine), 펜타닐 (fentanyl), 히드로모르폰 (hydromorphone), 마르카인 (marcaine),
메페리딘 (meperidine), 메타돈 (methadone), 모르핀 (morphine), 옥시코돈 (oxycodone), 레미펜타닐
(remifentanil), 수펜타닐 (sufentanil), 부토르파놀 (butorphanol), 날부핀 (nalbuphine), 트라마돌
(tramadol), 벤조카인 (benzocaine), 디부카인 (dibucaine), 에틸 클로라이드, 크실로카인 (xylocaine) 및 페
나조피리딘 (phenazopyridine)이 있다.
본 발명을 예시하는 하기 실시예에서, 온도는 섭씨 온도 (℃)이다.
하기 약어들이 사용되었다.
EX.: 실시예
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
m.p.: 융점
RT: 실온
실 시 예
실시예 1
3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
A. 3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온
시클로헥실아민 40 g을 실온에서 무수 EtOH 800 ml 중 2-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드 26 g의 용액에 첨가하
였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, NaBH4 20 g을 나누어서 첨가하였다. 얻어
진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 2개의 상이 형
성되었고, 이를 분리시켰다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 카르보닐디이미다졸 42 g을 첨가하고, 얻어진 혼합
물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 카르보닐디이미다졸 21.5 g을 얻어진 혼합물에 첨가하고, 얻어
진 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농
축시켰다. 3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로벤조[e][1,3]-옥사진-2-온을 얻었다. m.p.: 76-77℃.
a)에 따라 얻어진 화합물 샘플을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시키고, 정제된 3-시클로헥실-7-메톡
시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 포함하는 분획물을 HCl로 처리하였다. 히드로클로라이드 형태의
3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 얻었다. m.p.: 169-172℃.
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B. 3-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온의 제법
3-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 66 g과 피리디늄 HCl 200 g의 혼합물을 교반하면
서 45분 동안 금속조 상에서 용매 없이 220℃로 가열하였다. 발산하는 HCl 기체를 흡인 제거시켰다. 얻어진
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 용융물을 H2O 및 EtOAc 중에 용해시키고, 얻어진 2개의 상을
분리시켰다. 얻어진 수성층을 EtOAc로 추출하고, 1N HCl로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어
진 농축 잔류물을 실리카 겔을 통해 여과시키고, 얻어진 여액 잔류물을 농축시켰다. 결정화된 형태의 3-시클로
헥실-7-히드록시-3,4-디히드로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 얻었다. m.p. 193-196℃.
실시예 1에 제시된 바와 유사하게, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, RP가 히드록시이고, R1P가 표 1에 제시
된 바와 같은, 하기 표 1에 제시된 바와 같은 융점 및/또는 1
H-NMR-데이터 ( 1
H-NMR-데이터 또는 13
C-NMR 데이터
는 달리 표시되지 않는다면 CDCl3 중에서 측정됨)를 갖는 화학식 IP의 화합물을 얻었다.
표 1
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실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, RP 및 R1P가 하기 표 2에 정의된 바
와 같은, 하기 표 2에 제시된 융점을 갖는 화학식 IP의 화합물을 얻었다.
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표 2
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