心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウ ... - 日本循環器学会

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン諾 を 得 なければならない.その 際 は, 当 該 被 検 者 の利 益 を 十 分 に 考 慮 すべきである.この 場 合 , 被 検 者本 人 の 理 解 をできる 限 り 得 るために, 年 齢 , 発 達 段階 に 相 応 し た わ か り や す い 説 明 を 行 い, 了 解(assent)が 得 られるように 努 力 する. 代 諾 は, 親権 者 , 後 見 人 , 成 年 後 見 人 等 により 行 われ,これらの 代 諾 者 は 被 検 者 の 将 来 にわたる 利 益 を 最 大 限 に 尊重 し 不 利 益 を 最 小 限 にとどめるよう 努 めなければならない.ⅱ) 未 成 年 者 に 対 する 遺 伝 学 的 検 査 は, 治 療 および 予防 的 処 置 が 有 効 である 場 合 に 実 施 される.ⅲ) 成 人 期 以 後 に 発 症 する 心 臓 血 管 疾 患 で, 治 療 法 または 予 防 法 が 確 立 されていないものについては, 未成 年 者 に 対 する 発 症 前 診 断 は 基 本 的 に 避 けるべきである.(5) 検 査 のために 得 られた 試 料 ( 以 下 「 試 料 」という)は,原 則 として 当 該 検 査 の 目 的 以 外 の 目 的 に 使 用 してはならない.(6) 遺 伝 学 的 検 査 のための 試 料 は 厳 重 に 保 管 され,また個 人 識 別 情 報 および 検 査 結 果 としての 個 人 の 遺 伝 情 報は,その 機 密 性 が 保 護 されなければならない(「 個 人情 報 の 取 り 扱 い」については,4. 個 人 情 報 の 管 理 と 保護 参 照 ).(7) 遺 伝 学 的 検 査 を 実 施 する 医 療 機 関 および 検 査 施 設 は,一 般 市 民 に 対 し, 正 しい 理 解 が 得 られるよう, 適 切 な情 報 を 提 供 する 必 要 がある. 臨 床 的 有 用 性 が 確 立 していない 遺 伝 学 的 検 査 は 行 うべきではない.また 遺 伝 学的 検 査 を 行 うことを 宣 伝 広 告 するべきではない.3 遺 伝 学 的 検 査 の 適 用心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 学 的 検 査 は, 症 状 が 出 現 している個 人 における 確 定 診 断 のために 行 うことが 多 い.その 検査 がもつ 分 析 的 妥 当 性 , 臨 床 的 妥 当 性 , 臨 床 的 有 用 性 が十 分 なレベルにあることが 確 認 されていなければならない.同 一 家 系 内 に 特 定 の 心 臓 血 管 疾 患 の 罹 患 者 が 存 在 し,遺 伝 学 的 検 査 によって 診 断 が 可 能 な 場 合 には, 家 系 内 の無 症 状 の 個 人 が 将 来 当 該 疾 患 を 発 症 する 可 能 性 を 診 断 する 遺 伝 学 的 検 査 ( 発 症 前 診 断 )についても, 今 後 , 広 く行 われる 可 能 性 がある.また, 遺 伝 子 変 異 や 染 色 体 異 常を 有 しているものの, 現 在 および 将 来 にわたって 発 症 しない 者 ( 保 因 者 )であるか 否 かを 調 べる 遺 伝 学 的 検 査 ( 保因 者 診 断 ), 特 定 の 多 因 子 遺 伝 性 疾 患 としての 心 臓 血 管疾 患 について 遺 伝 的 素 因 が 存 在 するかを 調 べる 遺 伝 学 的検 査 ( 易 罹 患 性 検 査 ), 薬 剤 に 対 する 効 果 または 副 作 用の 発 現 の 推 定 ( 薬 理 遺 伝 学 検 査 )も, 臨 床 的 有 用 性 が 確立 すれば 行 われる 可 能 性 がある.4 遺 伝 学 的 検 査 の 実 施 施 設 ・ 実 施 者心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 学 的 検 査 の 実 施 施 設 は, 常 に 新 しい 遺 伝 医 学 的 情 報 を 得 て, 診 断 精 度 の 向 上 を 図 らなければならない.さらに 遺 伝 カウンセリング,フォローアップを 含 む 支 援 が 実 施 できる 体 制 を 整 えた 上 で 行 われるべきである.心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 学 的 検 査 の 実 施 者 は, 心 臓 血 管 疾患 と 臨 床 遺 伝 学 の 専 門 的 知 識 をもち, 罹 患 者 本 人 および家 族 ・ 血 縁 者 の 心 理 的 ・ 社 会 的 支 援 を 行 うことができる医 師 であることが 必 要 である. 個 人 識 別 情 報 および 個 人の 遺 伝 情 報 は 守 秘 義 務 の 対 象 であり, 遺 伝 学 的 検 査 の 実施 者 は,それらが 第 三 者 に 漏 洩 されることのないよう 厳重 に 保 護 , 管 理 しなければならない. 遺 伝 学 的 検 査 に 従事 する 者 は, 検 査 の 結 果 がなんらかの 差 別 に 利 用 されることのないように, 慎 重 かつ 特 別 な 配 慮 を 常 に 払 わなければならない.5発 症 前 検 査 , 易 罹 患 性 検 査 , 保 因 者11)-13)検 査心 臓 血 管 疾 患 の 発 症 を 予 測 する 遺 伝 学 的 検 査 には, 単一 遺 伝 子 の 変 異 でほぼ 完 全 に 発 症 を 予 測 することのできる 発 症 前 検 査 と, 多 因 子 遺 伝 性 疾 患 の 罹 患 性 の 程 度 を 予測 する 易 罹 患 性 検 査 がある. 発 症 予 測 を 目 的 とする 遺 伝学 的 検 査 では, 被 検 者 のプライバシーを 厳 重 に 保 護 し,適 切 な 心 理 的 援 助 を 措 置 しなければならない. 特 に 就 学 ,雇 用 , 昇 進 ,ならびに 保 険 加 入 等 に 際 して, 差 別 を 受 けることのないように 配 慮 しなければならない. 雇 用 者 ,保 険 会 社 , 学 校 , 政 府 機 関 ,その 他 第 三 者 機 関 は, 心 臓血 管 疾 患 の 発 症 を 予 測 する 遺 伝 学 的 検 査 の 結 果 にアクセスしてはならない.また, 未 成 年 者 に 対 して, 治 療 法 や予 防 法 が 確 立 していない 成 人 型 心 臓 血 管 疾 患 の 発 症 前 検査 や 易 罹 患 性 検 査 は, 基 本 的 に 行 われるべきではない.1 発 症 前 検 査(1) 心 臓 血 管 疾 患 の 発 症 前 検 査 は, 以 下 のすべての 要 件が 満 たされない 限 り, 行 ってはならない.ⅰ) 被 検 者 は 判 断 能 力 のある 成 人 であり, 被 検 者 が 自発 的 に 発 症 前 検 査 を 希 望 していること.ⅱ) 同 一 家 系 内 の 罹 患 者 の 遺 伝 子 変 異 が 判 明 している等 , 遺 伝 学 的 検 査 によって 確 実 に 診 断 できること.ⅲ) 被 検 者 は 当 該 疾 患 の 遺 伝 形 式 , 臨 床 的 特 徴 , 遺 伝学 的 検 査 法 の 詳 細 についてよく 理 解 しており, 検 査5

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン表 1遺 伝 学 的 検 査 実 施 時 に 考 慮 される 説 明 事 項 の 例1) 疾 患 名 : 遺 伝 学 的 検 査 の 目 的 となる 疾 患 名 ・ 病 態 名2) 疫 学 的 事 項 : 有 病 率 , 罹 患 率 , 性 比 , 人 種 差 等3) 病 態 生 理 : 既 知 もしくは 推 測 される 分 子 遺 伝 学 的 発 症 機 序 , 不 明 であればその 旨 の 説 明4) 疾 患 説 明 : 症 状 , 発 症 年 齢 , 合 併 症 , 生 命 予 後 等 の 正 確 な 自 然 歴5) 治 療 法 : 治 療 法 ・ 予 防 法 ・ 早 期 診 断 治 療 法 (サーベイランス 法 )の 有 無 , 効 果 , 限 界 , 副 作 用 等6) 遺 伝 学 的 事 項 :・ 遺 伝 形 式 : 確 定 もしくは 推 定 される 遺 伝 形 式・ 浸 透 率 , 新 規 突 然 変 異 率 , 性 腺 モザイク 等 により 生 じる 確 率・ 再 発 ( 確 ) 率 : 同 胞 ならびに 子 の 再 発 ( 確 ) 率 ( 理 論 的 確 率 と 経 験 的 確 率 )・ 遺 伝 学 的 影 響 : 血 縁 者 が 罹 患 する 可 能 性 ,もしくは 非 発 症 保 因 者 である 可 能 性 の 有 無7) 遺 伝 学 的 検 査 :・ 遺 伝 学 的 検 査 の 目 的 ( 発 症 者 における 遺 伝 学 検 査 の 意 義 ), 検 査 の 対 象 となる 遺 伝 子 の 名 称 や 性 質 等・ 遺 伝 学 的 検 査 の 方 法 : 検 体 の 採 取 法 , 遺 伝 子 解 析 技 術 等・ 遺 伝 学 的 検 査 により 診 断 が 確 定 する 確 率 : 検 査 精 度 や 検 査 法 による 検 出 率 の 差 等・ 遺 伝 学 的 検 査 によりさらに 詳 しくわかること : 遺 伝 型 と 表 現 型 の 関 係・ 遺 伝 学 的 検 査 結 果 の 開 示 法 : 結 果 開 示 の 方 法 やその 対 象 者・ 発 症 者 の 遺 伝 学 検 査 の 情 報 に 基 づいた, 血 縁 者 の 非 発 症 保 因 者 診 断 , 発 症 前 診 断 , 出 生 前 診 断 の 可 能 性 ,その 概 要 と 意 義8) 社 会 資 源 に 関 する 情 報 : 医 療 費 補 助 制 度 , 社 会 福 祉 制 度 , 患 者 支 援 団 体 情 報 等9) 遺 伝 カウンセリングの 提 供 について10) 遺 伝 情 報 の 特 性 :・ 遺 伝 学 的 情 報 が 血 縁 者 間 で 一 部 共 有 されていること・ 発 症 者 の 確 定 診 断 の 目 的 で 行 われる 遺 伝 学 的 検 査 においても, 得 られた 個 人 の 遺 伝 学 的 情 報 が 血 縁 者 のために 有 用 である 可 能 性 があるときは, 積 極 的 に 血 縁 者 への 開 示 を 考 慮 すべきであること11) 被 検 者 の 権 利 :・ 検 査 を 受 けること, 受 けないこと,あるいは 検 査 の 中 断 を 申 し 出 ることについては 自 由 であり, 結 果 の 開示 を 拒 否 することも 可 能 であること・ 検 査 拒 否 , 中 断 の 申 し 出 , 結 果 の 開 示 拒 否 を 行 っても, 以 後 の 医 療 に 不 利 益 を 受 けないこと・ 検 査 前 後 に 被 検 者 が 取 り 得 る 選 択 肢 が 提 示 され, 選 択 肢 ごとのメリット・デメリットが 平 易 に 説 明 されること注 : ここに 掲 げた 事 項 は,これらすべてを 遺 伝 学 的 検 査 実 施 前 に 説 明 しなければならないということではなく, 被検 者 の 理 解 や 疾 患 の 特 性 に 応 じた 説 明 を 行 う 際 の 参 考 として 例 示 したものである検 証 が 必 要 である.診 療 の 場 でこれを 行 う 際 は, 日 本 医 学 会 「 医 療 における 遺 伝 学 的 検 査 ・ 診 断 に 関 するガイドライン」 9) を 遵 守して 実 施 されなければならない.の 同 意 ,16 歳 未 満 の 場 合 は, 代 諾 者 ( 親 権 者 )の 同 意が 必 要 であるとしている.また,16 歳 未 満 の 場 合 も 本人 に 十 分 説 明 し, 了 解 (assent)を 得 る 努 力 をすべきであると 記 載 されているものが 多 い.3 インフォームド・コンセント2遺 伝 学 的 検 査 におけるインフォームド・コンセントと 遺 伝 カウンセリング1 インフォームド・コンセントとはインフォームド・コンセントは, 生 命 倫 理 の4 原 則 のうちの「 自 律 尊 重 」を 具 現 化 するために 生 まれた 概 念 であり, 具 体 的 には「 患 者 ・ 家 族 が, 自 分 の 置 かれた 状 況について, 十 分 把 握 した 上 で, 医 療 者 側 から 示 された 方針 に 同 意 を 与 えること,あるいは 医 療 者 側 から 示 された治 療 法 の 選 択 肢 それぞれの 長 所 短 所 を 理 解 した 上 で, 治療 法 を 選 択 すること(この 場 合 はインフォームド・チョイスともいう)」である.一 般 に,インフォームド・コンセントにおいて 同 意 を与 えるのは20 歳 以 上 の 成 人 とされている. 未 成 年 者 の場 合 , 最 近 の 我 が 国 の 指 針 ・ガイドラインの 多 くは,16歳 以 上 で20 歳 未 満 の 場 合 は, 本 人 および 代 諾 者 ( 親 権 者 )日 本 医 学 会 「 医 療 における 遺 伝 学 的 検 査 ・ 診 断 に 関 するガイドライン」 9) では, 遺 伝 学 的 検 査 を 実 施 する 際 の留 意 点 として,「すでに 発 症 している 患 者 を 対 象 に 行 う場 合 」と「その 時 点 では, 患 者 ではない 方 を 対 象 に 行 われる 場 合 ( 非 発 症 保 因 者 診 断 , 発 症 前 診 断 , 出 生 前 診 断 )」とを 明 確 に 分 けて 記 載 されている.すでに 発 症 している 患 者 を 対 象 に 行 われる 遺 伝 学 的 検査 は, 臨 床 的 有 用 性 が 高 いと 考 えられる 場 合 に 考 慮 され,主 治 医 の 責 任 で, 通 常 診 療 の 一 環 として 実 施 することが重 要 である. 実 施 する 際 には, 血 縁 者 に 影 響 を 与 える 可能 性 を 含 めて 遺 伝 学 的 検 査 の 意 義 や 目 的 について 説 明し,インフォームド・コンセントを 得 てから 実 施 するとしている.この 背 景 としては, 臨 床 的 に 有 用 性 が 高 いと考 えられるのであれば, 他 の 臨 床 検 査 と 同 様 に, 躊 躇 す7

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )ることなく 実 施 すべきであるという 理 念 に 基 づいている.また, 必 要 に 応 じて 専 門 家 による 遺 伝 カウンセリングが 受 けられるようにする,としている.一 方 , 保 因 者 診 断 , 発 症 前 診 断 , 出 生 前 診 断 等 , 患 者ではない 人 を 対 象 に 行 われる 遺 伝 学 的 検 査 においては,検 査 実 施 前 に 十 分 な 遺 伝 カウンセリングが 行 われるべきである.日 本 医 学 会 「 医 療 における 遺 伝 学 的 検 査 ・ 診 断 に 関 するガイドライン」 9) では, 遺 伝 カウンセリングについて,下 記 の 記 載 がある.遺 伝 カウンセリングは, 疾 患 の 遺 伝 学 的 関 与 について,その 医 学 的 影 響 , 心 理 学 的 影 響 および 家 族 への 影 響 を人 々が 理 解 し,それに 適 応 していくことを 助 けるプロセスである.このプロセスには,(1) 疾 患 の 発 生 および 再 発 の 可 能 性 を 評 価 するための 家族 歴 および 病 歴 の 解 釈(2) 遺 伝 現 象 , 検 査 ,マネージメント, 予 防 , 資 源 および 研 究 についての 教 育(3)インフォームド・チョイス( 十 分 な 情 報 を 得 た 上 での 自 律 的 選 択 ),およびリスクや 状 況 への 適 応 を 促 進するためのカウンセリング等 が 含 まれる.現 在 , 我 が 国 には, 遺 伝 カウンセリング 担 当 者 を 養 成するものとして, 医 師 を 対 象 とした「 臨 床 遺 伝 専 門 医 制度 」と 非 医 師 を 対 象 とした「 認 定 遺伝 カウンセラー 制 度 」があり,いずれも 日 本 人 類 遺 伝 学 会 と 日 本 遺 伝 カウンセリング 学 会 が 共 同 で 認 定 している.遺 伝 カウンセリングに 関 する 基 礎 知 識 ・ 技 能 については,すべての 医 師 が 習 得 しておくことが 望 ましい.また,遺 伝 学 的 検 査 ・ 診 断 を 実 施 する 医 師 および 医 療 機 関 は,必 要 に 応 じて, 専 門 家 による 遺 伝 カウンセリングを 提 供するか,または 紹 介 する 体 制 を 整 えておく 必 要 がある.遺 伝 学 的 検 査 には 様 々なものがあり, 診 療 としての 意義 , 倫 理 的 問 題 の 有 無 , 得 るべきインフォームド・コンセントの 内 容 , 遺 伝 カウンセリングの 必 要 性 等 は, 検 査によって 全 く 異 なる. 生 殖 細 胞 系 列 の 遺 伝 子 情 報 は 生 涯不 変 であり, 血 縁 者 に 一 部 共 有 されているものでもあるため, 様 々な 問 題 を 考 えておかなければならない. 生 殖細 胞 系 列 の 遺 伝 子 変 異 を 明 らかにする 遺 伝 学 的 検 査 の 目的 は 多 様 であり,それぞれの 検 査 における 対 応 を 十 分 検討 した 上 で 行 う 必 要 がある.3遺 伝 学 的 検 査 実 施 時 のインフォームド・コンセントにおいて 考 慮 される 説 明 事 項インフォームド・コンセントにおいて 患 者 ・ 家 族 ・クライエントに 提 供 すべき 情 報 として, 日 本 医 学 会 「 医 療における 遺 伝 学 的 検 査 ・ 診 断 に 関 するガイドライン」 9)では, 表 1のように 記 載 されている.4 個 人 情 報 の 管 理 と 保 護1 個 人 情 報 の 管 理 と 保 護 の 基 本 事 項本 ガイドラインの 適 用 範 囲 は 診 療 の 一 環 として 行 う 遺伝 学 的 検 査 であり, 日 本 医 学 会 「 医 療 における 遺 伝 学 的検 査 ・ 診 断 に 関 するガイドライン」 9) に 従 って 実 施 するべきである. 一 方 , 研 究 目 的 の 遺 伝 学 的 検 査 は 本 ガイドラインの 対 象 ではない.しかし, 実 際 には 研 究 目 的 の 遺伝 学 的 検 査 と 厳 密 に 区 別 することは 困 難 な 場 合 も 想 定 される.また, 当 初 は 純 粋 な 診 療 目 的 で 行 われた 検 査 でも,その 結 果 が 判 明 した 後 に 研 究 を 行 う 必 要 が 生 じることもある. 研 究 目 的 の 遺 伝 学 的 検 査 の 要 素 を 含 む 場 合 は, 本ガイドラインではなく, 三 省 指 針 「ヒトゲノム・ 遺 伝 子解 析 研 究 に 関 する 倫 理 指 針 」 5) に 従 うべきである.すでに 発 症 している 患 者 の 診 断 を 目 的 として 行 われる遺 伝 学 的 検 査 は, 被 検 者 の 利 益 のために 行 われるため,個 人 情 報 の 管 理 と 保 護 を 可 能 な 限 り 行 う 必 要 があるものの, 匿 名 化 等 の 処 置 は 必 ずしも 必 要 ない.またその 結 果は, 原 則 として, 他 の 臨 床 検 査 の 結 果 と 同 様 に, 患 者 の診 療 に 関 係 する 医 療 者 が 共 有 する 情 報 として 診 療 録 に 記載 する 必 要 がある. 一 方 , 研 究 目 的 で 行 われる 遺 伝 学 的検 査 の 場 合 , 基 本 的 には 被 検 者 の 利 益 が 得 られるわけではないため, 被 検 者 の 不 利 益 が 生 じないように 個 人 情 報の 管 理 と 保 護 を 厳 重 に 行 う 必 要 がある. 試 料 の 匿 名 化 や検 査 結 果 をスタンドアローンのコンピュータに 格 納 すること 等 の 処 置 が 求 められる.また, 遺 伝 学 的 検 査 を 行 う 際 の 個 人 情 報 保 護 に 関 しては, 民 間 企 業 , 行 政 機 関 , 独 立 行 政 法 人 等 の 区 分 に 応 じて 適 用 される 個 人 情 報 の 保 護 に 関 する 法 律 , 行 政 機 関 の保 有 する 個 人 情 報 の 保 護 に 関 する 法 律 (2003 年 法 律 第58 号 ), 独 立 行 政 法 人 等 の 保 有 する 個 人 情 報 の 保 護 に 関する 法 律 (2003 年 法 律 第 59 号 )および 個 人 情 報 の 保 護に 関 する 法 律 第 11 条 第 1 項 の 趣 旨 をふまえる 必 要 がある.8

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン2 保 護 すべき 個 人 情 報「 個 人 情 報 」とは, 生 存 する 個 人 に 関 する 情 報 であり,氏 名 , 生 年 月 日 その 他 の 記 述 等 により 特 定 の 個 人 を 識 別することができるもの( 他 の 情 報 と 照 合 することができ,それにより 特 定 の 個 人 を 識 別 することができることとなるものを 含 む)をいう.遺 伝 情 報 が 通 常 の 個 人 情 報 と 比 較 して 特 殊 な 点 は, 生涯 変 化 しないこと, 将 来 の 発 症 を 予 測 し 得 る 場 合 があること, 非 発 症 保 因 者 ( 発 症 しないが 遺 伝 子 変 異 をもち,次 世 代 に 伝 える 可 能 性 のある 者 )の 診 断 ができる 場 合 があること, 血 縁 者 にも 影 響 し 得 ること,その 個 人 が 属 する 集 団 全 体 にも 影 響 し 得 ること, 試 料 の 採 取 当 時 はわからない 重 要 な 情 報 が 将 来 明 らかになる 可 能 性 があること等 である.したがって, 遺 伝 情 報 が 個 人 情 報 と 連 結 可 能 な 場 合 ,その 情 報 が 漏 れることにより 被 検 者 ,および 家 族 が 不 利益 を 受 ける 可 能 性 がある.そのため, 遺 伝 学 的 検 査 により 得 られた 遺 伝 情 報 を 含 む 個 人 情 報 は, 本 人 と 担 当 者 の他 には( 担 当 以 外 の 医 療 従 事 者 , 本 人 の 肉 親 , 学 校 , 雇用 主 , 保 険 会 社 等 ) 漏 洩 しないように 厳 重 に 管 理 する 必要 がある.そのためには, 漏 洩 のあらゆる 可 能 性 を 検 討して, 安 全 対 策 を 講 じなければならない. 例 えば, 情 報を 記 載 した 書 類 は 鍵 のかかる 部 屋 あるいはロッカーに 保管 する,あるいは 情 報 を 格 納 したコンピュータへのアクセスはパスワード, 指 紋 認 証 といった 手 段 で 制 限 すること 等 が 考 えられる.3 医 療 従 事 者 の 守 秘 義 務医 療 従 事 者 は 遺 伝 学 的 検 査 により 得 られた 個 人 情 報( 遺 伝 情 報 を 含 む)を 正 当 な 理 由 なく 漏 洩 してはならない.また, 医 療 従 事 者 は 職 を 辞 した 後 でも 同 様 の 義 務 を有 する. 刑 法 134 条 1 項 は, 医 師 , 薬 剤 師 , 助 産 婦 等 に守 秘 義 務 を 課 している.また, 行 政 法 規 では 放 射 線 技 師 ,臨 床 検 査 技 師 , 衛 生 検 査 技 師 にも 守 秘 義 務 を 課 している.4 結 果 情 報 の 告 知遺 伝 学 的 検 査 の 結 果 ( 結 果 情 報 )の 告 知 は, 原 則 として 被 検 者 本 人 ,または 被 験 者 本 人 から 承 諾 を 得 た 医 療 従事 者 に 対 して 行 われなければならない.未 成 年 者 や 認 知 症 等 により 理 解 能 力 が 十 分 でない 場合 , 本 人 の 家 族 構 成 や 置 かれている 状 況 等 を 勘 案 し, 本人 の 意 思 や 利 益 を 代 弁 できる 人 を 次 のなかから 選 び, 告知 する.すなわち, 任 意 後 見 人 , 親 権 者 , 後 見 人 や 補 佐人 が 定 まっている 場 合 はその 人 . 本 人 の 配 偶 者 , 成 人 の子 , 父 母 , 成 人 の 同 胞 もしくは 孫 , 祖 父 母 , 同 居 の 親 族またはそれら 近 親 者 に 準 ずると 考 えられる 人 .ただし, 診 療 の 一 環 として 行 われる 遺 伝 学 的 検 査 は,被 検 者 本 人 の 利 益 のために 行 うものであるので, 本 人 が理 解 できないとしても, 当 該 の 遺 伝 学 的 検 査 が 本 人 に 役立 つ 可 能 性 がなければ 検 査 をしてはならない.結 果 を 本 人 以 外 の 人 に 告 知 する 場 合 でも, 結 果 情 報 にアクセスする 権 利 はあくまで 本 人 にあることを 告 知 する人 に 伝 えなければならない.また, 被 検 者 が 未 成 年 者 であった 場 合 , 同 意 可 能 な 年 齢 に 達 した 時 点 で 本 人 に 情 報告 知 すべきことを, 代 理 で 告 知 を 受 けた 人 に 伝 えなければならない.2 結 果 情 報 の 所 有 権遺 伝 学 検 査 の 結 果 情 報 の 所 有 権 は 本 人 にある. 医 療 従事 者 である 担 当 者 も, 代 理 で 告 知 を 受 けた 人 も 結 果 情 報の 所 有 権 が 本 人 にあることを 常 に 自 覚 し, 本 人 の 利 益 を守 る 立 場 にあることを 忘 れてはならない.3 個 人 情 報 へのアクセス 権遺 伝 学 的 検 査 により 得 られた 個 人 の 遺 伝 情 報 は, 被 検者 本 人 に 属 するものであり,この 個 人 の 遺 伝 情 報 へのアクセス 権 は 原 則 として 本 人 と, 本 人 から 承 諾 を 得 た 医 療関 係 者 のみが 有 する.4 遺 伝 学 的 検 査 から 新 知 見 が 得 られた 場 合当 初 は 診 療 目 的 で 行 われた 遺 伝 学 的 検 査 であっても,検 査 結 果 によっては 研 究 を 行 う 必 要 が 生 じる 可 能 性 もある.その 場 合 は 本 ガイドラインではなく, 三 省 指 針 「ヒトゲノム・ 遺 伝 子 解 析 研 究 に 関 するガイドライン」 5) に従 うべきである.すなわち, 倫 理 審 査 委 員 会 による 研 究計 画 の 承 認 ,インフォームドコンセント, 個 人 情 報 および 解 析 結 果 の 厳 重 な 管 理 と 保 護 等 が 求 められる.1 未 成 年 者 等 , 理 解 能 力 を 認 められない 人 への 結果 情 報 の 告 知未 成 年 者 の 場 合 ,16 歳 以 上 の 場 合 には 本 人 が 理 解 できるように 可 能 な 限 り 説 明 し, 本 人 に 結 果 を 告 知 する.9

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )5 遺 伝 カウンセリング1 遺 伝 カウンセリングの 原 則1 遺 伝 カウンセリングの 非 指 示 性 と 支 援 的 態 度遺 伝 カウンセリングでは,クライエント( 遺 伝 カウンセリングを 受 ける 人 )の 意 思 決 定 を 誘 導 するのではなく( 非 指 示 性 ), 意 思 決 定 の 手 助 けをする 姿 勢 ( 支 援 的 態 度 )が 求 められる. 非 指 示 的 遺 伝 カウンセリングには2つの大 きなポイントがある. 第 一 は,クライエントの 意 思 決定 に 役 立 ち, 正 確 で 偏 りのない 情 報 を 十 分 に 提 供 することである. 第 二 は,クライエントを 理 解 し,また 共 感 することによって,その 自 律 的 な 意 思 決 定 を 支 援 できるような 良 好 な 関 係 を 築 くことである. 遺 伝 カウンセリング担 当 者 は, 自 身 が 最 善 と 思 う 方 向 に 患 者 側 を 導 きかねないような 意 識 的 に 歪 曲 した 説 明 を 避 けなければならない.クライエントは, 正 確 な 情 報 を 得 るためには 遺 伝 カウンセリング 担 当 者 を 頼 らざるを 得 ず,もしその 情 報 が偏 っていた 場 合 , 通 常 はそれを 見 抜 くことができない.しかし, 非 指 示 的 遺 伝 カウンセリングとは,クライエントに 情 報 を 与 えるのみで, 当 事 者 とその 家 族 が 意 思 決 定をする 手 助 けを 行 わなくともよいというわけではない.クライエントが 望 む 遺 伝 カウンセリング 担 当 者 とは, 自分 たちの 問 題 に 耳 を 傾 け, 自 分 が 何 に 価 値 を 置 くか 理 解し,それを 表 現 するための 手 助 けと, 意 思 決 定 のための手 助 けをしてくれる 人 物 である. 意 思 決 定 はあくまでも当 事 者 とその 家 族 のものであり, 遺 伝 カウンセラーによって 誘 導 されてはならないが, 可 能 な 限 りその 意 思 決 定を 支 援 する 態 度 が 求 められる.2わかりやすい 説 明 と 十 分 な 時 間遺 伝 カウンセリング 担 当 者 はクライエントが 理 解 できる 平 易 な 言 葉 を 用 い,クライエントが 十 分 理 解 しているか 否 かを 常 に 確 認 しながら 遺 伝 カウンセリングを 進 めるべきである.そのためには, 十 分 な 時 間 をかけるべきである.3 個 別 性遺 伝 カウンセリングを 受 けるクライエントは 複 数 であることが 多 い. 個 人 によって 遺 伝 的 負 荷 や 家 族 的 ・ 社 会的 立 場 が 異 なることが 多 いため, 個 別 に 話 を 聞 く 機 会 を設 けることが 必 須 である.4 未 成 年 者 等 への 配 慮20 歳 未 満 の 未 成 年 者 には, 事 実 を 理 解 する 能 力 のみならず, 社 会 的 な 判 断 能 力 に 応 じた 対 応 が 必 要 となる.検 査 を 要 求 したり, 同 意 したりするための 判 断 能 力 とは,(1) 任 意 性 ,(2) 個 人 および 家 族 の 社 会 的 ・ 文 化 的 状 況 ,価 値 観 , 生 活 スタイルに 照 らした 選 択 としての「 妥 当 な結 果 」,(3) 合 理 的 な 考 え 方 をもった 大 多 数 が 理 解 し 得 る「 正 当 な」 選 択 理 由 ,および(4)リスクと 便 益 , 選 択 肢 についての 理 解 である. 判 断 能 力 に 必 要 な 思 考 は11 歳 頃にはじまり,14 歳 頃 まで 発 達 する.それでも, 未 成 年者 からの 要 求 や 同 意 が 本 当 に 任 意 であるかを 判 断 するのは 難 しく, 十 分 な 注 意 が 払 われなくてはならない.遺 伝 カウンセリング 担 当 者 は,クライエントが 未 成 年であっても, 疾 病 や 治 療 法 の 選 択 肢 について 理 解 させる努 力 を, 可 能 な 限 り 行 うべきである.そして, 疾 病 と 可能 な 治 療 法 についての 見 通 しについて, 本 人 の 前 で 両 親と 議 論 されるべきであり, 両 親 は 治 療 または 予 防 法 に 関しての 決 定 を 下 さなければならない.ただし, 治 療 法 や予 防 法 のない 成 人 発 症 の 疾 病 の 発 症 前 診 断 は 小 児 に 対 しては 行 われるべきではない.小 児 については,その 成 長 に 合 わせて, 本 人 の 要 望 がより 尊 重 されるべきである.15 歳 以 上 の 未 成 年 者 について, 本 人 の 要 望 が 両 親 のものと 同 等 に 扱 われるべきか否 かは, 文 化 的 , 家 族 的 , 法 的 な 状 況 および 個 人 の 状 況によって 個 々に 対 応 すべきである.すなわち, 被 検 者 の判 断 能 力 を 基 準 とした,ケース・バイ・ケースの 対 応 が必 要 である.遺 伝 カウンセラーは, 非 指 示 的 遺 伝 カウンセリングのなかで, 必 要 な 事 実 のすべてをクライエントに 伝 え, 被検 者 の 信 条 と 価 値 観 に 従 って 事 実 と 向 き 合 うことを 励 ますように 努 めなくてはならない.非 指 示 的 遺 伝 カウンセリングの 例 外 として, 判 断 能 力のないクライエントへの 遺 伝 カウンセリングが 挙 げられる.クライエントのなかには, 精 神 性 疾 患 , 重 度 の 知 的障 害 ,アルコールや 薬 物 に 対 する 依 存 症 をもつ 人 や, 正常 な 知 能 をもってしても, 教 育 等 によっては,コミュニケーションに 問 題 を 抱 える 人 もいる.これらの 人 たちは,遺 伝 的 リスクの 意 味 を 推 し 量 ることが 機 能 的 に 困 難 である 可 能 性 がある.このようなクライエントのうち, 他 者への 危 険 が 多 大 と 考 えられる 場 合 は, 遺 伝 医 学 専 門 家 が被 検 者 もしくは 血 縁 者 に 前 もって 指 示 的 カウンセリングが 行 われることを 告 げた 上 で, 例 外 的 に 直 接 的 なアドバイスを 行 うことがある. 現 時 点 では 原 則 として 倫 理 的 に許 容 されると 考 えられているが,さらなる 慎 重 な 検 討 が10

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン必 要 である.5 守 秘 義 務(1) 遺 伝 カウンセリング 担 当 者 は 被 検 者 (あるいはクライエント)に 情 報 のすべてを 伝 えなければならない.情 報 の 適 切 な 提 示 は 自 由 選 択 の 前 提 条 件 であると 同 時に, 遺 伝 カウンセリングを 行 う 者 と 受 ける 者 との 自 由な 交 流 と 信 頼 関 係 にとって 必 要 不 可 欠 となる.近 年 行 われている 出 生 前 診 断 についても,クライエント( 多 くの 場 合 , 妊 婦 ,あるいは 妊 婦 とその 配 偶 者 )に 胎 児 に 関 する 情 報 を 正 確 に 伝 える 必 要 がある.(2) 検 査 結 果 は 正 常 な 結 果 を 含 めて, 遅 れることなく 被検 者 に 伝 えられるべきである.(3) 健 康 状 態 に 直 接 関 係 しない 検 査 結 果 , 例 えば 配 偶 者が 子 どもの 実 父 でない 事 実 は, 開 示 しなくてもよい.(4) 被 検 者 やその 血 縁 者 が, 検 査 結 果 を 含 めて 遺 伝 情 報を 知 りたくないと 希 望 した 場 合 は,その 意 思 が 尊 重 されるべきである.ただし, 治 療 可 能 な 新 生 児 , 小 児 の場 合 はこの 限 りではない.(5) 心 理 的 もしくは 社 会 的 に 重 大 な 危 険 をもたらす 可 能性 のある 情 報 については, 情 報 開 示 を 保 留 してもよい.遺 伝 カウンセリング 担 当 者 は, 情 報 開 示 の 一 般 的 義 務の 範 囲 内 で, 被 検 者 (あるいはクライエント)に 情 報を 伝 える 時 期 について 判 断 しなければならない.(6) 子 どもを 望 む 夫 婦 には,パートナーの 遺 伝 情 報 を 互いに 共 有 することをすすめるべきである.(7) 被 検 者 の 親 族 に 対 しても 遺 伝 カウンセリングを 行 うことが 有 用 と 判 断 される 場 合 , 遺 伝 カウンセリング 担当 者 は, 被 検 者 から 親 族 に 遺 伝 カウンセリングをすすめるように 話 すべきである.(8) 特 に 重 大 な 遺 伝 的 負 荷 を 回 避 できる 場 合 には, 親 族に 遺 伝 情 報 を 提 供 すべきである.そうすればその 親 族は 自 身 の 遺 伝 的 リスクを 知 ることができる.(9) 保 因 者 検 査 , 発 症 前 検 査 , 易 罹 患 性 検 査 , 出 生 前 検査 の 結 果 は, 雇 用 主 , 生 命 保 険 会 社 , 学 校 , 政 府 機 関に 漏 洩 されてはならない. 遺 伝 的 体 質 による 不 利 益 または 利 益 を 受 けてはならない.(10) 患 者 名 簿 は(いかなるものであっても) 守 秘 義 務の 厳 重 な 規 範 に 従 って 守 られるべきである.2 遺 伝 カウンセリングの 体 制1 遺 伝 カウンセリングの 構 成遺 伝 カウンセリングは, 疾 患 の 診 療 経 験 の 豊 富 な 専 門医 と 遺 伝 カウンセリングに 習 熟 した 者 が,チームとなって 行 うことが 推 奨 される. 遺 伝 カウンセリングに 習 熟 した 者 とは, 臨 床 遺 伝 専 門 医 や 認 定 遺 伝 カウンセラー,あるいはそれと 同 様 な 資 質 を 有 する 者 のことである. 臨 床遺 伝 専 門 医 が 当 該 疾 患 の 診 療 経 験 に 乏 しい 場 合 は, 必 ず当 該 疾 患 の 専 門 医 と 連 携 して 相 互 に 連 絡 を 取 り 合 いながら 行 う 必 要 がある. 遺 伝 カウンセリングは,クライエントが 心 理 的 にリラックスできる 環 境 で 行 うことが 望 ましい. 一 般 の 診 察 室 で 行 う 場 合 は, 外 部 の 物 音 が 気 になるような 環 境 は 避 け, 人 の 往 来 が 見 えないような 配 慮 も 必要 である.2 検 査 前 遺 伝 カウンセリングが 必 要 な 場 合遺 伝 学 的 検 査 を 行 う 場 合 には, 検 査 をオーダーする 医師 (この 場 合 , 多 くは 主 治 医 であり 循 環 器 を 専 門 とする医 師 と 想 定 される)は, 検 査 の 意 義 等 について 十 分 に 説明 し,インフォームド・コンセントを 得 てから 行 う 必 要がある. 検 査 前 に 遺 伝 カウンセリングをすることは 必 須ではないが,インフォームド・コンセントを 取 得 する 過程 で, 被 検 者 から 希 望 があれば 検 査 前 遺 伝 カウンセリングの 機 会 を 提 供 する.3 検 査 結 果 の 診 断 への 活 用 と 遺 伝 カウンセリングの 必 要 性疾 患 の 診 断 を 目 的 とした 遺 伝 学 的 検 査 においては, 遺伝 学 的 検 査 の 結 果 は, 臨 床 診 断 の 判 断 材 料 の1つとなる.遺 伝 学 的 検 査 のみで 診 断 が 行 われることはない. 主 治 医は, 被 験 者 に 対 しては, 検 査 の 結 果 を 一 連 の 診 断 プロセスの 流 れの 中 でわかりやすく 説 明 する 必 要 がある. 本 人の 診 断 に 続 き, 家 族 に 波 及 する 問 題 ( 家 族 の 保 因 者 診 断等 )がある 場 合 は, 遺 伝 カウンセリングの 機 会 を 提 供 する.4 記 録 等 の 管 理遺 伝 学 的 検 査 の 結 果 については,チーム 医 療 の 観 点 から 原 則 として, 一 般 の 診 療 録 に 記 載 することを 原 則 とする.しかし, 個 人 情 報 保 護 の 観 点 から, 遺 伝 カウンセリングの 内 容 に 関 する 記 録 は, 一 般 の 診 療 録 とは 切 り 離 して 別 に 保 管 する 等 の 慎 重 な 対 応 が 必 要 である. 特 に, 電子 カルテを 採 用 している 医 療 施 設 においては, 遺 伝 関 連の 個 人 情 報 が 漏 洩 されることのないように 十 分 に 配 慮 する 必 要 がある.遺 伝 カウンセリングは, 基 本 的 には 自 由 診 療 の 中 で 行われる. 例 外 的 に, 保 険 診 療 の 範 囲 内 で 実 施 可 能 な 遺 伝カウンセリングは, 以 下 の 条 件 を 満 たす 場 合 に 限 られる(2011 年 5 月 現 在 ).(1) 以 下 の15 疾 患 について, 遺 伝 子 疾 患 の 検 査 を 行 っ11

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )た 場 合 に 考 慮 される. 保 険 点 数 は4,000 点 である.なお,疾 患 によっては, 遺 伝 子 疾 患 の 検 査 に,DNA シークエンス 法 ,PCR 法 だけでなく, 酵 素 活 性 測 定 法 が 含まれる.対 象 15 疾 患 :デュシェンヌ 型 筋 ジストロフィー,ベッカー 型 筋 ジストロフィー, 福 山 型 筋 ジストロフィー, 栄 養 障 害 型 表 皮 水 疱 症 , 家 族 性 アミロイドーシス, 先 天 性 QT 延 長 症 候 群 , 脊 髄 性 筋 委 縮 症 , 中枢 神 経 白 質 形 成 異 常 症 ,ムコ 多 糖 症 Ⅰ 型 ,ムコ 多 糖症 Ⅱ 型 ,ゴーシェ 病 ,ファブリ 病 ,ポンペ 病 ,ハンチントン 舞 踏 病 , 球 脊 髄 性 筋 委 縮 症 .(2) 上 記 15 疾 患 について 遺 伝 子 疾 患 の 検 査 を 実 施 し,その 結 果 について 患 者 またはその 家 族 に 対 し 遺 伝 カウンセリングを 行 った 場 合 には, 患 者 1 人 につき 月 1 回に 限 り500 点 が 加 算 される.3心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 カウンセリング1 心 臓 血 管 疾 患 と 遺 伝 カウンセリング 担 当 者心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 カウンセリングは, 遺 伝 学 ・ 心 臓病 学 ・ 疫 学 の 十 分 な 知 識 と 経 験 をもち,カウンセリング一 般 の 基 礎 的 技 術 を 身 につけた, 習 熟 したカウンセリング 担 当 者 によって 行 われることが 望 ましい.カウンセリング 担 当 者 は 必 ずしも 医 師 である 必 要 はないが, 当 該 心臓 血 管 疾 患 の 診 療 に 習 熟 した 専 門 医 との 十 分 な 連 携 が 不可 欠 である.2 遺 伝 学 的 情 報 の 重 要 性遺 伝 カウンセリングは, 当 該 疾 患 に 関 する 最 新 の 遺 伝学 的 情 報 を 被 検 者 の 家 系 に 即 して 過 不 足 なく 正 確 に 伝え,これらに 対 するクライエントの 適 切 な 理 解 を 促 進 することからはじめなければならない. 遺 伝 のしくみをはじめとして, 適 切 な 遺 伝 学 的 情 報 を 十 分 かつ 理 解 可 能 な形 で 提 供 すること 自 体 が,クライエントの 心 理 的 支 援 になることを 認 識 しなくてはならない.3 遺 伝 に 対 する 認 識我 が 国 では,「 遺 伝 」という 言 葉 を「 特 別 な 遺 伝 病 」と 誤 って 結 びつけてしまう 傾 向 が 強 いため, 遺 伝 カウンセリングに 際 しては,ほとんどのクライエントに 知 識 の偏 りや 認 識 のゆがみが 存 在 することを 十 分 に 認 識 しておかなければならない. 遺 伝 に 関 するクライエントの 知 識やイメージを 確 認 し, 必 要 な 是 正 を 行 うとともに, 遺 伝のしくみ 一 般 に 関 する 内 容 と, 被 検 者 の 当 該 疾 患 特 有 の病 態 およびその 遺 伝 情 報 とが 混 同 されないよう, 配 慮 が必 要 である.4 心 臓 血 管 疾 患 に 対 する 認 識遺 伝 カウンセリングに 際 しては, 家 族 性 心 臓 血 管 疾 患そのものを 否 定 的 に 捉 える 傾 向 が 強 い,という 現 実 を 十分 に 認 識 しなければならない. 特 にクライエントは 過 去において, 家 系 内 の 罹 患 者 に 接 している 場 合 が 少 なくなく,その 体 験 のみに 基 づく 知 識 の 偏 りや 知 識 のゆがみが存 在 することが 十 分 に 考 えられる. 予 防 ・ 治 療 方 法 やケアのあり 方 が 改 善 されている 状 況 等 , 当 該 心 臓 血 管 疾 患に 関 する 最 新 の 医 療 情 報 について, 十 分 にかつ 理 解 可 能な 形 で 提 供 すること 自 体 が,クライエントの 心 理 的 支 援になることを 認 識 しなくてはならない.5 心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 学 的 検 査 の 意 味心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 学 的 検 査 および 診 断 は, 様 々な 理由 で, 被 検 者 の 理 解 を 得 にくい 側 面 を 有 している. 検 査を 受 けるか 否 かの 意 思 決 定 に 大 きな 影 響 を 及 ぼすにもかかわらず, 誤 解 されやすいと 思 われる 点 を 以 下 に 示 した.これらについて,クライエントが 十 分 理 解 しているかどうかを 慎 重 に 確 認 しつつ, 遺 伝 カウンセリングを 進 める必 要 がある.(1) 遺 伝 学 的 検 査 の 適 用 となる 心 臓 血 管 疾 患 をもつ 家 系は 決 して 多 くない. 現 段 階 においては, 同 一 家 系 内 において 特 定 の 心 臓 血 管 疾 患 の 明 らかな 集 積 を 認 める 場合 でも,その 心 臓 血 管 疾 患 の 原 因 遺 伝 子 が 特 定 されているとは 限 らず,また, 原 因 遺 伝 子 が 同 定 されていても 遺 伝 学 的 検 査 による 診 断 が 実 施 できるとは 限 らない.しかし 今 後 は,こうした 検 査 の 適 用 となる 心 臓 血管 疾 患 の 範 囲 は 広 がると 予 想 される.(2) 発 症 していない 健 康 な 個 人 に 遺 伝 学 的 検 査 を 行 うにあたっては,まず, 同 一 家 系 内 で 心 臓 血 管 疾 患 を 発 症している 血 縁 者 から 検 査 を 行 い, 遺 伝 子 変 異 を 確 認 することが 必 要 である. 発 症 していない 健 康 な 個 人 の 遺伝 学 的 検 査 の 結 果 だけを 得 ても 解 釈 は 困 難 である.(3) 心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 学 的 検 査 は,いわゆる 心 臓 血 管疾 患 の 検 診 とは 違 うものであり,それだけで 心 臓 血 管疾 患 に 罹 っているかどうかを 判 断 できるものではない.(4) 遺 伝 子 変 異 陽 性 の 結 果 は, 特 定 の 心 臓 血 管 疾 患 を 発症 する 可 能 性 が 高 いということを 意 味 するものであり, 必 ずしもすぐに 発 症 するわけではなく,また, 将来 必 ず 発 症 するということでもない. 家 族 性 心 臓 血 管疾 患 の 多 くは 浸 透 率 が 高 いが,100% 近 くになること12

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドラインは 少 ない.それが 直 接 , 心 臓 血 管 疾 患 の 発 症 時 期 やその 症 候 , 治 療 や 予 防 の 可 能 性 , 経 過 および 予 後 等 を 示すものではない.たとえ 心 臓 血 管 疾 患 が 発 症 しない 場合 でも, 検 査 結 果 が 間 違 っていたことを 意 味 しているわけではない.(5) 遺 伝 子 変 異 陰 性 であっても, 将 来 心 臓 血 管 疾 患 を 発症 することはないとも,あるいは 通 常 より 心 臓 血 管 疾患 を 発 症 する 可 能 性 が 低 いとも, 同 一 家 系 内 にいわゆる 心 臓 血 管 疾 患 の 遺 伝 体 質 が 全 くないともいえず, 少なくとも 一 般 集 団 と 同 程 度 に 心 臓 血 管 疾 患 の 発 症 リスクを 有 している.(6) 遺 伝 学 的 検 査 の 結 果 は, 検 査 を 受 けた 人 の 子 どもにとっても 同 時 に 重 要 な 意 味 をもつ. 優 性 遺 伝 の 場 合 ,子 どもに 受 け 継 がれる 確 率 は 理 論 的 には50%である.また, 発 端 者 がde novo 変 異 個 体 である 可 能 性 も 考 えられるが,この 場 合 でも 子 どもに 受 け 継 がれる 確 率 は優 性 遺 伝 の 場 合 ,50%と 考 えてよい.(7) 遺 伝 学 的 検 査 を 受 けなくても, 従 来 の 方 法 でリスクを 評 価 することが 可 能 な 場 合 があり,それを 選 択 することもできる.(8) 同 一 家 系 内 の 複 数 名 が 遺 伝 学 的 検 査 を 行 い,それぞれが 異 なる 結 果 を 得 ることにより, 人 間 関 係 の 軋 轢 や心 理 的 葛 藤 が 生 じる 可 能 性 がある 等 , 検 査 結 果 の 如 何にかかわらず 家 族 内 にもたらされる 心 理 的 影 響 は 少なくない.(9) 遺 伝 子 変 異 が 陽 性 で,その 情 報 を 遺 伝 カウンセリング 担 当 者 が 他 の 家 族 構 成 員 にも 伝 える 必 要 がある 場合 ,まずクライエント 本 人 のみに 伝 え,クライエントから 他 の 家 族 構 成 員 に 遺 伝 カウンセリングをすすめてもらうようにすべきである.また, 被 検 者 と 必 ずしも 良 好 な 人 間 関 係 が 維 持 されていないと 思 われる 他の 家 族 構 成 員 に 関 しては, 伝 える 時 期 , 順 番 等 をクライエントの 希 望 に 沿 って 決 めカウンセリングを 行 う必 要 がある.(10) 同 一 家 系 内 で 遺 伝 学 的 検 査 を 受 けるのがたとえ1名 のみであっても,その 結 果 はもはやその 個 人 だけの問 題 ではなくなる.ある 特 定 の 個 人 の 希 望 によって 遺伝 学 的 検 査 が 行 われる 場 合 , 他 の 家 族 構 成 員 への 遺 伝情 報 開 示 は, 原 則 として 本 人 の 希 望 に 沿 って 行 われるが, 家 族 構 成 員 の「 知 らないでいる 権 利 」も 考 慮 されなくてはならない.Ⅱ 各 論1 染 色 体 異 常 ( 表 2)1 22q11.2 欠 失 症 候 群1 疾 患 概 念先 天 性 心 疾 患 , 特 徴 的 顔 貌 , 胸 腺 低 形 成 , 口 蓋 裂 ・ 鼻咽 腔 閉 鎖 不 全 , 低 カルシウム 血 症 , 精 神 発 達 遅 滞 を 主 徴とし,DiGeorge 症 候 群 ,velo-cardio-facial 症 候 群 ,および 円 錐 動 脈 幹 異 常 顔 貌 症 候 群 等 を 含 む 染 色 体 微 細 欠 失 症候 群 .2 診 断FISH 法 でTUPLE1/HIRA 遺 伝 子 を 含 むプローブを 用い,22q11.2 微 細 欠 失 を 証 明 する.3 発 生 頻 度4,000~5,000 人 に1 人 . 先 天 性 心 疾 患 では21トリソミーに 次 いで2 番 目 に 多 く, 円 錐 動 脈 幹 心 形 成 異 常 では最 も 頻 度 が 高 い 染 色 体 異 常 である.4 遺 伝 的 原 因22 番 染 色 体 長 腕 q11.2 領 域 のヘテロ 微 細 欠 失 に 起 因し, 欠 失 領 域 (1.5~3Mb)にある 遺 伝 子 のハプロ 不 全(haploinsufficiency)と 考 えられる. 染 色 体 FISH 分 析 により,95% 以 上 の 患 者 で22q11.2 領 域 の3Mb(typicallydeleted region ; TDR)または1.5Mb の 欠 失 が 認 められる.染 色 体 上 の 欠 失 領 域 の 両 端 にDNA 反 復 配 列 が 存 在 し,染 色 体 組 み 換 え 時 のミスマッチにより, 均 一 な 欠 失 が 高率 に 起 こると 推 測 されている. 欠 失 が 均 一 であるにもかかわらず, 臨 床 症 状 は 極 めて 多 様 で, 遺 伝 子 型 と 表 現 型に 相 関 は 認 められない.また, 同 一 の 欠 失 を 有 する, 表現 型 の 異 なる 一 卵 性 双 生 児 例 の 報 告 が 複 数 あり, 胎 内 環境 の 違 い( 血 流 の 差 等 )が 関 与 することを 示 唆 する.5 再 発 率どちらかの 親 に 欠 失 がある 場 合 , 再 発 率 は50%( 常染 色 体 優 性 遺 伝 ).多 くは 散 発 性 だが,10~20%は 家 族 性 ( 常 染 色 体 優13

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )22q11.2 欠 失7q11.23 欠 失(Williams 症 候 群 )21 トリソミー(Down 症 候 群 )18 トリソミー(Edwards 症 候 群 )表 2先 天 性 心 疾 患 を 合 併 する 主 な 染 色 体 異 常 症染 色 体 異 常 合 併 する 主 な 先 天 性 心 血 管 疾 患 合 併 頻 度 その 他 の 主 な 症 状ファロー 四 徴 , 総 動 脈 幹 遺 残 , 大 動 脈 弓 離断 B 型 , 心 室 中 隔 欠 損 , 大 動 脈 弓 異 常75%大 動 脈 弁 上 狭 窄 , 末 梢 性 肺 動 脈 狭 窄 98%心 室 中 隔 欠 損 , 心 内 膜 床 欠 損 , 動 脈 管 開 存 ,心 房 中 隔 欠 損 ,ファロー 四 徴 , 肺 高 血 圧心 室 中 隔 欠 損 , 動 脈 管 開 存 , 多 発 性 弁 形 成異 常50%99%13 トリソミー 心 室 中 隔 欠 損 , 動 脈 管 開 存 , 心 房 中 隔 欠 損 90%45,X(Turner 症 候 群 )1q32-qter トリソミー2p2 トリソミー3q2 トリソミー大 動 脈 縮 窄 , 大 動 脈 二 尖 弁 , 大 動 脈 弁 狭 窄 ,大 動 脈 瘤 , 左 心 低 形 成総 動 脈 幹 遺 残 , 心 房 中 隔 欠 損 , 心 室 中 隔 欠損大 動 脈 狭 窄 , 両 大 血 管 右 室 起 始 , 動 脈 管 開存心 室 中 隔 欠 損 , 大 動 脈 縮 窄 ,ファロー 四 徴+ 心 内 膜 床 欠 損35%円 錐 動 脈 幹 異 常 顔 貌 , 胸 腺 低 形 成 , 鼻 咽腔 閉 鎖 不 全 , 低 カルシウム 血 症 , 学 習 障 害 ,精 神 障 害 , 血 小 板 減 少 , 鎖 肛妖 精 様 顔 貌 , 嗄 声 , 視 空 間 認 知 障 害 , 乳児 高 カルシウム 血 症 , 歯 の 異 常 , 高 血 圧特 異 顔 貌 , 精 神 発 達 遅 滞 , 筋 緊 張 低 下 ,白 血 病 , 高 尿 酸 血 症 , 環 軸 椎 亜 脱 臼 , 甲状 腺 機 能 低 下子 宮 内 発 育 障 害 , 特 異 顔 貌 , 指 の 重 なり,成 長 障 害 , 精 神 発 達 遅 滞 , 無 呼 吸特 異 顔 貌 , 筋 緊 張 低 下 , 成 長 障 害 , 精 神発 達 遅 滞低 身 長 , 性 腺 異 形 成 , 翼 状 頸 , 外 反 肘 ,リンパ 浮 腫90% 低 体 重 , 特 異 顔 貌 ( 逆 三 角 ), 小 頭80%50%特 異 顔 貌 ( 腫 れぼったい 小 さな 目 ), 小 顎 ,クモ 手 , 骨 格 異 常 , 精 神 発 達 遅 滞特 異 顔 貌 ( 四 角 い 顔 ), 眼 の 異 常 , 発 達 遅滞4p トリソミー 心 房 中 隔 欠 損 , 単 心 房 20% 特 異 顔 貌 ( 満 月 様 ), 小 眼 球 , 鎖 肛4p モノソミー 心 房 中 隔 欠 損 , 心 室 中 隔 欠 損 , 動 脈 管 開 存 40% 巨 大 耳 介 , 小 頭 , 高 い 鼻 根 , 眼 間 解 離5p モノソミー( 猫 なき 症 候 群 )心 室 中 隔 欠 損 , 動 脈 管 開 存 , 心 房 中 隔 欠 損 20%特 異 顔 貌 ( 丸 顔 から 成 長 とともに 逆 三 角 ),小 頭 , 猫 のような 泣 き 声 , 発 達 遅 滞5p3 トリソミー 心 房 中 隔 欠 損 , 心 室 中 隔 欠 損 + 肺 高 血 圧 50% 小 頭 , 眼 間 解 離 , 大 きい 目 , 小 口6p2 トリソミー 心 房 中 隔 欠 損 , 心 室 中 隔 欠 損 , 動 脈 管 開 存 10%発 育 不 全 , 特 異 顔 貌 ( 広 く 突 き 出 た 前 額部 ), 腎 奇 形7p2 トリソミー 大 動 脈 縮 窄 , 心 室 中 隔 欠 損 ,ファロー 四 徴 70% 長 頭 , 眼 間 解 離 ,とがった 鼻 , 小 顎8 トリソミー 心 室 中 隔 欠 損 50% 厚 い 口 唇 , 屈 指 症 , 深 い 目9 トリソミー心 室 中 隔 欠 損 , 心 室 中 隔 欠 損 + 肺 動 脈 閉 鎖 ,両 大 血 管 右 室 起 始60% 小 頭 , 深 い 目 , 骨 格 異 常10p トリソミー 大 動 脈 縮 窄 , 動 脈 管 開 存 70% 発 育 不 全 , 精 神 発 達 遅 滞 , 前 額 突 出20pter-q11 トリソミー 心 室 中 隔 欠 損 ,ファロー 四 徴 , 動 脈 管 開 存 40% 精 神 発 達 遅 滞 , 丸 顔 , 側 彎22 トリソミー22p ter-q11 トリソミー・テトラソミー(cat eye 症 候 群 )肺 動 脈 狭 窄 , 心 室 中 隔 欠 損 , 動 脈 管 開 存 ,三 尖 弁 閉 鎖総 肺 静 脈 還 流 異 常 , 心 房 中 隔 欠 損 , 心 室 中隔 欠 損75% 発 育 不 全 , 小 頭 , 特 異 顔 貌50% 虹 彩 裂 , 鎖 肛 , 腎 奇 形 , 精 神 発 達 遅 滞性 遺 伝 ). 家 族 例 では, 母 親 由 来 が 多 い( 約 70~80%).両 親 に 欠 失 がない 場 合 , 次 子 再 発 率 は 無 視 できる 程 度に 低 いと 考 えられるが, 性 腺 モザイクの 報 告 例 があるため, 一 般 集 団 と 全 く 同 等 とはいいきれない.FISH 法 による 両 親 の 染 色 体 分 析 は, 再 発 率 の 予 測 に有 用 . 家 族 例 では, 家 族 内 で 重 症 度 に 差 があり(variableexpression), 第 一 世 代 より 第 二 世 代 において 症 状 が 重 く,親 の 臨 床 症 状 が 目 立 たない 場 合 が 多 い. 親 に 軽 症 の 心 疾患 , 特 徴 的 顔 貌 , 口 蓋 裂 の 治 療 歴 , 軽 度 の 精 神 発 達 遅 滞等 が 認 められる 場 合 ,22q11.2の 微 細 欠 失 保 因 者 であることが 疑 われる.6 出 生 前 診 断1) 適 用(1) 前 児 に 欠 失 あり,(2)どちらかの 親 に 欠 失 あり,(3)胎 児 エコーで 心 臓 流 出 路 異 常 が 検 出 された 場 合 に, 出 生前 診 断 が 考 慮 される.2) 方 法羊 水 検 査 ( 妊 娠 15~18 週 ), 絨 毛 検 査 ( 妊 娠 9~12 週 )において 染 色 体 FISH 分 析 が 有 用 である. 海 外 では 着 床前 診 断 の 報 告 もある.14

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン3) 限 界検 査 により 欠 失 が 明 らかになっても, 児 の 表 現 型 , 重症 度 , 予 後 の 正 確 な 予 測 はできない. 検 査 を 行 った 後 も慎 重 な 対 応 ,カウンセリングが 必 要 である.7 原 因 遺 伝 子欠 失 領 域 には, 約 30の 遺 伝 子 が 単 離 されているが,最 近 の 発 生 生 物 学 的 研 究 により,この 領 域 に 含 まれるTBX1が 最 も 重 要 な 原 因 遺 伝 子 と 考 えられている. 他 にもいくつかの 遺 伝 子 が 本 症 候 群 の 症 状 に 関 与 していると考 えられる.1)TBX1本 症 候 群 の 症 状 を 呈 し, 欠 失 をもたない 患 者 10 家 系13 人 の 解 析 において,3 種 類 の 異 なるTBX1の 点 変 異 が報 告 され,TBX1が 本 症 候 群 の 主 要 な 原 因 であることがヒトで 証 明 された.Tbx1 欠 損 マウスは,ヘテロでは 20~50%に 大 血 管 形 成 異 常 が 認 められ,ホモ 接 合 体 では100%に 心 臓 流 出 路 異 常 , 口 蓋 裂 が 認 められた. 本 症 候群 のすべての 表 現 型 には,TBX1 以 外 の 遺 伝 子 の 欠 失 や,二 次 的 な 遺 伝 的 ・ 環 境 的 要 因 が 関 与 する 可 能 性 がある.2)UFD1L, HIRA/TUPLE1, CRKL心 臓 流 出 路 の 表 現 型 に 関 与 する 遺 伝 子 として 報 告 されている.ヒトではこれらの 遺 伝 子 に 関 する 単 独 の 変 異 を示 した 報 告 はない.3)COMT, PRODH本 症 候 群 の 精 神 症 状 に 関 連 する 遺 伝 子 と 考 えられている.ヒトではこれらの 遺 伝 子 に 関 する 単 独 の 変 異 を 示 した 報 告 はない.4)GP1BB本 症 候 群 の 血 小 板 異 常 に 関 与 している 可 能 性 がある.本 遺 伝 子 のホモ 変 異 は,ヒトBernard-Sourier 症 候 群 ( 血小 板 膜 糖 タンパクGPIb/ Ⅸ 複 合 体 欠 損 による 先 天 性 止 血異 常 症 )を 来 たす.8 症 状 ・ 予 後 ・ 管 理先 天 性 心 疾 患 (75%), 顔 貌 異 常 (ほぼ 全 例 ), 胸 腺低 形 成 に 伴 う 免 疫 不 全 ( 重 症 1~2%), 口 蓋 裂 (9%),鼻 咽 腔 閉 鎖 不 全 (32%), 低 カルシウム 血 症 ( 無 症 候 性47%, 症 候 性 12%), 精 神 発 達 遅 滞 ( 軽 症 50%, 中 等度 15%, 重 症 3%), 成 人 期 の 精 神 障 害 (18%) 等 が 主要 症 状 である. 他 にも 低 身 長 , 血 小 板 減 少 ,けいれん,斜 視 , 気 管 支 軟 化 症 , 側 弯 症 , 腎 奇 形 , 尿 道 下 裂 , 鎖 肛 ,鼠 径 ヘルニア 等 180 以 上 の 臨 床 症 状 が 報 告 されており,包 括 的 な 管 理 が 必 要 である.先 天 性 心 疾 患 および 免 疫 不 全 が 生 命 予 後 に 影 響 する.重 篤 な 心 疾 患 または 重 症 免 疫 不 全 ( 極 めてまれ)がなければ 生 命 予 後 は 良 好 .先 天 性 心 疾 患 では, 円 錐 動 脈 幹 部 ( 心 臓 流 出 路 )と 大動 脈 弓 の 異 常 を 特 徴 とする.ファロー 四 徴 症 (30%, 主要 体 肺 動 脈 側 副 血 管 合 併 例 10%を 含 む), 大 動 脈 弓 離 断(15%), 心 室 中 隔 欠 損 (15%), 総 動 脈 幹 遺 残 (10%).右 大 動 脈 弓 , 鎖 骨 下 動 脈 起 始 異 常 の 合 併 も 多 い. 先 天 性心 疾 患 における 本 症 候 群 の 占 める 頻 度 は, 大 動 脈 弓 離 断(B 型 )では 約 60%, 総 動 脈 幹 遺 残 では35%,ファロー四 徴 症 では15%, 主 要 大 動 脈 肺 動 脈 側 副 血 管 を 合 併 したファロー 四 徴 症 では 55%である. 心 疾 患 の 重 症 度 が本 症 候 群 の 生 命 予 後 に 大 きく 関 与 するため, 早 期 に 診 断し 心 臓 外 科 との 連 携 により 治 療 計 画 を 立 てることが 重 要である.成 人 期 には, 社 会 生 活 自 立 困 難 な 例 が 多 く, 進 学 , 就労 に 際 して 適 切 なサポートを 要 する. 統 合 失 調 症 や 躁 鬱病 の 発 症 率 が 一 般 より 高 く, 精 神 科 医 による 専 門 治 療 が必 要 である. 重 症 心 疾 患 や 精 神 障 害 を 認 めない 例 は, 妊孕 性 を 有 する.この 場 合 , 次 世 代 の 再 発 危 険 率 は 50%で, 適 切 な 遺 伝 カウンセリングと 育 児 に 関 する 支 援 が 必要 である. 家 族 例 では, 母 子 例 が 70~80%と 父 子 例 に比 べて 多 い. 男 性 例 は, 社 会 的 に 家 族 をもつことが 困 難であること, 生 殖 適 応 度 が 低 い 可 能 性 が 考 えられる.2 Williams 症 候 群1 疾 患 概 念幼 児 期 の 特 徴 的 な 妖 精 様 顔 貌 , 精 神 発 達 遅 滞 , 特 異 な性 格 , 大 動 脈 弁 上 部 狭 窄 等 の 心 血 管 病 変 , 乳 児 期 の 高 カルシウム 血 症 等 を 有 する 隣 接 遺 伝 子 症 候 群 .2 診 断FISH 法 によりELN 遺 伝 子 を 含 むプローブで,7q11.23微 細 欠 失 を 証 明 する.3 発 生 頻 度20,000 人 に1 人 . 男 女 差 なし.4 遺 伝 的 原 因典 型 例 には 染 色 体 7q11.23 領 域 の 欠 失 を 伴 うヘテロ 接合 体 が 認 められる.15

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )5 再 発 率どちらかの 親 に 欠 失 がある 場 合 , 再 発 率 は50%( 常染 色 体 優 性 遺 伝 ).孤 発 例 が 多 い. 母 親 由 来 の 遺 伝 子 欠 失 の 場 合 に 強 い 成長 障 害 , 小 頭 症 を 認 める 報 告 があり, 成 長 を 規 定 する 因子 にゲノム 刷 り 込 み 現 象 の 関 与 が 考 えられている.6 出 生 前 診 断1 ) 適 用(1) 前 児 に 欠 失 あり,(2)どちらかの 親 に 欠 失 あり,(3)家 族 性 大 動 脈 弁 上 部 狭 窄 症 (SVAS)の 場 合 に, 出 生 前診 断 が 考 慮 される.2 ) 方 法羊 水 検 査 ( 妊 娠 15~18 週 ), 絨 毛 検 査 ( 妊 娠 9~12 週 )において 染 色 体 FISH 分 析 が 有 用 ある. 海 外 では 着 床 前診 断 の 報 告 もある.3 ) 限 界検 査 により 欠 失 が 明 らかになっても, 児 の 表 現 型 , 重症 度 , 予 後 の 正 確 な 予 測 はできない. 検 査 を 行 った 後 も慎 重 な 対 応 ,カウンセリングが 必 要 である.7 原 因 遺 伝 子7q11.23の 欠 失 領 域 には,エラスチン 遺 伝 子 (ELN)を 含 む20あまりの 遺 伝 子 が 存 在 する.1)ELN半 接 合 体 欠 失 のためエラスチンタンパク 発 現 量 の 低 下を 来 たす.エラスチン 機 能 欠 損 マウスでは, 全 身 の 動 脈中 膜 平 滑 筋 層 の 肥 厚 による 内 腔 狭 窄 が 認 められる. 家 族性 大 動 脈 弁 上 部 狭 窄 症 (SVAS) 家 系 において,ELN 変異 が 検 出 されている. 以 上 より,ELNは, 本 症 候 群 における SVAS, 末 梢 性 肺 動 脈 狭 窄 症 (PPS)の 疾 患 遺 伝子 と 考 えられる.2)LIMK1脳 に 発 現 が 認 められ,アクチンフィラメントの 重 合 ,脱 重 合 に 不 可 欠 なコフィリンをリン 酸 化 する.アクチンフィラメントのダイナミクスは 軸 索 誘 導 に 関 与 する 可 能性 があることから,LIMK1 遺 伝 子 の 欠 失 が 本 症 候 群 の視 空 間 認 知 障 害 と 関 連 していると 考 えられる.3 )HPC-1/Syntaxin1A 遺 伝 子 (STX1A)神 経 細 胞 において 神 経 発 芽 と 伝 達 物 質 の 開 口 放 出 に 関わる 神 経 可 塑 性 制 御 因 子 と 考 えられ, 神 経 や 内 分 泌 細 胞において,ホルモン 等 の 伝 達 物 質 の 分 泌 を 促 進 する 作 用があると 推 測 される.また, 神 経 終 末 のシナプス 小 胞 の前 シナプス 膜 への 融 合 を 誘 導 する 複 合 体 を 他 の 数 種 類 のタンパクとともに 構 成 する 形 質 膜 結 合 タンパクであり,特 異 的 空 間 認 知 障 害 の 候 補 原 因 遺 伝 子 と 考 えられる. 最近 ,カルシウムチャネル,クロライドチャネルとの 関 わりも 報 告 されており, 本 症 候 群 の 患 者 の 特 徴 的 な 症 状 である 特 異 的 空 間 認 知 障 害 , 優 れた 記 憶 力 , 豊 かな 音 楽 感性 や 高 血 圧 の 発 生 機 序 にイオンチャネル 異 常 が 関 与 している 可 能 性 も 高 い.8 症 状 ・ 予 後 ・ 管 理乳 児 期 には, 嘔 吐 , 便 秘 , 哺 乳 不 良 ,コリックによる体 重 増 加 不 良 を 認 め, 筋 緊 張 低 下 , 物 音 に 過 敏 で 育 てにくい 場 合 が 多 い. 高 カルシウム 血 症 を 認 めることがあり,通 常 は 幼 児 期 までに 改 善 するが,ビタミンD 代 謝 異 常 が残 ることが 多 い. 中 耳 炎 を 繰 り 返 す. 約 50%に 鼠 径 ヘルニアを 認 め, 手 術 を 必 要 とする.幼 児 期 には, 厚 い 唇 , 長 い 人 中 , 大 きな 口 , 鼻 根 部 平坦 , 腫 れぼったい 上 まぶた, 頬 が 丸 い 特 徴 的 「 妖 精 様 」顔 貌 , 過 剰 に 陽 気 で 多 弁 な「カクテルパーティー 様 」 性格 , 嗄 声 に 加 え 精 神 発 達 遅 滞 が 顕 著 となる.1 人 歩 きは平 均 で21か 月 , 発 語 が21.6か 月 と 遅 れを 認 める.SVAS(64%),PPS(24%),VSD(12%) 等 の 心 疾 患 の 評 価はほとんど 幼 児 期 に 行 われ,18%で 手 術 が 必 要 である.SVASは 進 行 性 であるが,PPS は 改 善 することが 多 い.学 童 期 には,ほとんどの 患 児 が 学 業 において 問 題 を 抱え,IQ は 平 均 56である. 視 空 間 認 知 障 害 , 特 異 的 認 識パターンを 認 める. 注 意 欠 陥 障 害 を84%で 認 める. 一 方 ,言 語 発 達 , 記 憶 力 は 良 好 . 豊 かな 音 楽 感 性 をもつ. 微 細運 動 を 必 要 とする 活 動 が 苦 手 . 共 同 性 斜 視 や 遠 視 等 視 覚障 害 および 音 への 過 敏 性 等 も 目 立 つ. 不 正 咬 合 ,エナメル 形 成 不 全 等 がみられる. 夜 尿 , 便 秘 が 多 い. 頻 尿 もすべての 年 齢 層 で 認 められる. 関 節 可 動 制 限 が 進 行 し,つま 先 歩 行 , 脊 椎 前 彎 がみられる.成 人 期 には, 顔 貌 は 幼 児 期 の 丸 い 顔 から 細 長 い 輪 郭 ,長 い 頸 へと 変 化 . 平 均 IQ58.5で, 重 症 から 境 界 例 までの 精 神 発 達 遅 滞 を 認 める. 大 部 分 は 精 神 発 達 の 問 題 により 社 会 適 応 できない. 先 天 性 心 疾 患 に 加 え 高 血 圧 (22歳 以 上 の 60%)が 認 められる. 脳 血 管 障 害 発 作 にも 注意 が 必 要 . 慢 性 便 秘 , 胆 石 , 結 腸 憩 室 等 の 消 化 器 症 状 や肥 満 がみられ, 尿 路 感 染 症 を 繰 り 返 す. 進 行 性 関 節 可 動16

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン制 限 (90%), 脊 椎 前 彎 , 側 彎 が 認 められる. 身 長 は,乳 児 から 幼 児 期 は 低 いがキャッチアップし, 平 均 の 最 終身 長 は-2SD 程 度 となる. 骨 年 齢 は 標 準 的 .全 年 齢 を 通 じてビタミンDを 含 む 総 合 ビタミン 剤 の投 与 には 注 意 が 必 要 である.また, 麻 酔 中 の 突 然 死 の 報告 があり, 心 臓 カテーテル 検 査 や 外 科 手 術 に 際 しては,注 意 を 要 する. 乳 児 期 から 聴 覚 , 視 覚 の 試 験 を 随 時 行 い,言 語 療 法 等 のサポートを 行 う. 不 明 熱 の 際 には 尿 路 感 染症 の 可 能 性 が 常 にある.本 症 候 群 は 年 齢 を 通 じて 症 状 の 進 行 を 認 める 疾 患 であり, 加 齢 により 特 に 精 神 神 経 面 の 問 題 , 高 血 圧 が 顕 著 になる.これらの 症 状 に 対 し, 医 療 的 , 社 会 的 介 入 が 必 要である.3 Down 症 候 群1 疾 患 概 念21 番 染 色 体 の 過 剰 [21トリソミー]に 基 づく, 先 天異 常 症 候 群 .2 発 生 頻 度出 生 児 のなかで, 最 も 発 生 頻 度 が 高 い 染 色 体 異 常 であり, 一 般 頻 度 は1,000 人 に1 人 . 男 女 比 は3:2. 出 産 時の 母 体 平 均 年 齢 は 高 く(34 歳 ), 発 生 頻 度 は 母 体 年 齢 とと も に 増 加 し,35 歳 以 上 :300 人 に1 人 ,40 歳 以 上 :100 人 に1 人 ,45 歳 以 上 :45 人 に1 人 .3 遺 伝 的 原 因21 番 染 色 体 ( 責 任 領 域 21q22.3)トリソミー4 染 色 体 核 型 と 発 生 原 因1 ) 標 準 型 21ト リ ソ ミ ー[47, XY, +21ま た は47,XX, +21]:92.5%孤 発 例 が 多 い. 母 体 年 齢 の 影 響 が 大 きい.トリソミーの 形 成 は 染 色 体 不 分 離 による( 母 由 来 ; 第 1 減 数 分 裂 70%, 第 2 減 数 分 裂 20%, 父 由 来 ; 第 1 減 数 分 裂 5%, 第 2減 数 分 裂 5%)2)モザイク[46, XY/47, XY, +21または46, XX/47,XX, +21]:2.5%孤 発 例 が 多 い.トリソミーの 形 成 は,トリソミー 細 胞中 の 染 色 体 脱 落 か, 体 細 胞 分 裂 の 異 常 による. 表 現 形 は修 飾 される( 例 えば, 正 常 /トリソミー21モザイクでは脳 細 胞 中 の 正 常 細 胞 の 割 合 に 比 例 してIQ が 高 くなる).3 ) 転 座 型 [t(Dq;21q)または t(21q;Gq)]:5%孤 発 例 もしくは 両 親 のどちらかが 転 座 保 因 者 . 過 剰 な21 番 染 色 体 はグループD(13,14,15) 染 色 体 もしくはグループG(21,22) 染 色 体 に 転 座 (Robertson 型 転 座 )している 頻 度 が 高 い.4 ) 部 分 21トリソミー:まれ21q22.3 領 域 のトリソミー5 再 発 率 と 保 因 者 診 断1 ) 発 症 者 が 非 転 座 型 の 場 合両 親 が 保 因 者 である 確 率 は 極 めて 低 く, 原 則 として 両親 の 染 色 体 分 析 ( 保 因 者 診 断 )は 必 要 ない. 例 外 は, 同胞 が Down 症 候 群 に 罹 患 している, 親 がこの 疾 患 の 部 分症 状 をもつ(モザイク 型 の 可 能 性 ) 等 の 特 別 な 場 合 である. 再 発 率 には 母 体 年 齢 の 影 響 が 大 きい. 再 発 率 の 観 察値 は1~2%である.2 ) 発 症 者 が 転 座 型 の 場 合両 親 のいずれかが 転 座 保 因 者 である 可 能 性 があり, 再発 率 を 予 測 する 上 で, 染 色 体 検 査 がすすめられる.1 発 症 者 の 核 型 が t(Dq;21q)の 場 合約 50%の 症 例 では, 両 親 のいずれかが 外 見 正 常 な t(Dq;21q) 保 因 者 であり, 残 りの 半 数 は 孤 発 性 ( 再 発 率は 非 転 座 型 と 同 様 )である. 両 親 のいずれかが 保 因 者 である 場 合 , 正 常 : 外 見 上 正 常 な 保 因 者 : 転 座 型 Down 症候 群 が 出 生 する 確 率 は 理 論 上 1:1:1であるが, 再 発 率の 実 際 の 観 察 値 は, 母 が 保 因 者 である 場 合 :15%, 父が 保 因 者 である 場 合 :5%,と 異 なる.2 発 端 者 の 核 型 が t(21q;22q)の 場 合約 90% が 孤 発 性 ( 再 発 率 は 非 転 座 型 と 同 様 ), 約 10% で 両 親 のいずれかが 外 見 上 正 常 な 保 因 者 である. 再発 率 の 理 論 値 は t(Dq;21q)と 同 様 , 観 察 値 は 母 が 保 因者 である 場 合 :10%, 父 が 保 因 者 である 場 合 : 極 めて低 いと 考 えられる( 十 分 なデータなし).3 発 端 者 の 核 型 がt(21q;21q)の 場 合両 親 のいずれかが 保 因 者 である 確 率 は3% 以 下 .ただし, 保 因 者 からは 正 常 な 子 が 生 まれる 可 能 性 はない( 再発 率 100%).6 出 生 前 診 断(1) 第 1 子 が Down 症 候 群 で30 歳 以 上 の 妊 娠 の 場 合 , 十分 なカウンセリングを 行 った 後 , 羊 水 検 査 が 考 慮 される.(2) 高 齢 妊 娠 (35 歳 以 上 とするのが 一 般 的 )は, 出 生17

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )前 診 断 が 考 慮 される.(3) 妊 娠 10~14 週 の 超 音 波 検 査 で 項 部 透 明 層 の 拡 大 ・項 部 浮 腫 (nuchal edema)があれば, 絨 毛 検 査 , 羊 水検 査 が 考 慮 される(ただし,この 所 見 は 21トリソミーの 他 に18トリソミー,13トリソミー,45X,その他 の 染 色 体 異 常 にもみられることがある).(4) 妊 娠 14~20 週 に 母 血 清 中 のAFP,uE3,hCG,inhibin A の 濃 度 分 布 と 母 年 齢 をもとに 胎 児 がテストの 対 象 疾 患 である 確 率 を 計 算 すること(21トリソミーでは,triple test:AFP 低 下 ,uE3 低 下 ,hCG 増 加 ,quatro test:AFP 低 下 ,uE3 低 下 ,hCG 増 加 ,inhibinA 増 加 の 傾 向 を 示 す).これらの 検 査 は 確 率 を 示 すものであり, 確 定 診 断 とはならない.(5) 超 音 波 所 見 ・ 血 清 マーカーの 異 常 は,あくまでも21トリソミーを 推 定 するに 過 ぎない. 異 常 所 見 を 得たら, 絨 毛 ・ 羊 水 細 胞 の 染 色 体 分 析 により 確 定 (または 否 定 )する 必 要 がある. 超 音 波 所 見 を 総 合 して,Down 症 候 群 のほぼ 半 数 が 診 断 可 能 . 妊 娠 後 半 に, 超音 波 検 査 の 異 常 として, 胎 児 水 腫 , 心 形 成 異 常 , 十 二指 腸 閉 鎖 ( 羊 水 過 多 ), 臍 帯 ヘルニア, 胸 水 貯 留 , 項部 皮 膚 肥 厚 ,hyperechoic bowel, 軽 度 の 腎 盂 拡 大 等 が認 められる 場 合 がある.(6) 超 音 波 検 査 , 血 清 マーカーテストで 異 常 所 見 がなくても21トリソミーを 否 定 することはできない.21トリソミーの 胎 児 5 人 のうち4 人 は 自 然 流 産 ・ 死 産 で 失われ, 残 りの1 人 が 出 生 する. 妊 娠 16 週 で 羊 水 診 断をしてから 出 生 に 至 る 間 に23%が 流 死 産 する. 流 死産 する21トリソミーと 出 生 する21トリソミーの 間 には 本 質 的 な 違 いはみつけられない.7 症 状 ・ 予 後 ・ 管 理・ 主 要 症 状外 表 異 常 として, 短 頭 症 , 短 頸 , 眼 間 解 離 , 内 眼 角 贅皮 , 眼 瞼 裂 斜 上 , 小 耳 , 平 坦 な 鼻 根 部 , 巨 舌 , 突 出 した舌 , 開 口 , 狭 / 高 口 蓋 , 歯 牙 形 成 異 常 , 幅 広 い 手 , 短 指 症 ,第 2,5 中 手 骨 短 縮 , 第 5 指 内 反 , 偏 平 足 , 第 1・2 趾 間開 大 , 母 趾 球 部 脛 側 弓 状 紋 , 腸 骨 低 形 成 , 乾 燥 肌 が 認 められる.新 生 児 ・ 乳 児 ・ 小 児 期 の 症 状 として, 筋 緊 張 低 下 , 関節 可 動 域 開 大 , 精 神 運 動 発 達 遅 滞 , 低 身 長 が 認 められる.先 天 性 心 疾 患 ( 合 併 頻 度 40%)の 内 訳 は, 心 室 中 隔欠 損 (35%), 心 内 膜 床 欠 損 (45%), 心 房 中 隔 欠 損 (8%),動 脈 管 開 存 (7%),ファロー 四 徴 症 (4%),その 他 (1%).出 生 後 ,21トリソミーが 疑 われた 場 合 ,ただちに 心 臓超 音 波 検 査 がすすめられる. 生 後 , 肺 高 血 圧 ( 肺 血 管 抵抗 が 低 下 しない)が 持 続 し, 心 疾 患 による 臨 床 症 状 がマスクされることがあるため 注 意 が 必 要 である.1 ) 心 室 中 隔 欠 損 症 (VSD)日 本 の 報 告 では,VSD の 頻 度 が 最 大 とするものが 多い.Kirklin 分 類 ではⅢ 型 が 多 く,Ⅳ 型 が 少 ないことが,Down 症 を 伴 わない VSD との 相 違 点 である. 左 右 シャントに 伴 う 肺 高 血 圧 の 進 行 が 早 く, 肺 高 血 圧 合 併 例 は 生後 3~4か 月 に 手 術 を 行 うことがすすめられる.ASD やPDA といった, 他 の 左 右 シャントを 合 併 する 頻 度 が 高い.2 ) 心 内 膜 症 欠 損 (ECD)または 房 室 中 隔 欠 損 (AVSD)日 本 の 報 告 ではVSD に 続 いて2 番 目 に 頻 度 が 高 い.完 全 型 , 不 完 全 型 ( 一 次 孔 欠 損 )に 大 別 され, 完 全 型 は共 通 房 室 弁 の 形 態 は Rastelli 分 類 A と Cが 同 等 もしくはCがやや 多 い(Down 症 を 伴 わ な いECDではA>C).完 全 型 は 肺 高 血 圧 の 進 行 が 非 常 に 早 いため, 生 後 4か 月以 内 の 手 術 が 求 められる. 不 完 全 型 は, 手 術 の 適 用 は 肺体 血 流 比 により 決 定 される( 小 児 期 では2.0 以 上 ). 完全 型 , 不 完 全 形 ともに 僧 帽 弁 のクレフトを 伴 っており,術 後 も 房 室 弁 逆 流 および 狭 窄 のフォローを 要 する.また,術 後 房 室 ブロックの 進 行 を 認 めることあり.Rastelli A型 は 左 室 流 出 路 狭 窄 および 大 動 脈 低 形 成 , 大 動 脈 縮 窄 等の 合 併 率 が 高 く,また 肺 高 血 圧 の 進 行 がC 型 に 比 して 早い 可 能 性 あり.Rastelli C 型 はファロー 四 徴 症 の 合 併 が多 いことが 特 徴 である.3 ) 心 房 中 隔 欠 損 (ASD)頻 度 は 欧 米 , 日 本 ともに3 番 目 の 頻 度 . 二 次 孔 欠 損 が主 である. 手 術 適 用 は 一 般 群 と 同 等 である.4 ) 動 脈 管 開 存 (PDA)頻 度 は 欧 米 , 日 本 ともに4 番 目 の 頻 度 . 肺 高 血 圧 の 進行 は 一 般 群 に 比 して 早 い. 手 術 適 用 は 一 般 群 と 同 等 である.5 )ファロー 四 徴 症 (TOF)頻 度 は 欧 米 , 日 本 ともに5 番 目 .ECDを 合 併 することあり. 手 術 時 期 の 適 用 は 一 般 群 と 同 等 である.6 ) 弁 膜 症MR,AR が 主 である. 小 児 期 に 明 らかな 心 疾 患 を 認めない 例 も, 成 人 期 に 弁 機 能 不 全 を 発 症 する 可 能 性 が 高い. 感 染 性 心 内 膜 炎 の 予 防 が 必 要 となる.18

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン7 ) 肺 動 脈 性 高 血 圧Down 症 候 群 では 一 般 の 左 右 シャントを 生 じる 心 疾 患児 に 比 べ, 閉 塞 性 肺 血 管 病 変 の 進 行 が 急 速 であることが知 られている. 理 由 として, 先 天 的 ・ 後 天 的 な 肺 血 管 床の 低 形 成 , 血 管 作 動 性 因 子 の 不 均 衡 , 血 管 再 生 反 応 の 破綻 等 が 考 えられている.8 )PH crisisDown 症 候 群 では 術 後 に 著 明 な 肺 高 血 圧 を 呈 する 例 が10%ほど 存 在 する( 一 般 群 は 約 2%の 発 生 率 ). 特 に 術 後 ,体 血 圧 に 比 して 右 心 系 の 血 圧 が 超 過 する, 危 機 的 肺 高 血圧 の 発 生 も 数 % 存 在 する.9 )その 他 の 症 状・ 眼 科先 天 性 / 後 天 性 白 内 障 , 屈 折 障 害 , 斜 視 , 眼 振 , 緑 内 障 ,円 錐 角 膜 等 . 加 齢 とともに 増 加 し,1 歳 までに38%,5~12 歳 までに80%が 発 症 する.・ 耳 鼻 科急 性 / 滲 出 性 中 耳 炎 , 難 聴 (38~78%).・ 消 化 管 (10%)小 腸 狭 窄 , 十 二 指 腸 閉 鎖 / 狭 窄 ( 十 二 指 腸 狭 窄 の1/3がDown 症 候 群 に 合 併 す る ), 鎖 肛 ,Hirschsprung 病 ,輪 状 膵 等 .・ 内 分 泌甲 状 腺 機 能 低 下 症 (10~40%)/ 亢 進 症 , 糖 尿 病 (1% 以 上 ), 小 陰 茎 , 停 溜 精 巣 , 陰 唇 低 形 成 等 .・ 血 液白 血 病 ( 特 に 急 性 巨 核 芽 球 性 白 血 病 (M7)を 発 症 する 率 が 高 い),TAM( 一 過 性 骨 髄 異 常 増 殖 症 ) 等 .・ 神 経てんかん(8%),infantile spasms 等 .・ 整 形環 軸 椎 関 節 亜 脱 臼 (~14%: 実 際 に 有 症 状 となるのは1~2%), 跛 行 等 .・ 免 疫免 疫 不 全 がみられることがある.・ 呼 吸 器喉 頭 / 気 管 / 気 管 支 軟 化 症 , 睡 眠 時 無 呼 吸 等 ( 喘 鳴 を呈 するDown 症 児 に 喉 頭 ・ 気 管 支 ファイバースコピーを行 ったところ, 過 半 数 に 軟 化 症 所 見 を 認 めている).・ 精 神 症 状成 人 期 の26.5%に 発 症 . 友 人 , 家 族 その 他 重 要 な 人 物を 失 ったり, 職 場 , 学 校 , 生 活 環 境 の 変 化 が 発 症 の 引 き 金となる.ADHD 6.1%,conduct/oppositional disorder 5.4%,aggressive behaviour 6.1%,depression 6.1%,autism 7%,Alzheimer’s disease(30 歳 代 に10%,40 歳 代 に10~25%,50 歳 代 に28~55%,60 歳 代 に30~75%が 発 症 ) 等 .schizophrenia,psychosis は 一 般 集 団 に 比 して 低 頻 度 である.・ 歯 科 疾 患歯 科 疾 患 および 歯 軋 りは 一 般 集 団 より 頻 度 が 高 い.・ 皮 膚 病 変小 児 期 に87% 発 症 . 掌 蹠 角 化 症 40.8%, 乾 燥 症 9.8%,脂 漏 性 湿 疹 30.9%, 大 理 石 様 皮 膚 12.6%, 溝 状 舌 20%.成 人 期 に 入 ると, 毛 包 炎 50~60%.その 他 アトピー 性皮 膚 炎 , 真 菌 感 染 等 が 問 題 となる.8 予 後 と 管 理易 感 染 性 , 先 天 性 心 疾 患 ( 発 生 頻 度 40%), 白 血 病 ( 発症 頻 度 1%; 通 常 の20 倍 )に 左 右 される. 日 本 では10歳 生 存 率 は90%に 近 く, 死 亡 率 は40 歳 を 過 ぎると 急 速に 上 昇 する.10 歳 における 生 存 率 は 先 天 性 心 疾 患 の 合併 により 大 幅 に 低 下 する. 平 均 寿 命 は 豪 州 からの 報 告 で,一 般 群 男 性 68.1 歳 , 女 性 74.3 歳 に 対 し,Down 症 候 群 男性 61.1 歳 , 女 性 57.8 歳 であった. 社 会 適 応 性 は, 精 神発 達 療 法 , 運 動 療 法 , 言 語 療 法 : 家 族 環 境 や 教 育 , 趣 味の 有 無 , 医 療 的 ・ 養 育 的 支 援 により 大 きく 変 化 する. 精神 療 法 , 運 動 療 法 , 言 語 療 法 を6か 月 より 開 始 , 低 学 年のうちはできれば 普 通 学 級 で,その 後 特 殊 学 級 を 考 慮 する. 社 会 生 活 は 専 門 性 のある 手 作 業 の 習 得 を 目 指 す. 芸術 的 創 造 性 を 伸 ばし, 支 えることをすすめる. 両 親 の 家で 生 活 をする 成 人 Down 症 候 群 例 は 施 設 での 生 活 を 行 う者 に 比 して, 活 動 性 や 社 会 適 応 性 が 劣 る. 両 親 の 過 剰 な保 護 により, 肥 満 傾 向 が 生 じ, 活 動 性 は 低 下 , 精 神 的 に小 児 期 の 状 態 のままとどまってしまう 可 能 性 が 大 きい.4 その 他1 18トリソミー 症 候 群1 ) 疾 患 概 念18 番 染 色 体 のすべてまたはその 一 部 の 重 複 (トリソミー)を 原 因 とし, 種 々の 外 表 ・ 内 臓 形 成 異 常 と 精 神 運動 発 達 遅 滞 を 合 併 する 症 候 群 . 先 天 性 心 疾 患 (~100%:VSD,PDA,ASD 等 )を 伴 う. 予 後 不 良 のため, 外 科治 療 は 制 限 されることが 多 いが, 近 年 , 家 族 との 綿 密 な遺 伝 カウンセリングの 上 , 外 科 手 術 を 行 った 症 例 の 報 告例 が 増 加 しつつある 14) .ただし, 明 確 な 手 術 適 応 基 準 はない.19

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )2 ) 診 断染 色 体 検 査 ,FISH 法3 ) 発 生 頻 度(1) 出 生 児 のなかで,21トリソミーに 続 き,2 番 目 に 発症 頻 度 が 高 い 常 染 色 体 異 常 である.(2)1 人 /6,000~8,000 出 生 の 発 生 率 ( 報 告 に よ り1/3,600~1/8,500とばらつきあり. 近 年 , 中 絶 の 増 加により 発 生 率 は 減 少 傾 向 にある).(3) 人 種 間 の 差 異 はないと 考 えられている.(4) 性 比 : 胎 内 での 診 断 時 の 性 比 は, 男 児 を1としたときの 女 児 の 割 合 は0.9だが, 出 生 した 児 の 性 比 は0.63となり, 出 生 までに 女 児 優 勢 のselectionがかかる.4 ) 遺 伝 的 要 因 ( 染 色 体 核 型 )最 も 表 現 系 に 関 与 する 余 剰 染 色 体 領 域 は 18q11-q12である.(1) 標 準 型 18トリソミー(93.7%): 減 数 分 裂 もしくは体 細 胞 分 裂 における 染 色 体 不 分 離 が 原 因 .95 %は 母由 来 . 父 由 来 はpostzygoticが 主 である. 母 由 来 の 不分 離 は 第 1 減 数 分 裂 に 比 して 第 2 減 数 分 裂 に2 倍 の 頻度 で 起 こる( 他 のトリソミーでは 通 常 は 第 1 減 数 分 裂に 起 こるパターンが 多 い). 母 体 年 齢 とともに 増 加 .再 発 率 1% 以 下 .(2)モザイク(4.6%): 体 細 胞 分 裂 時 の 染 色 体 不 分 離 が主 体 . 表 現 系 は 多 岐 にわたる.(3) 転 座 型 (1.7%):まれ.5 ) 再 発 率再 発 率 は 母 体 年 齢 とともに 増 加 .6 ) 出 生 前 診 断胎 児 エコー 上 絨 毛 膜 叢 嚢 胞 ,large systerna magna, 苺状 頭 蓋 冠 ・overlapping finger.3rd trimesterのトリプルテスト:hCG ↓uE3↓は18トリソミーの 可 能 性 大 .1st trimester(8~13 週 )でのpregnancy-associated plasmaprotein A(PAPP-A) や free beta-human chorionicgonadotropin(beta-hCG) 低 値 は, 早 期 診 断 に 有 用 と 期待 されている.母 体 年 齢 とPAPP-A,beta-hCGを 組 み 合 わせたスクリーニングの 検 出 率 は76.6%, 偽 陽 性 は0.5%といわれている.胎 児 エコー 上 での 異 常 検 出 頻 度 は, 手 指 の 持 続 する 位置 異 常 89%; 絨 毛 膜 叢 嚢 胞 43%; 胎 児 頭 蓋 形 態 異 常(strawberry or lemon)43%; 単 一 臍 動 脈 40%; 心 形 成異 常 37%; 子 宮 内 胎 児 発 育 不 全 (IUGR)29%; 臍 帯 ヘルニア20%;neural tube defects 9%;cystic hygromaあるいはリンパ 管 拡 張 14%; 羊 水 過 多 ・ 羊 水 過 小 12%;腎 形 態 異 常 9%.7 ) 症 状 ・ 予 後 ・ 管 理周 産 期 の 異 常 : 早 産 , 過 期 産 , 羊 水 を 児 が 嚥 下 しないことに 起 因 すると 考 えられる 羊 水 過 多 (30~60%), 腎低 形 成 に 起 因 する 二 次 的 な 羊 水 過 少 , 小 胎 盤 , 単 一 臍 動脈 , 低 出 生 体 重 児 , 子 宮 内 胎 児 発 育 不 全 , 胎 児 仮 死 , 骨格 筋 と 皮 下 組 織 の 低 形 成 , 体 動 微 弱 , 啼 泣 微 弱 , 知 能 障害 , 筋 緊 張 亢 進 , 音 に 対 する 反 応 低 下 .心 血 管 合 併 症 (90% 以 上 ):90% 以 上 の 症 例 に 心 室 中隔 欠 損 症 (VSD)+ 複 数 の 弁 疾 患 を 合 併 するとの 報 告 あり.ファロー 四 徴 症 (TOF)もみられる. 他 はASD,PDA 等 .10%ほどのケースではより 複 雑 な 心 形 成 異 常を 合 併 する.DORV,AVSD,CoA,TGA,HLHS( 左心 低 形 成 症 候 群 ) 等 . 弁 異 常 は 余 剰 もしくは 肥 厚 した 弁尖 が 主 体 だが, 多 くは 血 行 動 態 的 に 軽 度 な 異 常 にとどまる(50% 以 上 に 合 併 するのは 心 室 中 隔 欠 損 , 心 房 中 隔欠 損 , 動 脈 管 開 存 .10~50%に 合 併 するのは 弁 の 異 形 成 ,大 動 脈 縮 窄 ). 新 生 児 期 の 致 死 的 な 問 題 として 心 疾 患 が主 体 となることはむしろ 少 ない(19%).しかし, 早 期の 肺 高 血 圧 (PH) 進 行 が 問 題 となることがある. 肺 血管 床 の 内 膜 , 中 膜 の 肥 厚 が 早 期 より 高 度 とする 報 告 がある. 他 のVSD 合 併 症 例 より,18トリソミーでは 特 にPHの 進 行 が 急 速 であるとする 意 見 が 多 い. 治 療 は 心 不 全 療法 やチアノーゼやPH に 対 する 酸 素 投 与 ,モニタリングが 主 体 となる. 新 生 児 期 を 乗 りきると, 体 重 増 加 不 良 ,PH が 症 状 の 主 体 となることが 多 い. 手 術 適 用 は 家 族 との 相 談 を 要 する. 大 半 の 手 術 症 例 は 入 院 を 継 続 しているものが 多 い.悪 性 新 生 物 : 年 齢 が 上 がると,18トリソミーではWilms 腫 瘍 や 肝 芽 腫 の 発 症 リスクが 上 昇 する.Wilms 腫瘍 は 新 生 児 期 の 病 理 解 剖 上 , 腎 腫 瘤 として 発 見 されることが 知 られており, 一 般 集 団 における 発 症 機 序 とは 異 なる 可 能 性 が 示 唆 される.中 枢 神 経 系 : 精 神 運 動 発 達 遅 滞 (100%), 筋 緊 張 低下 → 亢 進 , 中 枢 性 無 呼 吸 発 作 ,けいれん 発 作 , 形 成 異 常として 小 頭 症 , 小 脳 低 形 成 , 髄 膜 脳 瘤 , 髄 膜 脊 髄 瘤 (5%),無 脳 症 , 水 頭 症 , 全 前 脳 胞 症 ,Arnold-Chiari 奇 形 , 脳梁 低 形 成 ・ 欠 損 , 大 脳 鎌 欠 損 , 前 頭 葉 欠 損 等 .頭 部 : 後 頭 部 突 出 , 頭 蓋 幅 狭 小 , 大 泉 門 拡 大 .顔 貌 : 眼 間 解 離 , 内 眼 角 贅 皮 ,コロボーマ, 白 内 障 ,20

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン角 膜 混 濁 , 網 膜 色 素 異 常 ,( 白 内 障 , 角 膜 混 濁 等 の 眼 自体 の 異 常 が 約 10%にみられる), 上 向 きの 外 鼻 孔 , 短 い鼻 , 後 鼻 孔 閉 鎖 , 耳 介 低 位 , 眼 裂 短 小 , 口 蓋 狭 小 , 小 顎 ,顎 後 退 , 小 口 症 , 口 唇 口 蓋 裂 , 小 眼 球 症 , 歯 の 萌 出 時 期は 平 均 13.9か 月 .1/3に 歯 科 的 問 題 ( 歯 列 の 乱 れ, 形 成不 全 ).聴 覚 器 : 中 耳 の 拡 大 , 側 頭 骨 形 成 不 全 , 中 等 度 から 重度 の 感 音 性 難 聴 あり. 小 耳 症 , 外 耳 道 閉 鎖 , 小 耳 介 , 隠耳 症 ,ひだがなく 単 純 な 耳 輪 が 認 められる.骨 格 : 重 度 成 長 障 害 , 固 く 握 られた 手 , 第 2 指 の 第 3指 へのoverriding, 第 5 指 の 第 4 指 へのoverriding, 屈 指 症 ,合 指 症 , 橈 骨 欠 損 を は じ め と す るpreaxial limbdeficiencies(5~10%), 外 転 尖 足 ・ 外 反 踵 骨 (50%),関 節 拘 縮 , 側 弯 症 ( 椎 骨 形 成 不 全 と 無 関 係 に 存 在 , 進 行性 ), 椎 骨 形 成 異 常 , 肋 骨 形 成 異 常 , 指 趾 爪 低 形 成 , 母趾 短 小 背 屈 ,rocker-bottom foot, 胸 骨 短 小 と 骨 化 中 心 減少 , 項 部 皮 膚 余 剰 , 短 頸 , 小 骨 盤 , 股 関 節 開 排 制 限 , 小乳 頭 .呼 吸 器 : 肺 低 形 成 , 肺 葉 分 画 異 常 , 喉 頭 軟 化 症 , 分 泌物 ・ 舌 根 沈 下 等 による 上 気 道 閉 塞 ( 呼 吸 障 害 が 新 生 児 期の 重 要 な 死 因 となる)10~50%に 右 肺 分 葉 異 常 , 横 隔膜 筋 の 低 形 成 ・ 横 隔 膜 弛 緩 症 ,10% 未 満 に 気 管 食 道 瘻 .気 管 軟 化 症 , 反 復 性 下 気 道 感 染 症 ・ 無 気 肺 も 合 併 しやすい.消 化 管 : 臍 帯 ヘルニア, 鼠 径 ヘルニア, 横 隔 膜 ヘルニア, 横 隔 膜 弛 緩 症 , 共 通 腸 管 膜 , 腸 回 転 異 常 , 回 腸 閉 鎖 ,Meckel 憩 室 , 食 道 閉 鎖 , 食 道 気 管 瘻 , 虫 垂 欠 損 , 副 脾 ,胆 道 胆 管 欠 損 , 肥 厚 性 幽 門 狭 窄 , 鎖 肛 ・ 肛 門 位 置 異 常 ,総 排 出 腔 外 反 症 , 腹 直 筋 離 開 ,Prune belly anomaly(10~50%に 食 道 閉 鎖 ,10% 未 満 に 鎖 肛 , 幽 門 狭 窄 ).泌 尿 生 殖 器 : 嚢 胞 腎 , 重 複 尿 管 , 巨 大 尿 管 , 水 尿 管 症 ,水 腎 症 , 馬 蹄 腎 (2/3の 症 例 に 合 併 ), 腎 尿 管 無 形 成 ,ただし, 腎 形 態 異 常 に 比 して, 腎 不 全 が 問 題 となることは少 ない. 尿 路 感 染 の 頻 度 は 高 い.スクリーニングとしての 腎 エコーは 生 後 早 期 に 求 められる. 停 留 精 巣 , 陰 核 肥大 , 尿 道 下 裂 , 小 陰 茎 , 陰 唇 低 形 成 , 卵 巣 低 形 成 , 双 角子 宮 , 内 分 泌 : 胸 腺 低 形 成 , 甲 状 腺 低 形 成 , 副 腎 低 形 成 .皮 膚 : 過 剰 皮 膚 , 前 頭 部 から 背 部 の 多 毛 , 皮 膚 斑 紋 の強 調 , 蹄 状 紋 優 位 , 第 Ⅴ 指 遠 位 屈 曲 線 欠 損 .予 後 不 良 で,およそ95%の 受 胎 は 胎 内 で 死 亡 すると考 えられている.40%のlive birthは 生 後 1か 月 まで 生 存 ,5%の 児 は1 歳 まで 生 存 ,1%の 児 は10 歳 を 超 えて 生 存するチャンスがある.2 13トリソミー 症 候 群1 ) 疾 患 概 念13 番 染 色 体 のすべてまたはその 一 部 の 重 複 (トリソミー)を 原 因 とし, 種 々の 外 表 ・ 内 臓 形 成 異 常 と 精 神 運動 発 達 遅 滞 を 合 併 する 症 候 群 . 先 天 性 心 疾 患 (90%:VSD,PDA,ASD 等 )を 伴 う.18トリソミー 同 様 予 後不 良 のため, 外 科 治 療 は 制 限 されることが 多 く,18トリソミーに 準 じて 検 討 される.2 ) 診 断染 色 体 検 査 ,FISH 法 .3 ) 発 生 頻 度(1) 出 生 児 のなかでは,21トリソミー,18トリソミーに 続 き,3 番 目 に 発 症 頻 度 が 高 い 常 染 色 体 異 常 である.(2)1 人 /5,000~12,000 出 生 の 発 生 率 ( 近 年 では 出 生 前診 断 ・ 中 絶 の 増 加 により, 頻 度 は1/20,000~1/29,000とする 報 告 あり)(3) 人 種 間 の 差 異 はないと 考 えられている.(4) 性 差 : 女 性 が 優 位 , 加 齢 とともにさらに 女 性 優 位 に傾 く 傾 向 にある.4 ) 遺 伝 的 原 因 ( 染 色 体 核 型 )13q 遠 位 部 部 分 トリソミーでは, 心 形 成 異 常 , 口 蓋 裂 ,眼 異 常 の 頻 度 は 低 い. 多 核 白 血 球 の 核 小 突 起 や HbF( 胎児 ヘモグロビン)の 増 加 はほとんどみられない.13q 近 位 部 部 分 トリソミーでは, 重 症 な 内 臓 奇 形 は 少なく, 多 核 白 血 球 核 小 突 起 は 増 加 , 知 能 障 害 は 著 明 .(1) 標 準 型 13トリソミー( 約 80%): 第 1もしくは 第 2減 数 分 裂 のどちらでも 起 こり 得 るが, 第 1 減 数 分 裂 での 不 分 離 が 多 い. 体 細 胞 分 裂 時 に 不 分 離 が 起 きた 場 合にはモザイクとなる. 他 のトリソミーに 比 して 転 座 型が 多 い.そのほとんどが 散 発 性 D/D 転 座 . 特 に13/14転 座 が 多 い. 母 由 来 が90 %. 父 由 来 はpostzygoticmitotic errors が 主 である. 母 体 年 齢 とともに 増 加 . 再発 危 険 率 1% 以 下 . 母 体 年 齢 に 左 右 されるが, 概 算 で0.5% 程 度 .(2)モザイク( 少 ):その 比 率 の 程 度 により 重 症 度 は 変わる.(3) 転 座 型 ( 約 5~20%):13;14 unbalanced Robertson転 座 が 主 である.13~15,21,22 番 染 色 体 等 と 起 こる.13;13 転 座 ではmitosisで 産 生 されたisochromosomesが 原 因 である. 部 分 トリソミーもしばしばみられる.21

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )5 ) 再 発 率再 発 率 は 母 体 年 齢 とともに 増 加 する.6 ) 出 生 前 診 断胎 児 エコー 上 , 全 前 脳 胞 症 でみつかるケースが 多 い.18トリソミーと 異 なりトリプルマーカー 等 は 役 に 立 たない.7 ) 症 状 ・ 予 後 ・ 管 理出 生 時 の APGAR 値 は 低 値 . 口 唇 裂 , 口 蓋 裂 , 多 指 症 ,小 頭 症 ,Rocker-bottom feet, 小 眼 球 症 , 頭 皮 ・ 頭 蓋 骨の 部 分 欠 損 , 臍 ヘルニア,その 他 のヘルニアの 存 在 が 特徴 的 . 死 産 や 子 宮 内 胎 児 死 亡 が 多 い.心 血 管 合 併 症 (80%): 心 房 中 隔 欠 損 (ASD), 心 室中 隔 欠 損 (VSD), 動 脈 管 開 存 (PDA), 右 胸 心(Dextrocardia)の 合 併 が 主 .18トリソミーに 比 して,弁 疾 患 の 合 併 は 少 ない.DORV の 合 併 例 あり. 弁 異 常 は余 剰 もしくは 肥 厚 した 弁 尖 が 主 体 だが, 多 くは 血 行 動 態的 には 軽 度 な 異 常 にとどまる. 新 生 児 期 の 致 死 的 な 問 題として 心 疾 患 が 主 体 となることはむしろ 少 ない.しかし,早 期 の 肺 高 血 圧 (PH) 進 行 の 問 題 あり. 新 生 児 期 を 乗りきると, 体 重 増 加 不 良 ,PH が 症 状 の 主 体 となることが 多 い. 手 術 適 用 は 家 族 との 相 談 を 要 する.その 他 の 症 状 : 全 前 脳 胞 症 (60~70%), 単 眼 症 , 猿頭 症 ( 鼻 が 欠 損 もしくは 両 眼 が 近 接 ), 顎 骨 前 方 の 無 形 成 ,無 嗅 脳 症 , 小 脳 奇 形 , 脳 梁 欠 損 , 水 頭 症 , 小 頭 , 前 額 傾斜 , 眼 合 併 症 (50% 以 上 ; 小 または 無 眼 球 症 ・コロボーマ・ 網 膜 異 形 成 ・ 硝 子 体 異 形 成 ・ 白 内 障 ・ 角 膜 混 濁 ・緑 内 障 ), 耳 介 下 方 付 着 , 耳 介 変 形 , 中 耳 の 拡 大 , 側 頭骨 形 成 不 全 あり. 中 等 度 から 重 度 の 感 音 性 難 聴 あり. 小耳 症 , 外 耳 道 閉 鎖 が 認 められる. 口 唇 口 蓋 裂 , 鼻 背 扁 平 ,頭 皮 お よ び 頭 蓋 骨 の 欠 損 , 前 額 部 血 管 腫 ,anteriorcowlick. 横 隔 膜 ヘルニア, 臍 ヘルニア, 腸 回 転 異 常 ,異 所 性 脾 , 異 所 性 膵 , 嚢 胞 腎 , 重 複 腎 , 重 複 尿 管 , 双 角子 宮 , 卵 巣 形 成 不 全 . 多 指 症 (60~70%; 特 に 手 のpostaxial polydactyly), 合 指 症 ,overlap-finger,rockerbottomfeet, 外 転 尖 足 ・ 外 反 踵 骨 掌 紋 では 軸 三 叉 高 位 ,猿 線 , 指 紋 では 弓 状 紋 , 足 底 紋 腓 側 弓 状 S 状 紋 (archfiber S pattern), 髄 膜 瘤 , 喉 頭 軟 化 症 , 上 気 道 狭 窄 ( 呼吸 障 害 が 新 生 児 期 の 重 要 な 死 因 となる).血 液 学 的 検 査 : 多 核 白 血 球 の 核 小 突 起 増 加 , 過 分 葉 ,HbF( 胎 児 ヘモグロビン) 高 値 ,HbA2 低 値 ,HbGower2の 出 現 ,GPT,acid-Ph,ALP,LDH 上 昇 .予 後 は 不 良 で,82 %は1か 月 以 内 に 死 亡 ,95%が6か月 以 内 に 死 亡 する. 少 数 のみが10 代 まで 生 存 . 成 人 例は 非 常 にまれ. 最 も 一 般 的 な 死 因 は 心 肺 停 止 69%; 先天 性 心 疾 患 13%; 肺 炎 4%. 長 期 生 存 例 は, 重 度 の 精 神発 達 遅 滞 がない 例 である.3Turner 症 候 群1 ) 疾 患 概 念(1) 女 性 型 外 性 器 ,(2) 性 腺 萎 縮 による 原 発 性 無 月 経 ,(3) 低 身 長 ,(4) 性 染 色 体 構 成 が, 正 常 X 染 色 体 が1つのみか,あるいはXまたはY 染 色 体 構 造 異 常 を 伴 う 症 候群 .2 ) 診 断染 色 体 検 査3 ) 発 生 頻 度出 生 女 児 2,000 人 に1 人 程 度 .4 ) 遺 伝 的 原 因 ( 発 症 者 の 染 色 体 核 型 と 発 生 原 因 )ほ ぼ30 % が45,X 核 型 で, 残 り は45,X/46,XX,45,X/46,XY モザイク,X の 構 造 異 常 ,または45,Xと 構 造 異 常 のモザイク.45,X では, 母 側 のXが 残 っている 場 合 と 父 側 のXが残 っている 場 合 とがあり,その 比 率 は 理 論 的 には2:1,DNA 多 型 を 使 って 実 際 に 調 べた 結 果 では4:1. 母 年 齢は 正 常 より 低 いとする 説 と 同 じだとする 説 がある. 自 然流 産 のほぼ 10%は45,X で,45,X の 新 生 児 1 人 に 対して,199 人 が 自 然 流 産 として 失 われている 計 算 となる.X・Y 短 腕 末 端 の 相 同 な2.3Mb に 及 ぶ 偽 常 染 色 体 領 域(pseudo autosomal region1;PAR1)の 末 端 近 くにあるSHOX,Y 染 色 体 特 異 的 成 長 遺 伝 子 GCY が 低 身 長 に 関 係する.その 他 ,PARのリンパ 管 形 成 遺 伝 子 , 卵 母 細 胞における 性 染 色 体 対 合 不 全 , 染 色 体 不 均 衡 による 非 特 異的 な 広 汎 的 発 達 障 害 が 想 定 される.5 ) 再 発 率45,X 女 性 は 性 腺 異 形 成 による 索 状 性 腺 を 有 し, 無 月経 のため 不 妊 なので, 再 発 率 の 意 義 はない.しかし 例 外的 に 妊 娠 した 症 例 の 報 告 があり,13 例 ,21 回 の 妊 娠 では,自 然 流 産 が6 回 , 死 産 が2 回 , 残 りの13 回 が 生 産 であった. 生 産 のうち 帝 王 切 開 による 出 生 が4 例 , 脳 水 腫 ・ 口蓋 裂 が 各 1 例 ,21トリソミーが1 例 だった. 自 然 流 産 ,周 産 期 の 障 害 , 形 成 異 常 ,21トリソミーが 多 いのは,45,X 女 性 では 暦 年 齢 に 比 べて 生 理 的 年 齢 が 高 齢 であるためと 考 えられている.45,X/46,XX その 他 のモザイク 型 Turner 症 候 群 では 第 二 次 性 徴 ・ 月 経 周 期 は1/3に 発22

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン現 し, 妊 娠 率 も 非 モザイク 型 Turner 症 候 群 よりは 高 いとされている.6 ) 出 生 前 診 断胎 児 超 音 波 異 常 : 妊 娠 10~14 週 の 超 音 波 検 査 で 項 部透 明 層 拡 大 を 認 めたら,18トリソミー,45,X,21トリソミーが 疑 われ, 羊 水 染 色 体 検 査 がすすめられる. 馬 蹄 腎 ・左 側 心 形 成 異 常 を 認 めた 場 合 にも 45,Xが 疑 われる.7 ) 原 因 遺 伝 子X・Y 短 腕 末 端 の 相 同 な2.3Mb に 及 ぶPAR1の 末 端近 くにあるSHOX,Y 染 色 体 特 異 的 成 長 遺 伝 子 GCY が 低身 長 に 関 係 する.その 他 ,PARのリンパ 管 形 成 遺 伝 子 ( 未同 定 )が 想 定 される.8 ) 症 状 ・ 予 後 ・ 管 理・ 出 生 後 は 以 下 の 症 状 から 疑 われ, 染 色 体 検 査 により 診断 される.(1) 新 生 児 のTurner 徴 候 : 足 背 ・ 手 背 の 浮 腫 , 翼 状 頸 ,大 動 脈 縮 窄 .(2) 低 身 長 : 小 学 校 入 学 時 に 身 長 100cm 以 下 .Tuner 症候 群 では 出 生 時 に-1SD, 入 学 時 に-2SD~-2.5SD, 思春 期 に-3.5SD~-4.0SD, 成 人 で-2.5SD~-3.5SD.(3) 無 月 経 : 一 次 性 無 月 経 が 大 部 分 だが, 二 次 性 のこともある.・ 症 状 の 特 徴 , 管 理 は 以 下 の 通 り.(1) 低 身 長 :SHOX,GCY 欠 失 , 染 色 体 不 均 衡 により 生じる. 成 長 ホルモンが 有 効 .(2) 外 表 奇 形 : 中 手 骨 短 縮 , 外 反 肘 , 翼 状 頸 , 楯 状 胸 等 .(3) 性 腺 異 形 成 : 減 数 分 裂 時 の 相 同 染 色 体 対 合 不 全 により 説 明 される.ホルモン 療 法 が 有 効 . 思 春 期 年 齢 からのエストロゲン 製 剤 の 経 口 投 与 により 二 次 性 徴 を 誘 発し,その 後 Kaufmann 療 法 による 月 経 誘 導 を 行 う.・ 先 天 性 心 疾 患 (15~40%)大 動 脈 縮 窄 , 大 動 脈 二 尖 弁 , 大 動 脈 弁 狭 窄 , 大 動 脈 弁閉 鎖 不 全 , 左 心 低 形 成 症 候 群 等 の 左 心 系 の 異 常 が 多 い.流 産 児 の 75 % が 左 心 系 病 変 によるものであるとの 報 告もある.特 徴 的 かつ 注 意 すべきものは, 大 動 脈 瘤 , 大 動 脈 拡 張等 の 大 動 脈 基 部 の 異 常 . 大 動 脈 縮 窄 , 大 動 脈 弁 狭 窄 に 関連 して 発 症 することが 多 い. 若 年 から 高 血 圧 を 合 併 する例 が 多 い. 解 離 性 大 動 脈 瘤 の 危 険 があり,10 代 での 死亡 例 もある. 病 理 組 織 学 的 には,Marfan 症 候 群 と 同 様 ,中 膜 壊 死 の 所 見 を 呈 する 症 例 が 多 い.大 動 脈 縮 窄 に 対 するバルーン 拡 張 術 は, 大 動 脈 解 離 の危 険 性 から 控 えたほうがよい.・ 腎 臓 疾 患 (25~40%)馬 蹄 腎 が 最 も 多 い.その 他 , 重 複 腎 盂 ・ 尿 管 , 回 転 異常 , 無 形 成 腎 , 異 所 性 腎 , 尿 管 膀 胱 接 合 部 の 狭 窄 等 がある. 膀 胱 尿 管 逆 流 現 象 , 尿 路 感 染 症 に 対 する 治 療 が 必 要な 場 合 がある.5 染 色 体 異 常 症 の 検 査 に 関 するガイドライン1 発 症 者 を 対 象 とする 染 色 体 検 査染 色 体 検 査 は, 通 常 , 発 症 者 の 確 定 診 断 を 目 的 として行 われる. 結 果 的 にその 情 報 が, 両 親 および 血 縁 者 に 影響 を 与 える 可 能 性 があることについて, 検 査 前 に 十 分 説明 し, 理 解 を 得 なければならない.2 保 因 者 の 判 定 を 目 的 とする 染 色 体 検 査(1) 染 色 体 検 査 は, 染 色 体 異 常 症 に 罹 患 した 児 を 妊 娠 ,分 娩 した 既 往 を 有 する 場 合 , 両 親 のいずれかが 保 因 者であるかどうかを 明 らかにし, 将 来 , 子 孫 が 染 色 体 異常 症 に 罹 患 する 可 能 性 を 予 測 するための 保 因 者 検 査 として 行 われることがある.(2) 両 親 が 均 衡 型 転 座 保 因 者 でない 場 合 , 次 子 の 再 発 率は 無 視 できる 程 度 に 低 いと 考 えられるが, 性 腺 モザイクの 可 能 性 を 考 慮 すると, 一 般 集 団 と 全 く 同 等 とはいいきれない.(3) 保 因 者 検 査 を 行 うにあたっては, 被 検 者 に 対 して,その 検 査 が 本 人 の 健 康 管 理 に 直 接 役 立 つ 情 報 を 得 ることを 目 的 とするのではなく, 将 来 の 生 殖 行 動 に 役 立 つ可 能 性 のある 情 報 を 得 るために 行 われることを 十 分に 説 明 し, 理 解 を 得 なければならない.(4) 保 因 者 検 査 を 行 う 場 合 には, 担 当 医 師 および 関 係 者は, 診 断 の 結 果 明 らかになる 遺 伝 的 特 徴 に 基 づいて,被 検 者 およびその 血 縁 者 や 家 族 が 差 別 を 受 ける 可 能性 について 十 分 に 配 慮 しなければならない.3 出 生 前 染 色 体 検 査 および 診 断(1) 出 生 前 検 査 および 診 断 として 染 色 体 検 査 を 行 うにあたっては, 倫 理 的 および 社 会 的 問 題 を 包 含 していることに 留 意 しなければならず, 特 に 以 下 の 点 に 注 意 して実 施 しなければならない.ⅰ) 胎 児 が 罹 患 児 である 可 能 性 (リスク), 検 査 法 の診 断 限 界 ( 特 に 低 頻 度 のモザイクは 診 断 できないことがある), 母 体 ・ 胎 児 に 対 する 危 険 性 , 副 作 用 等について 検 査 前 によく 説 明 し, 十 分 な 遺 伝 カウンセリングを 行 うこと.23

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )ⅱ) 検 査 の 実 施 は, 十 分 な 基 礎 的 研 修 を 行 い, 安 全 かつ 確 実 な 検 査 技 術 を 習 得 した 産 婦 人 科 医 により,またはその 指 導 のもとに 行 われること.(2) 侵 襲 的 な 絨 毛 採 取 , 羊 水 穿 刺 等 による, 出 生 前 染 色体 検 査 ・ 診 断 は, 日 本 医 学 会 「 医 療 における 遺 伝 学 的検 査 ・ 診 断 に 関 するガイドライン」 9) に 従 って, 夫 婦からの 希 望 があり, 検 査 の 意 義 について 十 分 な 理 解 が得 られた 場 合 に 行 う.ⅰ) 夫 婦 のいずれかが, 染 色 体 異 常 の 保 因 者 である 場合 .ⅱ) 染 色 体 異 常 症 に 罹 患 した 児 を 妊 娠 , 分 娩 した 既 往を 有 する 場 合 .ⅲ) 高 齢 妊 娠 の 場 合 .ⅳ)その 他 , 胎 児 が 重 篤 な 染 色 体 異 常 症 に 罹 患 する 可能 性 のある 場 合 .(3) 出 生 前 診 断 技 術 の 精 度 管 理 については, 常 にその 向上 に 務 めなければならない.母 体 血 清 マーカー 検 査 の 取 り 扱 いに 関 しては, 厚 生 科学 審 議 会 先 端 医 療 技 術 評 価 部 会 出 生 前 診 断 に 関 する 専 門委 員 会 による「 母 体 血 清 マーカー 検 査 に 関 する 見 解 」,日 本 人 類 遺 伝 学 会 倫 理 審 議 委 員 会 による「 母 体 血 清 マーカー 検 査 に 関 する 見 解 」,および 日 本 産 科 婦 人 科 学 会 周産 期 委 員 会 による 報 告 「 母 体 血 清 マーカー 検 査 に 関 する見 解 について」を 十 分 に 尊 重 して 施 行 する.2 単 一 遺 伝 子 異 常1 Marfan 症 候 群 (MIM#154700)1 疾 患 概 念Marfan 症 候 群 は, 結 合 織 ( 細 胞 外 マトリックス) 異常 が 原 因 の 遺 伝 性 疾 患 で,その 表 現 型 (phenotype)により 診 断 される. 常 染 色 体 優 性 遺 伝 である. 発 生 頻 度 は,少 なくとも 5,000 人 に1 人 の 割 合 で 認 められている.しかし,25%は 遺 伝 性 が 証 明 されず,de novo 変 異 で 発 症したと 考 えられている.2 遺 伝 子 の 異 常1 )フィブリリン1 遺 伝 子 (FBN1)の 変 異15 番 染 色 体 上 (15q21)のフィブリリン1 遺 伝 子 (FBN1)の 変 異 であり, 変 異 は 遺 伝 子 の 全 領 域 に 存 在 する. 遺 伝子 異 常 は,1,000 以 上 報 告 されており,それぞれの 変 異 は,それぞれの 家 系 や 散 発 例 で 特 徴 がある.その 変 異 の 特 徴は, 大 きく3つに 分 類 することができる.(1)1つの 塩 基 の 変 異 により,アミノ 酸 が1つだけ 異 なるタンパクが 生 成 される 場 合 (システイン 残 基 が 関 与するものが 多 い).(2) 遺 伝 子 の 変 異 により 遺 伝 子 の 長 さが 短 くなり, 作 られるタンパクが 小 さくなる 場 合 .(3) 遺 伝 子 の 部 分 的 欠 損 のために,フィブリリンタンパクの 部 分 的 欠 損 を 生 じる 場 合 .これらの 遺 伝 子 の 変 異 と 表 現 形 や 重 症 度 との 関 連 は,不 明 であるが,exon24-32はneonatal regionと 呼 ばれ新 生 児 のMarfan 症 候 群 において 比 較 的 高 頻 度 に 変 異が 検 出 されるとの 報 告 もある.フィブリリン1がTGFβシグナル 系 の 制 御 に 関 与 することから,FBN1 異 常がTGF βシグナル 系 の 活 性 化 をもたらし 病 態 形 成 に関 わるとする 説 が 有 力 視 されている.2 )TGFβ 受 容 体 遺 伝 子 (TGFBR1, TGFBR2)の 変 異細 胞 外 マトリックスのタンパク 合 成 を 担 うサイトカインである TGF βのI 型 およびⅡ 型 受 容 体 の 遺 伝 子 変 異による Marfan 症 候 群 が 最 近 報 告 された. 本 遺 伝 子 はMarfan 症 候 群 類 縁 疾 患 であるLoyes-Dietz 症 候 群 の 原 因遺 伝 子 であることも 示 されているが,Marfan 症 候 群 の病 態 におけるTGF βシグナル 系 の 重 要 性 を 示 唆 している.なお, 遺 伝 子 変 異 の 証 明 による 発 病 予 測 や 重 症 度 判 定は 困 難 であるが, 経 過 観 察 を 行 う 上 で 有 用 な 情 報 を 得 ることが 可 能 になる.3 診 断De Paepe らによるGhent 基 準 (1996 年 )が 日 常 診 療で 用 いられているが,2010 年 新 しいGhent 基 準 15) が 提唱 され,より 大 動 脈 表 現 型 (バルサルバ 洞 拡 大 )と 水 晶体 亜 脱 臼 , 家 族 歴 ・ 遺 伝 子 異 常 が 重 視 された 基 準 となっており, 僧 帽 弁 逸 脱 , 整 形 外 科 的 特 徴 , 皮 膚 所 見 , 肺 病変 , 硬 膜 拡 大 等 はsystemic scoreとして 点 数 化 し 一 定 の点 数 を 超 えた 際 に 身 体 所 見 ありとして 診 断 するシステムとなった. 現 段 階 では 従 前 のGhent 基 準 (1996 年 )に 基づき 記 載 する.発 端 者 ( 診 断 を 受 ける 人 )が,(1) 家 族 歴 ・ 遺 伝 歴 に 該 当 項 目 のない 場 合 , 少 なくとも2 器 官 で 大 基 準 を 満 たし,もう1つの 器 官 の 罹 患 がある 場 合 ,(2)Marfan 症 候 群 を 来 す 変 異 が 家 系 内 で 検 出 されており,1 器 官 での 大 基 準 を 満 たし,もう1つの 器 官 の 罹患 がある 場 合 ,発 端 者 の 親 族 が,24

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン(3) 家 族 歴 ・ 遺 伝 歴 の 項 目 での 大 基 準 項 目 が1 個 存 在 し,1 器 官 での 大 基 準 を 満 たし,もう1つの 器 官 の 罹 患 がある 場 合 ,以 上 が Marfan 症 候 群 と 診 断 される. 評 価 すべき 項 目 としては(1) 骨 病 変 ,(2) 眼 病 変 ,(3) 心 血 管 系 病 変 ,(4)肺 病 変 ( 気 胸 ,ブラ 等 ),(5) 皮 膚 病 変 ( 皮 膚 線 条 等 ),(6)硬 膜 (dural ectasia),(7) 家 族 歴 ・ 遺 伝 子 異 常 について評 価 を 行 う( 各 項 目 の 詳 細 については 成 書 を 参 照 されたい).4 心 臓 血 管 系 の 異 常大 基 準 ( 以 下 の2つがある.)(1)バルサルバ 洞 の 拡 大 ( 年 齢 により 基 準 値 が 異 なる)(2)Stanford A 型 解 離 ( 上 行 大 動 脈 を 含 む 解 離 性 大 動 脈瘤 , 限 局 性 の 場 合 は 診 断 が 困 難 )小 基 準 ( 以 下 の4つがあるが,3,4はあまりない.)(1) 僧 帽 弁 逸 脱(2) 胸 部 下 行 大 動 脈 , 腹 部 大 動 脈 の 拡 大 , 解 離(3) 肺 動 脈 の 拡 張 (まれ)(4) 僧 帽 弁 輪 の 石 灰 化 (まれ)5 循 環 器 検 査胸 部 単 純 レントゲン, 心 電 図 , 心 エコー,CTあるいはMRI 検 査 を 行 い 診 断 する.(1)Marfan 症 候 群 および 不 全 系 で 心 臓 血 管 系 の 正 常 群年 2 回 の 胸 部 単 純 レントゲン, 心 電 図 , 心 エコー 検査 を 行 う. 腹 部 大 動 脈 も 同 時 に 観 察 する. 年 1 回 はCTあるいはMRI 検 査 を 行 う.(2)なんらかの 心 臓 血 管 系 異 常 群 が 認 められる 場 合年 2 回 の 胸 部 レントゲン, 心 電 図 , 心 エコー 検 査 ,全 身 のCTあるいはMRI 検 査 を 行 う. 大 動 脈 瘤 や 弁 膜症 が 手 術 適 用 に 近 い 場 合 は, 頻 度 を 増 やすことがすすめられる.3か 月 以 内 に1 回 の 画 像 診 断 による 検 査 を行 うことが 必 要 である.(3) 全 身 所 見 の 評 価 として 手 首 サイン・ 側 弯 等 の 整 形 外科 的 所 見 の 評 価 , 眼 科 診 察 による 水 晶 体 亜 脱 臼 等 の 評価 を 行 う. CT/MRI 検 査 を 実 施 した 際 には 心 ・ 大 血 管の 評 価 だけでなく, 肺 病 変 (ブラ), 硬 膜 拡 張 (duralectasia)の 有 無 等 全 身 の 評 価 を 行 うことが 重 要 である.6 注 意 すべき 病 状 の 進 行ここでは 項 目 のみを 列 記 し, 詳 細 は 他 書 にゆずる.(1) 急 性 大 動 脈 解 離(2) 大 動 脈 瘤 破 裂(3) 大 動 脈 弁 輪 拡 張 症 ( 大 動 脈 弁 閉 鎖 不 全 症 )(4) 僧 帽 弁 閉 鎖 不 全 症(5) 心 不 全 による 高 度 の 心 筋 障 害(6) 不 整 脈 ( 上 室 性 , 心 室 性 )7 治 療 および 生 活 管 理 等ここでは 項 目 のみを 列 記 し, 詳 細 は 他 書 にゆずる.(1) 薬 物 治 療(2) 手 術 治 療(3) 運 動 制 限(4) 妊 娠 出 産 ( 妊 娠 出 産 のガイドライン 参 照 )8 着 床 前 診 断我 が 国 においては 行 われていない. 米 国 ではいくつかのセンターで 行 われている.9 予 後最 近 の 手 術 成 績 は 遠 隔 成 績 を 含 めて 非 常 に 良 好 で, 心血 管 病 変 を 発 症 しても 適 切 な 治 療 により70 歳 以 上 の 生存 が 可 能 と 思 われる. 他 部 位 の 血 管 病 変 の 進 行 ・ 発 生 による 再 手 術 は 多 く,10 年 の 再 手 術 回 避 率 は64%であった. 特 に, 大 動 脈 解 離 を 合 併 すると 残 存 病 変 に 対 する 再手 術 が 多 い 傾 向 にある. 外 来 でのフォローを 怠 ることなく, 再 手 術 を 決 断 することが, 長 期 生 存 の 重 要 なポイントである.Marfan 症 候 群 の 類 縁 疾 患 として 以 下 に 挙 げるような疾 患 がある. 例 えばLoeys-Dietz 症 候 群 では 血 管 の 蛇 行等 が 目 立 つとともに,より 若 年 で 重 症 の 大 動 脈 病 変 を 呈することが 多 いため, 早 期 鑑 別 が 重 要 視 されている.・ Loeys-Dietz 症 候 群 (LDS): 両 眼 解 離 症 , 口 蓋 裂 / 口蓋 垂 裂 , 上 行 大 動 脈 拡 張 / 解 離 を 三 徴 とする 症 候 群 .・ 家 族 性 胸 部 大 動 脈 瘤 / 解 離 症 候 群 Familial ThoracicAortic Aneurysm and Dissection Syndrome(FTAAD)・Ehlers-Danlos 症 候 群 (EDS)等 .2 心 中 隔 欠 損心 中 隔 欠 損 は, 単 独 の 先 天 性 疾 患 のなかで 最 も 頻 度 が高 い 心 室 中 隔 欠 損 症 (VSD)30%( 出 生 300 に1 人 )や心 房 中 隔 欠 損 症 (ASD)10%( 出 生 1,000に1 人 ), 心 内膜 床 欠 損 症 (ECD,AVSD) 数 %が 含 まれる, 臨 床 的 に重 要 な 疾 患 群 である 16) . 心 室 中 隔 欠 損 症 では 人 種 による欠 損 部 位 の 違 いがあり, 心 房 中 隔 欠 損 症 は 女 性 に 多 い.心 内 膜 床 欠 損 症 はDown 症 候 群 (21トリソミー)に 高 率である.これらは, 欠 損 症 発 生 に 特 定 の 遺 伝 子 が 関 与 し25

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )ていることを 示 唆 した.さらに 心 疾 患 を 伴 う 多 くの 症 候群 が 心 中 隔 欠 損 を 合 併 し,その 遺 伝 子 座 が 確 定 してきたが, 病 型 に 特 異 的 とはいえない(Gruber PJ らのreviewの 表 参 照 ) 17),18) .NKX2-5( 伝 導 障 害 を 伴 う 心 房 中 隔 欠損 症 ),TBX5(Holt-Oram 症 候 群 )に 次 いで, 家 族 性 二次 孔 心 房 中 隔 欠 損 症 にGATA4 変 異 が 証 明 された 意 義 は小 さくないが 19) ,これら 転 写 因 子 は 相 互 にそして 多 くの下 流 遺 伝 子 群 へ 作 用 するカスケードに 特 徴 があり, 発 生機 序 の 解 明 は 複 雑 さを 増 したともいえる. 心 房 および 心室 中 隔 は 複 数 の 組 織 からなり, 組 織 成 長 と 癒 合 閉 鎖 に 至る 複 雑 な 時 間 的 空 間 的 過 程 が 想 定 される.さらに, 胎 生期 血 行 動 態 の 胎 児 心 臓 への 作 用 も 病 態 を 修 飾 する. 日 常診 療 でcommon diseaseとして 遭 遇 する 心 中 隔 欠 損 を 遺伝 子 レベルで 理 解 することは,いまだ 容 易 ではない.遺 伝 学 的 検 査 の 臨 床 的 意 義 は, 臨 床 家 を 困 惑 させるテーマである. 外 科 治 療 の 進 歩 により, 単 独 疾 患 としての心 中 隔 欠 損 の 生 命 予 後 が 著 しく 改 善 して 一 般 人 と 遜 色 ない 今 日 , 多 因 子 遺 伝 を 反 映 した 経 験 的 再 発 率 を 示 して 患者 家 族 を 励 ましているのが 遺 伝 カウンセリングの 現 状 である.しかし, 濃 厚 な 家 族 例 では 新 たな 遺 伝 子 変 異 が 発見 される 可 能 性 があり 20) , 遺 伝 子 解 析 の 目 的 に 研 究 的 側面 があることを 率 直 に 説 明 し,プライバシーの 保 護 を 前提 に 協 力 を 願 うことがある.3 Holt-Oram 症 候 群 (MIM#142900)1 概 念1960 年 にHolt MとOram Sが, 上 肢 の 奇 形 に 心 房 中 隔欠 損 を 合 併 した4 世 代 家 系 を 報 告 した 21) . 出 生 10 万 人に1 人 とまれな 疾 患 で, 常 染 色 体 優 性 遺 伝 形 式 をとる.先 天 性 心 疾 患 と 上 肢 特 に 母 指 ・ 橈 骨 側 の 異 常 で 臨 床 診 断する.さらにいずれかの 症 状 に 家 族 内 発 生 ( 常 染 色 体 優性 )があれば 確 実 である.Basson やNewbury の 臨 床 診断 と 家 系 集 積 が 22),23) ,1997 年 の 原 因 遺 伝 子 TBX5の 同定 とその 後 の 遺 伝 子 変 異 ― 表 現 型 検 討 の 基 礎 になった 24) .数 種 類 ある 心 臓 ・ 手 症 候 群 heart-hand 症 候 群 が 整 理 され,本 症 候 群 (HOS)はType1, 最 も 多 いものに 位 置 づけられている 25) . 心 形 成 異 常 発 生 へのTBX5 関 与 の 証 明 が,改 めて 本 症 候 群 への 関 心 を 高 めたことも 確 かである.2 心 血 管 病 変 の 特 徴HOS の95%に 先 天 性 心 疾 患 を 合 併 し, 伝 導 障 害 ( 房室 ブロック)を 伴 う 二 次 孔 心 房 中 隔 欠 損 症 が 典 型 である.Sletton LJ の 文 献 集 積 189 例 (1974~95 年 )では 心 房 中隔 欠 損 症 が60.3%を 占 め, 心 室 中 隔 欠 損 症 では 多 発 性 筋性 部 欠 損 が 多 く, 心 内 膜 床 欠 損 症 ( 一 次 孔 心 房 中 隔 欠 損 ),左 心 低 形 成 の 報 告 もある 26) .Newbery-Ecobの 報 告 55 例( 家 族 性 44, 孤 立 性 11)では 心 房 中 隔 欠 損 症 (34%),心 室 中 隔 欠 損 症 (25%),ファロー 四 徴 症 と 続 き, 心 電図 異 常 ( 伝 導 障 害 )のみが39%であった. 心 疾 患 と 上肢 異 常 の 関 連 については, 重 症 度 に 相 関 を 認 めたのに 対して, 上 肢 異 常 が 中 心 で, 心 疾 患 の 頻 度 が 少 ない 家 系 が存 在 することが 示 された.3 臨 床 像上 肢 から 肩 甲 部 の 異 常 は 表 現 型 の 幅 は 広 く, 同 一 家 系内 でも 一 定 しない. 多 くは 両 側 性 であり, 片 側 性 の 場 合は 左 側 病 変 が 高 度 であると 指 摘 されてきた. 拇 指 の 異 常( 母 指 欠 損 ・ 低 形 成 ,3 指 節 母 指 )が95%, 橈 骨 欠 損 ・低 形 成 が38%,アザラシ 肢 10%で,その 他 に 合 指 , 欠 指 ,尺 骨 異 常 等 がある. 鎖 骨 , 肩 甲 骨 , 胸 骨 , 肋 骨 の 異 常 もあり, 上 肢 と 胸 部 のX 線 検 査 が 重 要 である. 下 肢 の 異 常はない.このような 四 肢 骨 格 異 常 には 発 生 学 的 な 根 拠 がある. 顔 貌 は, 前 額 や 下 顎 が 広 くやや 角 張 って, 眼 間 は狭 く 鼻 柱 が 短 いことが 指 摘 されているが, 他 の 心 臓 - 手症 候 群 と 区 別 できるような 特 異 なものではない 27) . 精 神遅 滞 は 認 められていない.HOS を 他 の 心 臓 - 手 症 候 群 と 臨 床 的 に 鑑 別 すべきである.Tabatznik 症 候 群 Type Ⅱ,heart-hand 症 候 群 type Ⅲ(Spanish type, 中 指 関 節 欠 損 による 短 指 症 ).Char 症 候群 や Ulnar-mammary 症 候 群 (TBX3に 変 異 )では 尺 骨 側に 異 常 がある.Vater 連 合 (MIM#192350)や 鰓 弓 症 候群 brachial arch syndrome(MIM #164210 Goldenhar 症候 群 )も 除 外 する.4 原 因 遺 伝 子1997 年 に, 英 国 と 米 国 のグループからほぼ 同 時 に 染色 体 12q24.1 上 のTBX5 変 異 が 報 告 された.その 後 , 遺伝 子 変 異 は37 種 以 上 発 見 され, 変 異 の 範 囲 ・ 種 類 と 臨床 像 の 相 関 について 議 論 が 続 いている 28) .Drosophila 等 のモデル 生 物 で, 発 生 を 制 御 する 遺 伝 子発 現 のカスケード 研 究 が 進 展 した. 発 生 に 関 与 する 遺 伝子 群 は 種 を 超 えてよく 保 存 されており, 成 長 因 子 あるいは 転 写 因 子 (DNA の 制 御 領 域 に 結 合 して 他 の 遺 伝 子 のon/offを 切 り 替 える)をコードしている.T-box ファミリーはこのような 発 生 段 階 の 遺 伝 子 群 で,20 以 上 の 遺伝 子 が 知 られ,180のアミノ 酸 からなる 共 通 部 分 T-boxを 特 徴 とし, 別 名 Brachyury 遺 伝 子 である 29),30) . 細 胞 接着 , 特 に 脊 索 を 形 成 する 中 胚 葉 で 発 現 し, 実 験 発 生 学 に知 見 蓄 積 がある.その 転 写 因 子 の1つであるTBX5のヘ26

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドラインテロ 異 常 がHOS の 原 因 であったことは, 当 然 ながら,一 疾 患 の 原 因 解 明 にとどまらず 大 きなインパクトをもたらした 31) .TBX5が 前 肢 の 形 成 に 必 須 であること, 左 心 室 ,房 室 弁 , 心 房 中 隔 さらに 伝 導 系 中 枢 部 に 発 現 していることが 確 認 されている 32) .5 遺 伝 学 的 検 査 とカウンセリング的 確 な 臨 床 診 断 ,すなわち 母 指 ・ 橈 骨 側 病 変 と 心 疾 患の 合 併 および 家 族 集 積 のもとでは,TBX5 変 異 は70% 以上 に 検 出 され 33) , 浸 透 率 はほぼ100%である. 家 族 性 15%,de novo 変 異 85%である. 前 提 となるべき 的 確 な 臨床 診 断 について,Circulation 誌 に 掲 載 された 薬 指 短 縮 と心 房 中 隔 欠 損 症 合 併 症 例 へのコメントが 教 訓 的 である 34) .家 族 調 査 は 本 症 候 群 診 断 に 極 めて 重 要 であり, 母 指 低 形成 の 確 認 に X 線 診 断 が 必 要 との 記 述 もみられる.しかし, 生 命 予 後 が 良 好 である 本 症 候 群 では, 偏 見 をおそれ上 肢 や 指 の 異 常 は 隠 されることが 多 いので, 良 好 な 患 者- 医 師 関 係 が 成 立 し, 十 分 な 理 解 があって 初 めて 可 能 となる. 両 親 を 含 む 遺 伝 学 的 検 査 を 行 う 意 義 は 大 きい 35) .例 えば 発 端 者 がde novo 変 異 による 場 合 , 同 胞 の 発 症 可能 性 は 無 視 できる.4 Alagille 症 候 群 (ALGS1 MIM#118450)1 概 念フランスの 小 児 肝 臓 病 学 者 Daniel Alagilleが1975 年に 記 載 した, 肝 内 胆 汁 うっ 滞 に 心 疾 患 ( 肺 動 脈 弁 および末 梢 性 狭 窄 ), 眼 症 状 ( 後 部 胎 生 環 ), 椎 体 異 常 ( 蝶 形 椎体 ), 特 有 の 顔 貌 ( 広 い 額 , 窪 んだ 眼 ,とがった 顎 )を伴 う 症 候 群 である 36) .これら5 症 状 のうち3つ 以 上 を 認めたとき 臨 床 的 診 断 がなされ, 新 生 児 ・ 乳 児 期 の 閉 塞 性黄 疸 で 発 症 することが 多 い.Alagille 自 身 のreview80 例では,5/5が26 例 ,4/5が42 例 ,3/5が12 例 であった 37) .1997 年 にJAG1(20p12)の 変 異 が 証 明 され 38) , 多 くの施 設 から70~90% 以 上 の 患 者 で 遺 伝 子 変 異 が 検 出 された.JAG1はNOTCH1 のリガンドをコードしている.その 後 ,JAG1 変 異 陰 性 の 本 症 候 群 患 者 から,NOTCH2 変異 (1p13-p11)が 同 定 された. 高 度 な 腎 病 変 が 特 徴 的 である(ALGS2 #610205) 39) .JAG1 変 異 をもとに 見 直 された 臨 床 像 は, 表 現 度 の 幅が 著 しく 広 く,すなわち 家 系 内 で 同 じ 遺 伝 子 異 常 がありながらもほぼ 無 徴 候 から 重 症 まで 観 察 された.7 万 ~10万 出 生 に1 人 とされてきた 頻 度 は, 軽 症 例 を 含 めばさらに 多 いと 考 えるべきであろう. 肝 疾 患 が 中 核 をなす 症 候群 であり 典 型 例 の 診 断 は 容 易 だが, 心 病 変 のみで 家 族 内発 症 し 遺 伝 子 変 異 が 認 められる 例 も 報 告 されているので注 意 が 必 要 である 40) .2 心 血 管 病 変90% 前 後 になんらかの 心 血 管 病 変 を 伴 い, 肺 動 脈 末梢 性 狭 窄 症 が 特 徴 的 である.JAG1 変 異 陽 性 154 例 と 臨床 診 断 46 例 , 計 200 例 の 詳 細 な 報 告 では,94%(187 例 )に 心 血 管 病 変 があり, 肺 動 脈 末 梢 性 狭 窄 症 (70 例 ),ファロー 四 徴 症 (23 例 ), 肺 動 脈 弁 狭 窄 症 (15 例 ), 心 室中 隔 欠 損 症 (10 例 ), 心 房 中 隔 欠 損 症 (10 例 ), 大 動 脈縮 窄 症 (4 例 ), 大 動 脈 弁 狭 窄 症 (2 例 )であった 41) . 生命 予 後 に 影 響 する 疾 患 はファロー 四 徴 症 で, 肺 動 脈 高 度狭 窄 や 肺 動 脈 閉 鎖 例 がみられ, 適 切 な 外 科 治 療 が 予 後 を改 善 する. 肺 動 脈 末 梢 性 狭 窄 に 対 してバルーン 拡 張 法(cutting balloon,stent 併 用 )が 試 みられているが 42) , 慎重 に 適 用 を 考 慮 すべきである.なお,ファロー 四 徴 症230 例 の 遺 伝 子 分 析 では,JAG1 変 異 はわずか3 例 (1.3%)であった.その 他 に, 腹 部 大 動 脈 縮 窄 症 (Middle aorticsyndrome)や 43) , 腎 動 脈 狭 窄 , 多 発 性 腎 嚢 胞 や 腎 異 形 成 ,頭 蓋 内 血 管 病 変 ( 動 脈 瘤 ,Moyamoya)の 報 告 が 散 見 され, 全 身 に 及 ぶ 血 管 病 変 に 注 意 が 必 要 である 44) . 適 宜 ,血 圧 評 価 , 神 経 学 的 評 価 , 画 像 診 断 (MRA 等 )を 考 慮すべきである.3 生 命 予 後症 状 と 重 症 度 には 広 い 幅 があるので,1 例 ごとに 慎 重に 評 価 することが 重 要 で, 肝 疾 患 と 心 疾 患 の 重 症 度 判 定がポイントとなる. 特 に, 小 児 期 慢 性 肝 疾 患 として 重 要で 肝 移 植 の 対 象 となり 得 る. 小 児 臨 床 遺 伝 部 門 や 小 児 肝疾 患 専 門 部 門 から 報 告 された,324 例 の 長 期 予 後 ( 平 均観 察 期 間 約 10 年 )はかなり 厳 しいものであった. 肝 移植 施 行 28%(91 例 ), 死 亡 27%(88 例 ), 最 も 多 い 死 因は 肝 不 全 である. 新 生 児 期 の 胆 汁 うっ 滞 で 発 症 した 場 合は 特 に 予 後 不 良 であるが, 遅 発 性 発 症 もあり 得 る 45)⊖47) .肝 疾 患 と 心 疾 患 に 続 く 頭 蓋 内 出 血 も 注 目 すべきで, 約10%(22 例 )にみられた. 脳 動 脈 瘤 等 の 血 管 病 変 が 重要 で, 凝 固 障 害 による 出 血 傾 向 や 高 血 圧 も 増 悪 因 子 となる.さらに, 重 篤 な 肝 障 害 がなくても,あらゆる 臓 器 で好 発 する 出 血 に 注 意 が 必 要 である.4 原 因 と 遺 伝 カウンセリング常 染 色 体 優 性 遺 伝 である. 責 任 遺 伝 子 として,20p12に 局 在 するJAG1の 変 異 が 証 明 され,70~94%の 患 者で 遺 伝 子 変 異 が 検 出 される 38),40) .JAG1は 広 範 な 臓 器 で発 現 しているが, 発 生 過 程 では,JAG1 タンパクは 細 胞27

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )表 面 に 発 現 し,Notchシグナル 系 のリガンドとして 機 能しており,JAG1-Nocth 結 合 が 成 立 した 細 胞 は, 将 来 に備 えるべく 分 化 が 停 止 される. 全 欠 失 ,フレームシフト,点 変 異 等 多 彩 な 遺 伝 子 異 常 由 来 の 変 異 JAG1 タンパクがJAG1-Nocth 結 合 に 対 してdominant-negativeに 作 用 する可 能 性 がある.JAG1 陰 性 例 に, 発 生 学 的 意 義 をほぼ 同じくするNOTCH2 の 変 異 が 認 められた(#610205).変 異 と 表 現 型 には 相 関 が 乏 しく,さらに 同 一 家 系 内 でも 臨 床 像 は 異 な る. 浸 透 率 94 %(Dhorne-Pollet,1994),de novo 変 異 による 孤 発 例 は15~50%といわれる 48) .しかし, 発 端 者 の 家 族 調 査 からJAG1 変 異 を 認 めた53 例 の 検 討 では,21%(11 例 )のみが 臨 床 所 見 (3/5)からの 診 断 可 能 ,32%(17 例 ) 軽 度 の 所 見 ,47%(25 例 )で 所 見 なしであった 49) . 心 病 変 以 外 に 所 見 がないにもかかわらず 遺 伝 子 変 異 を 認 めた 例 も 報 告 された 40) . 慎 重 な臨 床 診 断 とともに, 疑 わしい 場 合 は 家 族 の 遺 伝 学 的 検 査の 意 義 を 説 明 すべきである. 父 親 からよりも 母 親 からの遺 伝 証 明 が 多 い(33 家 系 中 , 母 12, 父 3)ことは, 胎 内環 境 も 一 因 かもしれない. 片 親 にモザイクが 証 明 されることもある(4/51 家 系 ) 50),51) .5 Noonan 症 候 群 (NS1 MIM ID#163950)1 概 念NoonanとEhmkeが1963 年 に 報 告 し たTurner 症 候 群に 似 た 症 候 群 で, 低 身 長 , 眼 間 解 離 , 眼 瞼 裂 斜 下 , 肉 厚の 耳 介 等 の 特 徴 的 顔 貌 と, 短 頸 , 翼 状 頸 , 乳 頭 間 解 離 ,胸 郭 異 常 ( 楯 状 胸 ), 母 斑 ,リンパ 浮 腫 , 停 留 睾 丸 等 がみられる. 一 部 は 軽 度 の 精 神 遅 滞 を 示 し, 血 液 凝 固 障 害もみられる. 顔 症 状 は 新 生 児 から 幼 児 期 に 明 瞭 で,この時 期 の 臨 床 診 断 は 容 易 であるが, 成 人 すると 特 徴 を 失 う傾 向 がある. 罹 患 率 は1,000~2,500 人 に1 人 である. 本症 の70~80%が 心 疾 患 を 合 併 し, 先 天 性 心 疾 患 の1.4%を 占 める. 肺 動 脈 弁 異 型 性 狭 窄 と 肥 大 型 心 筋 症 が 特 徴である 52) .2 心 血 管 病 変 の 特 徴肺 動 脈 弁 狭 窄 が20~50%と 最 も 多 く, 肺 動 脈 狭 窄 の7%をNoonan 症 候 群 が 占 めるといわれるほどである.肺 動 脈 弁 異 型 性 狭 窄 , 末 梢 部 狭 窄 さらに 二 次 孔 心 房 中 隔欠 損 症 (10~20%)の 右 心 系 疾 患 を 高 率 に 合 併 し 53) ,心 内 膜 床 欠 損 もスペクトラムに 含 まれる 54) . 肥 大 型 心 筋症 は20~30%に 合 併 し, 心 室 拡 張 機 能 障 害 ( 拘 束 型 心筋 症 様 )が 特 徴 である 55) . 不 整 脈 や 突 然 死 の 発 生 は 少 ない.日 常 診 療 上 の 問 題 は, 肺 動 脈 弁 異 型 性 狭 窄 治 療 法 の 選択 である. 禁 忌 ではないが,バルーン 拡 張 術 は 狭 窄 の 解除 効 果 に 乏 しく, 肺 動 脈 損 傷 による 出 血 の 危 険 がある.小 さめのバルーンを 選 択 し 低 圧 で 行 う 慎 重 さが 必 要 で,手 術 時 期 を 遅 らせる 姑 息 的 治 療 と 考 えるべきである. 手術 では 弁 切 開 に 弁 輪 拡 大 術 を 加 えるのが 一 般 である. 合併 する 心 房 中 隔 欠 損 症 の 短 絡 量 増 加 にも 注 意 する.3 臨 床 像1 ) 血 液 凝 固 リンパ 障 害病 歴 上 の 異 常 出 血 や 血 液 凝 固 検 査 値 異 常 が30~60%にみられる.PTT 延 長 , 凝 固 因 子 (Ⅴ,Ⅷ,Ⅺ,Ⅻ,protein C, von Willebrand) 減 少 , 血 小 板 数 減 少 , 血 小 板機 能 低 下 等 様 々である. 侵 襲 的 検 査 や 手 術 前 にスクリーニング 検 査 を 行 うこと,アスピリン 投 与 を 控 えること 等が 重 要 となる 52),56) .まれに 若 年 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病(JMML)の 報 告 がある.20%ほどに,リンパ 障 害 がみられる. 新 生 児 期 には 足 背 の 浮 腫 , 頸 部 cystic hygromaが 好 発 する. 乳 児 期 以 降 も, 肺 , 胸 腔 , 腸 管 , 外 陰 部 等にリンパ 液 貯 留 がみられる.リンパ 管 過 形 成 による.2 ) 神 経 発 達関 節 の 過 伸 展 や 筋 緊 張 低 下 により 乳 幼 児 期 の 運 動 発 達は 遅 れがちである.30%ほどに 軽 度 の 精 神 発 達 遅 滞 がみられるが,ほとんどは 普 通 学 校 の 教 育 で 十 分 であり,特 別 な 教 育 支 援 を 必 要 とするのは 10~15%である 52) .二 峰 性 のIQ 分 布 も 報 告 されている 57) .Noonan 症 候 群 と知 らされた 両 親 が, 精 神 発 達 遅 滞 の 情 報 につまずくことが 度 々で, 個 別 指 導 をすすめることが 重 要 である. 悪 性高 熱 の 報 告 があるので, 全 身 麻 酔 に 際 して, 軽 度 の 筋 疾患 ,creatine kinase(CK) 上 昇 合 併 に 注 意 が 必 要 である 52) .3 ) 成 長 と 内 分 泌出 生 時 身 長 は 正 常 . 乳 児 期 の 哺 乳 障 害 は 見 逃 されてきたが 高 率 であり 育 児 指 導 の 要 点 となる. 胃 腸 機 能 障 害 とされているが 徐 々に 改 善 する. 年 間 伸 張 率 が 遅 れ, 骨 年齢 や 二 次 性 徴 開 始 も2 年 ほど 遅 れる 傾 向 にあり, 成 人 期には40~50%が3パーセンタイル 以 下 である 58) . 低 身長 が 特 に 目 立 つ 場 合 (-2SD 以 下 )は,7~8 歳 までに成 長 ホルモン 分 泌 検 査 を 実 施 し, 分 泌 不 全 が 示 されたら補 充 療 法 を 行 う. 成 長 ホルモンが 肥 大 型 心 筋 症 を 増 悪 させた 例 は 報 告 されていないが, 心 エコー 検 査 による 慎 重な 経 過 観 察 が 必 要 である. 男 児 の60~80%に 合 併 する停 留 睾 丸 に 対 しては, 幼 児 期 は 泌 尿 器 科 専 門 医 による 手術 適 用 の 判 断 , 思 春 期 は 内 分 泌 ・ 泌 尿 器 科 専 門 医 による28

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン性 ホルモン 補 充 の 適 用 評 価 が 必 要 となる 52) .4 診 断 および 原 因 遺 伝 子循 環 器 疾 患 の 診 断 , 特 に 断 層 心 エコーによる 肺 動 脈 弁の 観 察 に 加 えて,いくつかの 特 徴 的 身 体 所 見 を 認 めることにより,Noonan 症 候 群 の 臨 床 的 診 断 は 比 較 的 容 易 である. 女 性 患 者 では, 染 色 体 検 査 でTurner 症 候 群 を 否定 することは 有 益 である.高 頻 度 にみられる 疾 患 であり 半 数 は 常 染 色 体 優 性 遺 伝形 式 とされながら 疾 患 遺 伝 子 の 同 定 は 遅 れた.2001 年Tartagliaら に よ り 原 因 遺 伝 子 の1つ と し てPTPN11(12q24.1)が 同 定 された 59) .PTPN11はプロテインチロシンフォスファターゼであるSHP2 をコードする 遺 伝 子で, 発 生 過 程 で 細 胞 間 シグナル 伝 達 に 重 要 な 役 割 を 果 たしており, 心 臓 形 成 過 程 では 半 月 弁 に 発 現 がみられる.変 異 はgain of function 機 序 で 作 用 する 60) . 臨 床 診 断 例 の約 50%で 異 常 が 確 認 されている(NS1; 家 族 発 症 例 で59%, 孤 発 例 では37%である).その 後 PTPN11に 変 異 が見 られなかった 群 の 遺 伝 子 解 析 で 他 の 遺 伝 子 に 原 因 変 異が 同 定 さ れ た.KRAS (12p12.1) の 変 異 群 はNS3(MIM#609942)とされ, 数 %に 限 られるが, 頭 蓋 骨 癒合 を 伴 う 身 体 症 状 , 心 血 管 病 変 , 血 液 疾 患 等 重 篤 なものが 多 い.SOS1 (2p22-p21) 変 異 は 約 20 % に 認 め ら れNS4(MIM#610733)に 分 類 されて, 皮 膚 角 化 症 や 毛 髪等 外 胚 葉 異 常 の 特 徴 が 指 摘 さ れ て い る 61) . さ ら に,RAF1(NS5),NRAS(NS6)の 変 異 も 示 され, 遺 伝 子変 異 と 臨 床 症 状 特 に 心 疾 患 との 関 連 について 検 討 が 進 んでいる 62) .5 鑑 別 診 断Noonan 症 候 群 に 遺 伝 的 異 質 性 があることは, 類 似 の臨 床 症 状 で 鑑 別 に 苦 慮 する 疾 患 , 同 一 家 系 で 異 なる 症 状を 示 す 例 等 が 数 多 く 報 告 されてきたことを 説 明 する.LEOPARD 症 候 群 とNF1,Watson 症 候 群 との 鑑 別 診 断が 問 題 となる 63) . 一 部 にオーバーラップが 認 められる.LEOPARD 症 候 群 は,1969 年 にGorlinが 記 載 した 症候 群 で,Lentigines,ECG abnormalities,Ocular hypertelorism/Obstructivecardiomyopathy,Pulmonic stenosis,Abnormal genitalia,Retardation of growth,Deafness の症 状 よりなる.Lentiginesは 生 下 時 から 認 めることもあるが, 多 くは 小 児 期 に 出 現 して 徐 々に 増 加 する, 平 坦 で暗 褐 色 ないし 黒 で 径 1~2mmという, 極 めて 特 徴 的 な母 斑 である.Lentiginesと 難 聴 の 存 在 がNoonan 症 候 群と 区 別 する 症 状 であったが,これらを 欠 く 場 合 , 鑑 別 は困 難 でもあった. 現 在 ,PTPN11 変 異 および 一 部 症 例 にRAF1 変 異 が 判 明 し, 同 一 座 における 異 なる 変 異 を 意 味するアレル 異 質 性 (allelic heterogeneity)とされている.表 現 型 - 遺 伝 子 連 関 の 研 究 で, 肥 大 型 心 筋 症 は73%(19/26)に 認 められ, 突 然 死 (2/19)や 致 死 的 不 整 脈 (2/19)が 報 告 された 64),65) .神 経 線 維 腫 症 neurofibromatosis NF1(von Recklinghausen病 )は,17 番 染 色 体 上 のNF1 変 異 による. 代 表 的 な 前 癌遺 伝 子 RASのdown regulatorで あ るneurofibrominを コードしている. 表 現 度 の 差 が 大 きく, 加 齢 とともに 増 殖性 症 状 が 出 現 することが 知 られる. 数 %に 心 疾 患 を 合 併し, 肺 動 脈 弁 狭 窄 症 が 多 い. 母 斑 cafe-au-lait spots のみで 神 経 線 維 腫 がみられない 小 児 期 には 鑑 別 に 注 意 を 要 する. 成 人 期 にNoonan 症 候 群 が 症 状 軽 減 するのとは 対 照的 であり, 親 との 面 接 が 診 断 に 有 効 となる.オーバーラッ プ 疾 患 Neurofibromatosis-Noonan 症 候 群 (MIM601321)にも, 分 子 レベルでの 検 討 が 必 要 である 66),67) .6 再 発 率常 染 色 体 優 性 遺 伝 であるが, 浸 透 率 は 高 くないと 考 えられている. 罹 患 した 親 から 子 どもへの 遺 伝 は 母 親 からが 多 い( 母 父 比 は3:1). 停 留 睾 丸 等 による 男 性 不 妊 症が 原 因 と 考 えられる 52) . 孤 発 性 も 多 いが, 症 候 が 加 齢 とともに 軽 くなり, 親 の 症 状 が 顕 著 でないことがある.6 肺 動 脈 性 肺 高 血 圧 (PAH)1 遺 伝 形 式 と 責 任 遺 伝 子肺 動 脈 性 肺 高 血 圧 (PAH)の 遺 伝 形 式 は 常 染 色 体 優 性遺 伝 であるが,10~20%と 低 い 不 完 全 浸 透 率 である.また 家 族 性 PAH(fPAH)には 特 有 の 表 現 促 進 現 象 (geneticanticipation)があり, 次 世 代 ではより 若 い 年 齢 で 発 症 し,症 状 も 重 篤 になりやすい 68),69) .fPAH の 頻 度 は 概 ね6.2~10%である 69)-71) .つまり90% 以 上 は 孤 発 例 であり, 家 族 例 とは 男 女 比 , 発 症 年 齢 ,自 然 歴 で 有 意 差 がない. 男 女 比 は 成 人 で1:2だが 小 児例 ではその 比 が1に 近 くなる 70),71) .fPAH の 疾 患 座 は 家 族 例 の 連 鎖 解 析 により, 当 初 は 染色 体 2q31-32にあると 推 測 された 72),73) .しかしその 後 ,2q33(locus PPH1)にある,transforming growth factorβ(TGF β ) 受 容 体 フ ァ ミ リ ー の1つ で あ るbonemorphogenetic protein receptor type2のgermline 変 異 がfPAHのみならず 特 発 性 PAH(iPAH)や, 続 発 性 PAHでも 認 められている 73)- 80) .2008 年 のDana Point 新 分 類では,これらの 遺 伝 子 変 異 を 認 めるもの, 家 族 性 発 症 を認 めるものは 遺 伝 性 PAH として 分 類 されている. 日 本29

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )人 においても 孤 発 例 , 家 族 例 ともに 遺 伝 子 変 異 が 検 出 されている.2HLA 抗 原HLA-DR,DQ および HLA-class Ⅱとの 関 連 は 明 らかでない 81) が,HLA-DQB1*0301(DQ7)との 関 連 は 報 告がある 82) .3PAHとBMP 受 容 体 遺 伝 子 変 異TGF β 受 容 体 フ ァ ミ リ ー の う ち,2 つ の 遺 伝 子 がhPAH に 関 連 している. 正 常 ではリガンドであるBMP2,4,7がtypeⅠ 受 容 体 とtypeⅡ 受 容 体 とで 形 成 されている ヘ テ ロ2 量 体 の 複 合 体 に 結 合 し,serine-threoninetyrosine kinaseを 活 性 化 した 後 ,Smad(Smad1,5,8とSmad4)のリン 酸 化 と LIM kinase 等 の 細 胞 内 シグナル経 路 を 介 して 細 胞 増 殖 を 抑 制 し,またapoptosisを 活 性化 す る.BMPR2は 染 色 体 2q33 上 に あ り,130kbで13exonから 成 り 産 物 は1038アミノ 酸 から 成 る 83),84) .リガンドのうちBMP4,7は 発 生 途 中 の 肺 芽 に 存 在 し,BMP 受 容 体 は 胎 児 の 肺 形 態 形 成 に 重 要 な 役 割 を 担 っている 85) .BMP 受 容 体 typeⅡの 発 現 はPPH で 減 少 している 78) .Bmpr2 を 肺 血 管 内 皮 細 胞 から 特 異 的 に 除 去 したマウスではPAH を 生 じやすい.4BMPR2 変 異変 異 はexon5 とexon13を 除 くすべてのexonで 報 告 されている.またexon6,8,12では 多 型 が 認 められている.この 変 異 はhPAH で70%, 孤 発 例 でも11~40%の 頻 度で 存 在 する.すでに140 以 上 の 部 分 欠 失 ,ナンセンス,ミスセンス,フレームシフトを 含 む 変 異 が 報 告 されている.そして 変 異 の 約 70%はコドンの 中 途 終 止 (prematuretermination)であることから,PAH 発 症 はBMP 受 容 体typeⅡのハプロ 不 全 によると 考 えられている.ミスセンス 変 異 は, 主 にリガンドであるBMP と 結 合 する 部 分 やserine-threonine kinaseの 部 分 で 生 じており,これらの 部分 が 受 容 体 機 能 として 重 要 と 思 われる.BMPR2 変 異 の一 般 人 での 頻 度 は 不 明 瞭 であるが, 少 なくとも 0.01~0.001%(1 万 ~10 万 人 に1 人 )とされている.BMPR2変 異 の 保 有 者 は 血 管 拡 張 反 応 が 弱 く 診 断 時 年 齢 が 若 く,死 亡 までの 期 間 が 短 いことが 指 摘 されている.5ALK1とEndoglin遺 伝 性 出 血 性 毛 細 血 管 拡 張 症 hereditary hemorrhagictelangiectasia(HHT)(Rendu-Osler-Weber 症 候 群 )は 肺 ,肝 ,そして 脳 血 管 の 動 静 脈 瘻 , 皮 膚 粘 膜 野 毛 細 血 管 拡 張 ,繰 り 返 す 鼻 出 血 , 消 化 管 出 血 , 脊 髄 出 血 を 特 徴 とする 疾患 である.このHHT では 約 15%にPAH を 合 併 し, 一 部の 症 例 ではTGF β 受 容 体 ファミリーに 含 まれるactivinreceptor-like kinase type-1(ALK1) を コ ー ド す るACVRL1およびendoglinをコードするENGに 変 異 が 同定 されている 86),87) .ACVRL1 変 異 陽 性 の 症 例 はより 若年 で 発 症 し, 他 のPAH よ り 予 後 不 良 と 考 え ら れ る.ALK1 は 血 管 内 皮 細 胞 に 特 異 的 に 発 現 している 受 容 体で,TGF βが 弱 いながらも 結 合 する. 一 方 ,endoglinも血 管 内 皮 細 胞 に 高 レベルに 発 現 しており,TGF βのTGF βtype1,type2 受 容 体 への 結 合 を 補 助 する 働 きがある. 日 本 人 小 児 のHHT にもACVRL1 変 異 の 報 告 がある.6その 他 の 遺 伝 子angiopoietin-1と 内 皮 細 胞 に 存 在 するTie2 受 容 体 チロシンキナーゼの 径 路 がPAH で 活 性 化 している 88) .このangiopoietin-1のシグナル 活 性 化 はBMP type2 受 容 体 の正 常 シグナル 伝 達 に 必 要 なBMPR1A(BMP type1A 受 容体 )の 低 下 を 伴 っている 89),90) .BMPR2 変 異 と 同 じく,BMPR1 変 異 もSmad 依 存 性 細胞 増 殖 シグナルを 惹 起 する.PAH の 一 部 や 食 欲 減 退 薬 によるPH では,セロトニントランスポーター 遺 伝 子 多 型 のLアレル(セロトニントランスポーターの 発 現 が 亢 進 している 型 )を 有 する 頻 度が 高 い. 実 験 的 低 酸 素 PH では5-HT2B 受 容 体 が 増 加 して 結 果 的 にセロトニンへの 感 受 性 が 亢 進 し, 細 胞 増 殖 が生 じている 91) .Bmpr2 ノックアウトマウスのホモ 接 合 体 は 子 宮 内 で死 亡 するが,ヘテロ 接 合 体 で 出 生 したマウスは 肺 動 脈 のみ BMPR2が 発 現 している.このノックアウトマウスの肺 動 脈 由 来 平 滑 筋 細 胞 はin vitro で 異 常 に 亢 進 した 増 殖反 応 を 示 す 92) .以 上 から,BMPR2につぐsecond hit,つまり 修 飾 遺 伝子 の 異 常 が 存 在 する 可 能 性 が 高 い 93) ( 表 3 参 照 ) 94),95) . 最近 新 たにSMAD8/9 変 異 を 有 するPAH の 一 家 系 が 報 告 された.また,Notch3 signalの 異 常 が 報 告 されている.7 他 疾 患 での BMPR2 変 異食 欲 減 退 薬 によるPAH では,33 人 中 4 例 に 96) ,そして 肺 静 脈 閉 塞 性 PH(PVOD)でも BMPR2 変 異 が 確 認されている 97) . 膠 原 病 性 PAH,HIVPAH では 変 異 の 報告 はない.また 先 天 性 心 疾 患 関 連 PAH では106 例 中 6 例で 検 出 されている.30

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン8 遺 伝 学 的 検 査 の 意 義現 在 , 我 が 国 においてBMPR2 検 索 は 数 施 設 で 行 われている. 実 施 にあたってはカウンセリングが 必 要 である 98) .fPAH でも 検 査 の 感 度 は 低 く 約 50%では 変 異 がみつからない. 一 方 ,たとえBMPR2 変 異 のヘテロ 接 合 体 であっても, 疾 患 の 発 症 には 至 らない 場 合 もある. 発 端 者 のBMPR2 変 異 が 陽 性 の 場 合 は, 家 族 への 遺 伝 学 的 検 査 も推 奨 される.fPAH の 家 族 中 66%が 可 能 なら 遺 伝 子 検 索をしてほしいと 答 えたという 報 告 がある 99) .BMPR2 変異 陽 性 ハプロタイプでは,95%で 労 作 時 の 異 常 な 肺 動脈 圧 の 上 昇 があり, 心 エコー 検 査 が 必 要 である 100) . 出生 前 診 断 に 関 しては 一 定 の 見 解 は 出 されていないが, 家族 の 選 択 に 任 せられるべきとの 意 見 がある 101) .7 心 筋 症1 原 発 性 心 筋 症1 ) 定 義従 来 , 心 筋 症 は“ 原 因 不 明 の 心 筋 疾 患 ”と 定 義 されていたが, 遺 伝 子 解 析 等 の 進 歩 により, 原 因 と 推 定 されるものが 多 く 発 見 された.それに 伴 い,1995 年 のWHO/ISCF 委 員 会 の 定 義 は 改 訂 され, 心 筋 症 は,“ 心 機 能 障 害を 伴 う 心 筋 疾 患 ”と 定 義 され,“ 原 因 不 明 ”の 語 句 が 外された 102),103) . 心 筋 症 の 病 因 は 多 彩 であり, 機 能 と 形 態に 基 づいた 臨 床 病 型 による 分 類 が 用 いられている. 拡 張型 心 筋 症 , 肥 大 型 心 筋 症 , 拘 束 型 心 筋 症 , 不 整 脈 原 性 右室 心 筋 症 の 4 型 に 分 類 され,これら4つの 型 に 入 らない場 合 , 分 類 不 能 型 (unclassified)とされる.さらに, 原因 の 明 らかな 疾 患 で, 心 筋 症 類 似 の 病 態 を 示 す 場 合 , 特定 心 筋 症 と 分 類 される.2006 年 のアメリカ 心 臓 協 会(AHA)による 心 筋 症 の 定 義 と 分 類 では 104) , 原 因 をより 明 確 にする 方 向 での 分 類 が 提 唱 されている.それによると, 心 筋 症 は 原 発 性 心 筋 症 , 二 次 性 心 筋 症 に 大 別 され,原 発 性 心 筋 症 はさらに, 遺 伝 性 心 筋 症 , 混 合 性 ( 遺 伝 性表 3 PAHのsecond hit に 関 連 するcandidate(modifier)gene・Nitric oxide synthesis・Serotonin(5th)tranporter(SERT alleles)・PGI2 receptor・Urea cycle enzymes-pathway to arginine and nitric oxide・Vasoactive Intestinal Polypeptide(VIP)・Beta adrenergic receptor・Coagulation cascade polymorphism(in addition toPAI-1,platelet glycoprotein receptors)・Somatic mutation in BMPR1・Potassium channel disordersおよび 非 遺 伝 性 ) 心 筋 症 , 後 天 性 心 筋 症 に 分 類 される.Seidmanらによる 肥 大 型 心 筋 症 における 心 筋 βミオシン 重 鎖 遺 伝 子 の 点 突 然 変 異 の 発 見 以 来 , 心 筋 症 での 原因 遺 伝 子 の 報 告 が 世 界 各 地 で 行 われている 105) .しかし,遺 伝 子 変 異 を 有 しながら 発 症 しない 例 や, 臨 床 像 との 関連 が 少 ない 場 合 も 多 い. 心 筋 症 では 遺 伝 子 異 常 に 加 え,免 疫 異 常 やウイルス 感 染 ,さらに 修 飾 遺 伝 子 や 環 境 因 子等 の 影 響 も 指 摘 されており, 複 合 的 に 発 症 することが 予想 されている. 特 定 心 筋 症 を 除 き, 心 筋 症 における 遺 伝子 解 析 は 研 究 段 階 にあるものも 多 く, 現 在 のところ 心 筋症 の 診 断 は 鑑 別 ・ 除 外 診 断 が 中 心 となる.しかしながら,将 来 的 には 原 因 遺 伝 子 の 同 定 がさらに 進 み, 診 断 ・ 治 療に 反 映 されることが 期 待 される.2 ) 拡 張 型 心 筋 症拡 張 型 心 筋 症 では,7~30 %に 家 族 内 発 症 が 認 められる 105) . 常 染 色 体 優 性 遺 伝 の 他 , 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 ,X染 色 体 遺 伝 ,ミトコンドリア 異 常 が 報 告 されている 106) .拡 張 型 心 筋 症 の 原 因 の 一 つとしてウイルス 感 染 が 指 摘 されており, 家 族 内 発 症 には 感 染 症 との 関 連 も 予 想 され,今 後 の 課 題 である 107),108) . 拡 張 型 心 筋 症 の 原 因 遺 伝 子 として,dystrophin,lamin A/C 等 の 他 ,βミオシン 重 鎖 ,トロポニンT 等 のサルコメア 構 成 タンパクの 遺 伝 子 変 異も 報 告 されている( 表 4).3 ) 肥 大 型 心 筋 症肥 大 型 心 筋 症 の 約 半 数 は 常 染 色 体 優 性 遺 伝 の 家 族 内 発症 であり,このような 家 族 性 肥 大 型 心 筋 症 は 心 筋 サルコメア 疾 患 と 捉 えられている. 心 筋 βミオシン 重 鎖 遺 伝 子(MYH7)をはじめ,10 以 上 の 遺 伝 子 の 変 異 が 報 告 されている( 表 4) 105),109) .タイチンの 変 異 も 報 告 されている 110),111) .4 ) 拘 束 型 心 筋 症拘 束 型 心 筋 症 は 広 義 には 原 因 が 不 明 な 拘 束 型 心 筋 症 だけでなく, 心 アミロイドーシス, 心 内 膜 心 筋 線 維 症 等 が含 まれる. 原 因 としては 遺 伝 子 異 常 の 場 合 とそれ 以 外 のものとがあるが, 遺 伝 子 異 常 によるものの 大 部 分 は 代 謝異 常 疾 患 である( 表 5).5 ) 不 整 脈 原 性 右 室 心 筋 症不 整 脈 原 性 右 室 心 筋 症 の 約 1/3は 遺 伝 性 と 考 えられ,常 染 色 体 優 性 または 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 形 式 をとる. 原 因遺 伝 子 としてdesmoplakin 遺 伝 子 ,plakoglobin 遺 伝 子 ,リアノジン 受 容 体 遺 伝 子 (RYR2),plakophilin-2 遺 伝 子31

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )表 4心 筋 症 および 心 筋 症 様 病 態 の 原 因 遺 伝 子1) 拡 張 型 心 筋 症 および 拡 張 型 心 筋 症 様 病 態遺 伝 子 局 在 原 因 遺 伝 子 欠 損 タンパク 等1q32 TNNT2 (CMD1D) 心 筋 トロポニンT1q42-q43ACTN2(CMD1AA)α - アクチニン -22q31 TTN (CMD1G) タイチン6q12-q16 CMD1K 不 明6q22.1 PLN (CMD1P) フォスフォランバン9q13-q22 CMD1B 不 明9q22-q31 不 明 不 明9q31 FCMD (CMD1X) フクチン10 q 22.2-q23.310q25.2LDB3 (CMD1C)RBM20(CMD1DD)11p11.2 MYBPC311p15.112p12.1CSRP3(CMD1M))ABCC9(CMD1O)Cypher/ZASP─心 筋 ミオシン 結 合タンパクC心 筋 LIM 領 域 タンパクATP- 感 受 性 カリウムチャネル12q22 TMPO (CMD1T) ─14q12 MYH7 (CMD1S) β - ミオシン 重 鎖14q12 MYH6 (CMD1EE) α - ミオシン 重 鎖14q24.3 PSEN1 (CMD1U) ─1q31-q42 PSEN2 (CMD1V) ─15q14 ACTC (CMD1R) 心 筋 α-アクチン15q22.1 TPM1 (CMD1Y) α - トロポミオシン16p11 CTF1 カルジオトロフィン11q21 LMNA (CMD1A) ラミンA/C1p32-p31NEXN(CMD1CC)ネキシリン(F-actin)2q14-q22 CMD1H ─2q35 DES (CMD1I) デスミン3p22-p25 SCN5A (CMD1E) ─3p21.3-p14.3 TNNC1 (CMD1Z) 心 筋 トロポニンC5q33 SGCD (CMD1L) δ - サルコグリカン6q23-q24 EYA4 (CMD1J) Eyes absent 410q22-q23 MVCL (CMD1W) メタヴィンクリン17q12 TCAP (CMD1N) テレソニン18q12.1-q12.2 DSG2 (CMD1BB) デスモグレイン219q13.2 不 明 不 明19q13.4 TNNI3 (CMD1FF) 心 筋 トロポニンⅠXp21.2 DMD ジストロフィンXq28 TAZ タファジンXq28 EMD エメリン2) 肥 大 型 心 筋 症 および 肥 大 型 心 筋 症 様 病 態遺 伝 子 局 在 原 因 遺 伝 子 欠 損 タンパク 等1q32 TNNT2 心 筋 トロポニン T1q42.2-q43 ACTN2 α - アクチニン -22q31 TTN タイチン3p21 MYL3 ミオシン 必 須 軽 鎖3p21-p14 TNNC1 心 筋 トロポニン C11p11.2 MYBPC3等 が 報 告 されている( 表 4) 112)-121) .心 筋 ミオシン 結 合タンパクC12q23-q24 MYL2 ミオシン 制 御 軽 鎖14q12 MYH7 β - ミオシン 重 鎖14q12 MYH6 α - ミオシン 重 鎖15q14 ACTC 心 筋 α-アクチン15q22 TPM1 α - トロポミオシン19q13.4 TNNI3 心 筋 トロポニン I7q36PRKAG2 (CMH6)Protein kinase,AMP-activated,noncatalytic, gamma-2Xq22 GLA α - ガラクトシダーゼ AXq24LAMP23) 不 整 脈 原 性 右 室 心 筋 症ライソゾーム 関 連 タンパク 2遺 伝 子 局 在 原 因 遺 伝 子 欠 損 タンパク 等1q42-q43 RYR2 (ARVD2) リアノジン 受 容 体2q32.1-q32.3 ARVD4 不 明3p23TMEM43(ARVD5)6p24 DSP (ARVD8) デスモプラキン10p12-p14 ARVD6 不 明10q22.3 ARVD7 不 明12p11 PKP2 (ARVD9) プラコフィリン214q12-q22 ARVD3 不 明14q23-q24 TGFB3 (ARVD1) TGFβ-317q21 JUP (ARVD12) 接 合 部 プラコグロビン18q12.1-q12.2 DSG2 (ARVD10) デスモグレイン218q12.1 DSC2 (ARVD11) デスモコリン 24) 左 室 心 筋 緻 密 化 障 害遺 伝 子 局 在 原 因 遺 伝 子 欠 損 タンパク 等1q21 LMNA ラミン A/C1q32 TNNT2 心 筋 トロポニン T10q22.2 LDB3 Cypher/ZASP14q12 MYH7 β - ミオシン 重 鎖15q14 ACTC 心 筋 α-アクチン18q12.1 DTNA α - デストロブレヴィンXq28 TAZ タファジンATP = adenosine triphosphate.文 献 138, 139より 引 用6 ) 左 室 心 筋 緻 密 化 障 害左 室 心 筋 緻 密 化 障 害 は, 胎 生 期 において 左 室 心 筋 の 粗な 心 内 膜 心 筋 が 緻 密 な 心 筋 構 造 になっていく 過 程 が 障 害される 先 天 性 疾 患 の1つである. 心 内 膜 で 覆 われた 肉 柱が 遺 残 し, 心 不 全 を 発 症 し 予 後 不 良 である. 顔 貌 異 常 や他 の 心 形 成 異 常 を 伴 わないものがある. 近 年 , 左 室 心 筋緻 密 化 障 害 を 心 筋 症 の1つとする 意 見 も 増 えつつある.常 染 色 体 優 性 遺 伝 ,X 染 色 体 遺 伝 が 知 られている. 原 因—32

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン遺 伝 子 として,X 染 色 体 上 のtafazzin 遺 伝 子 が 最 初 に 報告 されたが, 現 在 では 複 数 の 遺 伝 子 変 異 が 報 告 されている( 表 4) 122) .2 特 定 心 筋 症表 5表 現 型拘 束 型 心 筋 症 関 連 疾 患OMIM No.*特 発 性 心 内 膜 心 筋 線 維 症家 族 性 心 内 膜 心 筋 線 維 症 226000, 305300二 次 性 心 内 膜 心 筋 線 維 症全 身 性 カルニチン 欠 損 症 212140第 18 染 色 体 トリソミーコルネリア・ド・ランゲ 症 候 群 122470ルービンスタイン‐テービ 症 候 群 268600家 族 性 アミロイドーシスⅠ 型 およびⅢ 型176300心 Fabry 病 301500Gaucher 病 Ⅰ 型 230800糖 原 病 Ⅱ 型 232300糖 原 病 Ⅲ 型 232400ヘモクロマトーシス 235200ムコ 多 糖 症 ⅠH 型 252800ムコ 多 糖 症 Ⅱ 型 309900* Online Mendelian Inheritance in Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)文 献 140より 改 変 .1 ) 代 謝 性 心 筋 症1ミトコンドリア 心 筋 症ミトコンドリア 心 筋 症 はミトコンドリア 病 に 含 まれ,肥 大 型 心 筋 症 , 拡 張 型 心 筋 症 , 拘 束 性 心 筋 症 等 の 病 態 を呈 する 疾 患 群 である 123) .ミトコンドリアの 機 能 障 害 によるため, 広 義 の 代 謝 性 心 筋 症 に 分 類 される. 患 者 数 は500~600 例 と 推 定 されている.ミトコンドリア 心 筋 症はミトコンドリアタンパクをコードする 核 DNA あるいはmtDNA 自 体 の 変 異 に 基 づく 疾 患 である. 心 筋 症 の 病因 となることが 確 認 されている 遺 伝 子 変 異 ,あるいは 病因 となることが 確 実 と 推 定 される 遺 伝 子 変 異 として,ミトコンドリア tRNA-Leu(UUR) 遺 伝 子 (3343A >G,3244G > A,3252A > G,3260A > G,3271T > C,3291T>C),ミトコンドリア tRNA-Val 遺 伝 子 (1642G>A),ミトコンドリア tRNA-Cys 遺 伝 子 (5814A >G),ミトコンドリア tRNA-Lys 遺 伝 子 ,ミトコンドリアtRNA-Ile 遺 伝 子 ,ミトコンドリア COX Ⅲ 遺 伝 子 (9957T>C),ミトコンドリア ND5 遺 伝 子 (13513G >A) 等が 報 告 されている 124)-126) .遺 伝 性 , 家 族 性 にあらわれるものがあるが, 散 発 例 も多 い.ミトコンドリア DNA の 既 知 の 点 変 異 を 調 べる 検査 には, 血 液 試 料 または 骨 格 筋 等 が 用 いられる.ミトコンドリアゲノムの 特 性 (ヘテロプラスミー)からミトコンドリアDNA 変 異 の 存 在 は 必 ずしも 発 症 を 意 味 しない.一 般 に 低 年 齢 で 発 症 した 症 例 ほど 予 後 不 良 で, 成 人 例では 緩 徐 に 進 行 する. 原 因 遺 伝 子 変 異 と 予 後 との 関 連 は不 明 である. 根 本 的 治 療 法 は 確 立 していない. 理 論 的 には 変 異 mtDNA を 選 択 的 に 除 去 する 方 法 が 考 えられるが, 心 筋 では 困 難 と 思 われる.カルニチン,ユビキノン等 の 治 療 法 が 行 われてきたが, 不 十 分 であり,また, 原因 遺 伝 子 変 異 と 治 療 効 果 との 関 連 は 不 明 である. 海 外 ではミトコンドリア 心 筋 症 患 者 に 対 して 心 臓 移 植 が 行 われているが, 日 本 では 行 われていない.ミトコンドリア 心 筋 症 の 遺 伝 子 解 析 は 研 究 室 レベルで行 われており, 一 部 の 遺 伝 学 的 検 査 は 東 洋 紡 ,BML,SRL, 苫 小 牧 臨 床 検 査 セ ン タ ー 等 で 行 わ れ て い る.mtDNA は 母 系 遺 伝 するため, 患 者 本 人 に mtDNA の 点変 異 の 存 在 が 判 明 した 場 合 , 母 や 母 方 親 族 に 対 する 配 慮が 必 要 となる.2 心 Fabry 病Fabry 病 はα-galactosidase A の 遺 伝 子 異 常 によるα-galactosidase A 活 性 低 下 に よ り 生 じ, 心 Fabry 病 はFabry 病 の 一 病 型 ( 亜 型 )である( 表 6,7). 心 Fabry病 では, 心 臓 の 細 胞 にスフィンゴ 糖 脂 質 が 蓄 積 し, 心 肥大 を 来 たすが, 心 臓 以 外 の 臓 器 障 害 やそれに 伴 う 症 状 を欠 く 127) .α-galactosidase A 遺 伝 子 は X 染 色 体 のXq22 領 域 に 存在 するため, 心 Fabry 病 はX 染 色 体 劣 性 の 遺 伝 形 式 をとる. 心 Fabry 病 で は,Ala20Pro,Glu66Gln,Ile92The,Phe113Leu,Asn215Ser,Gln279Glu,Met296Ile,Met296Val,Arg301Gln,Tyr313Asp,Thr317Ile 等 の ミスセンス 変 異 が 報 告 されている 127)-130) . 発 端 者 の 遺 伝 学的 検 査 (2008 年 4 月 より 保 険 適 用 )にはα-galactosidaseA 遺 伝 子 全 長 を 調 べる 必 要 があり, 変 異 が 同 定 された 場合 は,その 変 異 がα-galactosidase A 酵 素 活 性 低 下 を 引き 起 こすことを 確 認 する 必 要 がある.近 年 , 本 症 に 対 する 根 本 治 療 の1つと 考 えられる 遺 伝子 組 み 換 えヒトα-galactosidase A 酵 素 タンパクを 用 いた 酵 素 補 充 療 法 が 開 発 され, 我 が 国 においては2004 年 4月 から 一 般 臨 床 応 用 が 可 能 となった. 心 病 変 に 関 しては初 期 の 病 変 に 対 する 有 用 性 が 報 告 されている[レベルB]. 進 行 した 心 病 変 に 対 する 有 用 性 は 十 分 に 確 認 されていない. 早 期 診 断 ・ 治 療 により, 心 病 変 の 発 症 が 予 防され,また, 心 病 変 の 進 行 を 遅 らせることができると 予想 されている. 遺 伝 学 的 検 査 および 酵 素 活 性 測 定 が 診 断33

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )表 6代 謝 性 心 筋 症特 定 心 筋 症 の 原 因 遺 伝 子 および 遺 伝 子 座 位表 現 型 原 因 遺 伝 子 OMIM No.* 遺 伝 子 座 位Fabry 病 GLA 301500 Xq22Gaucher 病 Ⅰ 型 GBA 230800 1q21糖 原 病 Ⅱ 型(Pompe 病 )GAA 232300 17q25.2-q25.3ヘモクロマトーシスHFE 235200 6p21.3ムコ 多 糖 症 Ⅰ 型 IDUA 252800 4p16.3ムコ 多 糖 症ⅣA 型GALNS 253000 16q24.3ムコ 多 糖 症ⅣB 型GLB1 230500 3p21.33ムコ 多 糖 症 Ⅵ 型 ARSB 253200 5q11-q13筋 ジストロフィー表 現 型 原 因 遺 伝 子 OMIM No.* 遺 伝 子 座 位Becker 型 およびDuchenne 型 筋ジストロフィー筋 強 直 性 ジストロフィー1 型筋 強 直 性 ジストロフィー2 型Emery-Dreifuss型 筋 ジストロフィーEmery-Dreifuss型 筋 ジストロフィー肢 帯 型 筋 ジストロフィー2D 型DMD300376(Becker 型 )310200(Duchenne 型 )Xp21.2DMPK 160900 19q13.2-q13.3ZNF9 116955 3q13.3-q24EMD 310300 Xq28LMNA 150330 1q21.2-q21.3SGCA 600119 17q12-q21.33神 経 筋 疾 患表 現 型 原 因 遺 伝 子 OMIM No.* 遺 伝 子 座 位Friedreich運 動 失 調 症FRDA 229300 9q13Noonan 症 候 群 PTPN11 176876 12q24* Online Mendelian Inheritance in Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)文 献 140より 改 変リコーゲン 貯 留 性 心 肥 大 を 来 たす. 糖 原 病 Ⅱ 型 (Pompe病 )(acid maltase 欠 損 :17q21-q23),Ⅲa 型 (debrancherenzyme 欠 損 :1p21),Ⅲb 型 (debrancher enzyme 欠 損 :1p21) 等 において 心 筋 症 様 病 態 をとることが 報 告 されている( 表 6,7) 132) .5ムコ 多 糖 症いずれも 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 であり, 弁 膜 症 が 主 体 であるが, 左 室 収 縮 能 低 下 や 肥 大 型 心 筋 症 様 病 態 を 認 める 場合 もある( 表 6,7).Hurler 症 候 群 (MPS Ⅰ:α-イズロニダーゼ 欠 損 症 ),Sanfilippo 症 候 群 (MPS Ⅲ:ヘパラン-N- サルファターゼ(A 型 ),α-N- アセチルグルコサミニダーゼ(B 型 ),アセチルCoA:α-グルコサミニドアセチル 転 移 酵 素 (C 型 ),N- アセチルグルコサミン6- サルファターゼ(D 型 )の4 種 の 酵 素 欠 損 ),Morquio症 候 群 (MPS Ⅳ:ガラクトース6-サルファターゼ(A 型 ),β-ガ ラ ク ト シ ダ ー ゼ(B 型 ) の2 種 の 酵 素 欠 損 ),Maroteaux-Lamy 症 候 群 (MPS Ⅵ:N- アセチルガラクトサミン4- サルファターゼ 欠 損 ),Sly 病 (MPS Ⅶ:β-グルクロニダーゼ 欠 損 症 )で, 心 筋 症 様 病 態 をとることが報 告 されている 133) . 原 因 遺 伝 子 が 同 定 されており, 遺伝 学 的 検 査 が 可 能 である.6 脂 質 蓄 積カルニチン 欠 損 症 等 で 報 告 されており, 拡 張 型 心 筋 症様 病 態 をとる 134) ( 表 7).7ヘモクロマトーシス原 発 性 ( 遺 伝 性 )ヘモクロマトーシスの 原 因 遺 伝 子 は,6 番 染 色 体 短 腕 に 位 置 するHFE 遺 伝 子 であり, 拡 張 型 心筋 症 様 と 拘 束 型 心 筋 症 様 の 混 在 した 病 態 をとり 得 る 135)( 表 6).に 重 要 である. 予 後 や 治 療 と 遺 伝 子 変 異 との 関 連 については 不 明 である.3Danon 病Danon 病 はライソゾーム 病 の 一 種 で,X 染 色 体 劣 性 遺伝 . 心 肥 大 とミオパチーが 主 症 状 で 精 神 発 達 遅 滞 を 伴 う.ライソゾーム 膜 の 構 成 タンパク (Lysosome-associatedmembrane protein 2) の 異 常 でLAMP2 変 異 による( 表 4) 131) .2 ) 筋 ジストロフィ―Duchenne 型 および Becker 型 筋 ジストロフィーはX 染色 体 劣 性 遺 伝 形 式 をとり,ジストロフィン 遺 伝 子 異 常 による 136) ( 表 6). 患 者 の 遺 伝 子 診 断 が2006 年 4 月 から 健康 保 険 の 適 用 となった( 検 査 受 託 業 者 で 検 査 可 能 ). 女性 が 保 因 者 となるため 配 慮 が 必 要 である. 筋 強 直 性 筋 ジストロフィーは 常 染 色 体 優 性 遺 伝 形 式 をとり,1 型 は19 番 染 色 体 長 腕 でのCTG リピートの 異 常 伸 長 による 疾患 である.いずれも 拡 張 型 心 筋 症 様 病 態 を 発 症 し 得 る.4 糖 原 病グリコーゲン 代 謝 経 路 の 遺 伝 的 異 常 に 基 づく 疾 患 でグ3 ) 神 経 筋 疾 患Friedreich 運 動 失 調 症 は 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 性 で, 欧 米34

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン脂 質 蓄 積表 7代 謝 性 心 筋 症 と 原 因 遺 伝 子疾 患 名 OMIM No.* 心 筋 症 様 病 態 欠 損 酵 素 等 原 因 遺 伝 子原 発 性 カルニチン 欠 損 症 212140 DCM Solute carrier 22 OCTN2MCAD 欠 損 症 201450 DCM 中 鎖 アシル-CoA 脱 水 素 酵 素 ACADMLCAD 欠 損 症 201460 DCM 長 鎖 アシル-CoA 脱 水 素 酵 素 ACADL糖 原 病疾 患 名 OMIM No.* 心 筋 症 様 病 態 欠 損 酵 素 等 原 因 遺 伝 子Ⅱ 型 (Pompe 病 ) 232300 HCM,RCM α -1,4- グルコシダーゼ GAAⅢa 型 (Forbes 病 ) 232400 HCM,RCM アミロ-1.6- グルコシダーゼ AGLⅢb 型 232400 HCM,RCM アミロ -1.6- グルコシダーゼ AGLⅧ 型 306000 DCM ホスホリラーゼキナーゼ PHKA2ムコ 多 糖 症疾 患 名 OMIM No.* 心 筋 症 様 病 態 欠 損 酵 素 等 原 因 遺 伝 子ⅠH 型 (Hurler 病 ) 252800 HCM,RCM α -L- イズロニダーゼ IDUAⅠH/S 型 (Hurler-Scheie 病 ) 252800 HCM α -L- イズロニダーゼ IDUAⅡ 型 (Hunter 病 ) 309900 HCM,RCM Iduronate 2-sulfatase IDSⅢA 型 (Sanfilippo A 病 ) 252900 HCM ヘパラン-N- サルファターゼ SGSHⅢB 型 (Sanfilippo B 病 ) 252920 HCM α -N- アセチルグルコサミニダーゼ NAGLUⅢC 型 (Sanfilippo C 病 ) 252930 HCMⅢD 型 (Sanfilippo D 病 ) 252940 HCMアセチル CoA:α-グルコサミニドアセチル 転 移 酵 素N- アセチルグルコサミン6- サルファターゼMPS3CⅣA 型 (Morquio A 病 ) 253000 HCM ガラクトース 6-サルファターゼ GALNSⅣB 型 (Morquio B 病 ) 230500 HCM β - ガラクトシダーゼ GLB1Ⅵ 型 (Maroteaux-Lamy 病 ) 253200 HCM アリルサルファターゼB ARSBⅦ 型 (Sly 病 ) 253220 HCM β - グルクロニダーゼ GUSBスフィンゴリピドーシスGNS疾 患 名 OMIM No.* 心 筋 症 様 病 態 欠 損 酵 素 等 原 因 遺 伝 子Fabry 病 301500 HCM α - ガラクトシダーゼ A GLAGaucher 病 230800 RCM β - グルコシダーゼ GBA*Online Mendelian Inheritance in Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).DCM = 拡 張 型 心 筋 症 様 病 態 ; HCM = 肥 大 型 心 筋 症 様 病 態 ; RCM = 拘 束 型 心 筋 症 様 病 態文 献 140より 改 変では 最 も 多 い 脊 髄 小 脳 変 性 症 であるが, 日 本 では 遺 伝 子レベルで 診 断 が 確 定 した 例 はまだない( 表 6). 肥 大 型心 筋 症 様 または 拡 張 型 心 筋 症 様 病 態 をとる 場 合 がある.Noonan 症 候 群 の50%は12q24.1 領 域 のプロテインチロシンリン 酸 化 酵 素 遺 伝 子 (PTPN11)の 変 異 による.肥 大 型 心 筋 症 様 病 態 をとる 場 合 がある 137) .8 不 整 脈1 総 論心 筋 細 胞 は, 興 奮 時 に 静 止 膜 電 位 からの 脱 分 極 を 起 こし, 活 動 電 位 を 生 じ 再 び 静 止 膜 電 位 に 復 帰 する 過 程 を 繰り 返 す. 活 動 電 位 形 成 の 過 程 は, 第 0 相 から 第 4 相 までの 各 相 に 分 類 される. 第 0 相 から 第 1 相 に 至 る 急 峻 な 立ち 上 がりの 脱 分 極 過 程 は,ナトリウムチャンネルの 活 性化 によるNa イオンの 急 速 な 細 胞 内 流 入 を 主 体 とする 内向 き 電 流 により 構 成 される. 第 1 相 に 続 く, 第 2 相 以 下第 4 相 までの 過 程 は, 脱 分 極 した 心 筋 細 胞 が 再 分 極 へと至 る 過 程 であり,ナトリウムチャンネルの 不 活 性 化 と,種 々のカリウムチャンネル,カルシウムチャンネルによる 電 流 により 構 成 されている.近 年 の 分 子 遺 伝 学 的 解 析 の 成 果 により, 遺 伝 性 QT 延長 症 候 群 (LQT),Brugada 症 候 群 (BrS), 家 族 性 心 房細 動 (FAF), 遺 伝 性 QT 短 縮 症 候 群 (SQT),カテコラミン 誘 発 性 心 室 頻 拍 症 (CPVT), 先 天 性 洞 不 全 症 候 群(CSSS) 等 の 遺 伝 性 ・ 先 天 性 不 整 脈 は, 心 筋 細 胞 の 活 動電 位 形 成 に 関 わるイオンチャンネルの 遺 伝 子 異 常 によりもたらされることが, 明 らかになり, 心 臓 におけるイオンチャンネル 病 (cardiac channellopathies)と 総 称 される(http://www.fsm.it/cardmoc). 今 後 , 不 整 脈 性 疾 患 の35

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )遺 伝 子 診 断 と, 遺 伝 子 診 断 に 基 づく 治 療 法 の 選 択 が 確 立すると 考 えられる 141) .2 遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群1 ) 概 念遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群 は, 常 染 色 体 優 性 遺 伝 のRomano Ward 症 候 群 (RW)と 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 で 難 聴を 伴 うJervelle Lange Nielsen 症 候 群 (JLN)とに 大 別 されている. 本 症 候 群 では, 心 筋 活 動 電 位 の 第 1 相 から 第4 相 に 至 る 再 分 極 過 程 に 異 常 が 生 じ, 再 分 極 時 間 の 延 長が 起 こり, 体 表 面 心 電 図 上 QT 時 間 の 延 長 が 認 めらる.ま た, 発 作 性 に 特 徴 的 な 心 室 頻 拍 (Torsade dePointes:TdP)を 呈 し, 致 死 的 不 整 脈 で 突 然 死 することもある 重 篤 な 疾 患 である. 心 筋 細 胞 の 再 分 極 過 程 には,活 性 化 したナトリウムチャンネルの 不 活 性 化 , 種 々のカリウムチャンネルの 働 きが 関 わっており,それぞれのイオン 電 流 に 関 わるイオンチャンネルの 異 常 によってQT時 間 が 延 長 する.2 ) 遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群 の 分 子 遺 伝 学 的 解 析1990 年 代 に,Keatingらにより, 分 子 遺 伝 学 的 な 解 析が 進 められ,これまでに 臨 床 表 現 型 として 常 染 色 体 優 性遺 伝 形 式 のRW 型 をとる 遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群 においては,LQT1からLQT12まで, 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 形 式 のJLN 型 をとる 遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群 においては,JLN1,JLN2 の 原 因 遺 伝 子 が 同 定 されている 142),143) .本 症 の 分 子 遺 伝 学 的 なメカニズムから, 臨 床 面 では 診断 , 治 療 への 応 用 が 試 みられており, 確 立 している.JLN1,2 とLQT1, 5 とは 原 因 遺 伝 子 が 同 じであり, 遺 伝子 異 常 のヘテロ 接 合 体 か,ホモ 接 合 体 かの 違 いによって表 現 型 の 相 違 が 生 じると 考 えられている.LQT5の 原 因であるminK(KCNE1にコードされる)は,LQT1の 原因 であるKVLQT1(KCNQ1 にコードされる)の 調 節 因子 として 会 合 し, 遅 延 整 流 カリウム 電 流 の 緩 徐 活 性 化 型Iks 電 流 を 構 成 している. 同 様 に,LQT6の 原 因 であるMiRP(KCNE2にコードされる)はLQT2の 原 因 であるHERG(KCNH2 にコードされる)と 会 合 して, 遅 延 整流 カリウム 電 流 の 急 速 活 性 化 型 Ikr 電 流 を 構 成 している.LQT4は,AnkyrinB 遺 伝 子 の 異 常 であることが 判 明 したが,AnkyrinBはイオンチャンネルではなくNa チャンネルの 働 きを 修 飾 する 分 子 であり,その 後 の 検 討 で 表 現 型として,QT 延 長 だけでなく, 徐 脈 性 不 整 脈 , 特 発 性 心室 細 動 ,カテコラミン 感 受 性 心 室 頻 拍 等 の 多 様 な 表 現 型をとることが 報 告 された 144) .Andersen 症 候 群 145) は, 周 期 性 四 肢 麻 痺 , 形 態 異 常 ,心 室 性 不 整 脈 を3 主 徴 とする 疾 患 で,Plasterらにより 内向 き 整 流 カ リ ウ ム チ ャ ン ネ ルKir2.1を コ ー ド す るKCNJ2の 異 常 によってもたらされることが 報 告 された 146) .心 電 図 上 QT 延 長 の 他 に,T 波 の 後 半 成 分 が 巨 大 U 波 に似 た 形 態 を 示 すことが 特 徴 であり, 双 方 向 性 心 室 頻 拍 も特 徴 とされている.Andersen 症 候 群 の 約 60%にKCNJ2変 異 が 認 められる 147) .KCNJ2 異 常 には, 形 態 異 常 / 周期 性 四 肢 麻 痺 を 伴 わずにQT 延 長 を 呈 する 症 例 がある 148) .2005 年 になって,L 型 カルシウムチャンネル 遺 伝 子 の 異常 がTimothy 症 候 群 の 原 因 で, 心 電 図 上 重 篤 なQT 延 長を 示 すことがSplawski 149) らにより 報 告 され,LQT8と 考えられている.3 ) 遺 伝 子 型 - 表 現 型 の 関 連 性 臨 床 的 特 徴 ・ 予 後 ・ 治療 面 での 応 用1 遺 伝 子 型 別 頻 度欧 米 の 報 告 では,LQT1が 最 も 頻 度 の 高 い 遺 伝 子 性QT 延 長 症 候 群 で,およそ50%を 占 めている.LQT2は2 番 目 に 頻 度 が 高 く,およそ35~40%で,LQT3は~10%であり,この3 型 でおよそ95%を 占 めている 150) . 我が 国 では 約 3 割 の 家 系 で 遺 伝 子 変 異 がわかっているに 過ぎないが,その 比 率 は LQT1(37%),LQT2(44%),LQT3(9%)と, 欧 米 の 報 告 とほば 同 様 である.このように, 遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群 はLQT1~3でほぼ90%近 くを 占 めていると 考 えられており,それ 以 外 はまれであると 考 えられている 151)-154) .2 遺 伝 子 型 - 表 現 型 関 連 (1)T 波 形 と 遺 伝 子 型 の 関 連Moss ら 155) ,Zhangら 156) 157),158),およびその 他 の 研 究 者によると, 安 静 時 体 表 面 心 電 図 上 のT 波 の 形 態 と 遺 伝 子型 との 関 連 はLQT1では 幅 広 いT 波 が 早 期 に 出 現 (broadbased,prolongedT)する 他 ,normal-appearing T,lateonsetTを 呈 し,LQT2では 振 幅 の 小 さなT 波 がQRS にや や 遅 れ て 出 現 す る(low-amplitude,moderatelydelayed T)ものや 二 峰 性 のT 波 (bifid T),notchを 伴 うlow amplitude T を 呈 するのが 特 徴 であるとされている.LQT3ではT 波 の 振 幅 , 持 続 時 間 は 正 常 だが, 出 現 が 遅延 する(late-appearing T-wave)が 特 徴 であり, 遺 伝 子型 と 安 静 時 体 表 面 心 電 図 上 のT 波 の 表 現 型 との 間 に 相 関を 認 める.3 遺 伝 子 型 - 表 現 型 関 連 (2) 心 イベントと 遺 伝 子 型 の 関連Schwartzらによって, 各 遺 伝 子 型 で 心 イベント,TdPを 誘 発 するtrigger 因 子 が 明 らかになっている. 合 計 670名 を 対 象 にした 解 析 で, 心 イベントのtrigger 因 子 は,LQT1では 運 動 ( 特 に 水 泳 ),LQT2では 情 動 ( 聴 覚 ) 刺36

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン激 ,LQT3は 睡 眠 , 安 静 時 に 発 症 することが 判 明 した 159) .この 結 果 から, 日 常 生 活 でのtrigger 因 子 を 避 ける 生 活指 導 が 有 効 である. 平 成 18~20 年 度 厚 生 労 働 科 学 研 究班 によって, 我 が 国 のLQT1,2,3における 心 事 故 の 誘因 についての 調 査 が 行 われた.LQT1(n=117)は, 運動 による 誘 発 が85%で,LQT2(n=129)は, 安 静 , 睡眠 時 が40%, 情 動 ストレス, 音 刺 激 が26%で,LQT3(n=22)では 安 静 , 睡 眠 時 が50%と,Schwartzらの 解 析と 同 様 の 傾 向 が 認 められた. 年 齢 による 検 討 では,20歳 未 満 の 若 年 群 で80%が 交 感 神 経 関 連 の 誘 因 ( 運 動 ,感 情 ストレス, 音 刺 激 / 覚 醒 ),40 歳 以 上 の 高 齢 群 では,低 カリウム 血 症 , 房 室 ブロック, 薬 剤 といった 二 次 性 の誘 因 による 発 症 が70%に 認 められた 160) .また,LQT1,LQT2の 遺 伝 子 変 異 部 位 別 の 予 後 を 検 討 した 結 果 からは,KCNQ1 遺 伝 子 の 膜 貫 通 領 域 に 変 異 を 持 つ 場 合 ,C-末 端 領 域 に 変 異 を 持 つ 場 合 と 比 較 して, 累 積 初 回 心 事 故発 生 率 が 有 意 に 高 いことが 明 らかになっており, 遺 伝 子診 断 に 基 づいたリスク 診 断 が 可 能 であることが 示 唆 された 160)-163) .4 遺 伝 子 型 - 表 現 型 関 連 (3)LQTの 低 浸 透 性Priori 164) らの 検 討 によって,LQTにおける 遺 伝 子 変 異の 低 浸 透 性 が 明 らかになった.そのため, 潜 在 性 LQT- 無 症 候 性 遺 伝 子 変 異 キャリアが 多 く 存 在 する 可 能 性 が指 摘 されている.こうした 症 例 のなかには,trigger 因 子を 避 ける 生 活 指 導 や, 適 切 な 薬 物 療 法 を 受 けずに 突 然 死を 来 たす 症 例 がある 可 能 性 があり,こうした 症 例 を 発 掘し, 的 確 に 診 断 を 下 す 必 要 性 があると 考 えられる. 潜 在性 LQTの 診 断 には, 強 い 交 感 神 経 刺 激 をもたらす 薬 物負 荷 による 診 断 が 試 みられており, 成 果 を 挙 げている.また, 偶 発 的 に 無 症 候 性 キャリアにカリウムチャンネル阻 害 薬 が 投 与 されたり, 低 カリウム 血 症 を 呈 することで,顕 在 化 することがあり 得 る.こうしたことから,Prioriらの 研 究 によって,LQTのリスク 評 価 法 が 提 唱 されている 152) .5 遺 伝 子 診 断 の 治 療 への 応 用原 因 遺 伝 子 変 異 に 基 づく 治 療 面 への 応 用 としては,ナト リ ウ ム チ ャ ン ネ ル 遮 断 剤 で あ る メ キ シ レ チ ン がSCN5A 変 異 であるLQT3のQTc 間 隔 を 短 縮 する 効 果 があること 165),166) , 経 口 カリウム 製 剤 の 服 用 によって,HERG 遺 伝 子 (KCNH2) 変 異 であるLQT2でQTc 間 隔の 短 縮 効 果 が 認 められること 等 167) が 初 期 に 報 告 されている.しかし, 遺 伝 子 解 析 による 知 見 が 蓄 積 された 結 果 ,ナトリウムチャンネル 遮 断 剤 の 使 用 にあたっては, 後 述するオーバーラップ 例 のうちSCN5A 変 異 例 では,Ic 群抗 不 整 脈 の 使 用 に よ り,QTc 延 長 か らBrugada 型 のJ-wave の 出 現 が 認 められる 例 も 報 告 されており 168) , 特にIc 群 の 抗 不 整 脈 薬 の 使 用 には 慎 重 である 必 要 があると 考 え ら れ る. β 遮 断 剤 の 有 効 性 は,Schwartz 159) ,Shimizu 163) ,Priori 169) らの 解 析 により,LQT1,LQT2の心 事 故 の 抑 制 に 有 効 であるが,LQT3ではその 効 果 が 劣ることが 示 されている.KCNQ1 とKCNH2 の 遺 伝 子 異常 では,イオンチャンネルの 細 胞 内 のtrafficking 異 常 が重 要 な 病 態 生 理 メカニズムである 可 能 性 が 認 められている 170),171) .こうした 症 例 に 対 しては, 今 後 ,traffickingを 改 善 する 薬 物 が 治 療 に 用 いられる 可 能 性 がある.Shimizu 166) によってLQTタイプ 別 の 治 療 方 針 の 選 択 が 推奨 されている.3 二 次 性 QT 延 長 症 候 群重 篤 な 遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群 の 遺 伝 子 解 析 の 結 果 から, 本 症 候 群 が 心 筋 細 胞 のイオンチャンネルの 遺 伝 的 異常 によりもたらされることが 判 明 したが,Prioriらの 研究 から,イオンチャンネル 遺 伝 子 変 異 の 低 浸 透 性 が 認 められている 164) . 従 来 から, 二 次 性 QT 延 長 症 候 群 として電 解 質 異 常 , 徐 脈 , 心 疾 患 , 中 枢 性 疾 患 および 抗 不 整 脈薬 , 向 精 神 薬 , 抗 菌 薬 等 によってQT 延 長 ,TdP 等 の 心室 性 不 整 脈 が 発 症 することが 知 られていた.これらの 二次 性 QT 延 長 症 候 群 のなかには, 遺 伝 子 異 常 を 潜 在 的 に有 しながらも 不 完 全 な 浸 透 性 のために, 通 常 の 状 態 では不 全 型 のQT 延 長 を 示 し, 特 定 の 薬 物 (http://www.QTdrugs.org/)や, 疾 患 , 身 体 条 件 によりQT 延 長 が 顕在 化 するものがあるという 報 告 が 認 められる 172)-178) . 多くはKCNH2 の 異 常 であるとされているが,KCNQ1,SCN5Aにも 起 こり 得 るとされている.ICH-S7B として策 定 中 の『ヒト 用 医 薬 品 の 心 室 再 分 極 遅 延 (QT 間 隔 延長 )の 潜 在 的 可 能 性 に 関 する 非 臨 床 的 評 価 ( 案 )』では,Ikr を 構 成 するHERG タンパクに 対 する 影 響 を 計 測 するin vitro Ikr の 測 定 が 要 求 されている.4Brugada 症 候 群1 ) 総 論Brugada 症 候 群 は,1992 年 にBrugada 179) らにより8 例の 右 脚 ブロック 型 の 心 電 図 と 右 側 胸 部 誘 導 でST 上 昇 を呈 し, 発 作 性 に 特 発 性 心 室 細 動 を 伴 う 疾 患 として 報 告 された. 後 にコンセンサスレポートが 発 表 され 180),181) ,Brugada 症 候 群 の 診 断 基 準 が 提 唱 されている. 遺 伝 学 的には,Chen らによってSCN5A(BrS1) 変 異 が 本 症 候 群の 原 因 であることが 報 告 され 182) ,これまでにBrS7 まで報 告 さ れ て い る.(BrS2:CACNA1C, BrS3:CACNB2,BrS4:GPD1L, BrS5:SCN1B, BrS6:KCNE3, BrS7:SCN3B)37

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )本 症 候 群 では, 発 作 時 に 心 外 膜 側 と 心 内 膜 側 の 心 筋 の 間に 活 動 電 位 持 続 時 間 に 差 が 生 じることで, 第 2 相 リエントリー (phase 2 reentry)が 生 じ, 心 室 細 動 を 発 症 するメカニズムが 提 唱 されている 183) . 古 くから, 日 本 を 含む 極 東 アジアで, 青 年 期 の 男 性 が 深 夜 就 寝 中 に 叫 び 声 を上 げて 突 然 死 する‘Lai Tai’(タイ),‘Bangungut’(フィリピン),‘Pokkuri’( 日 本 )といった 疾 患 が 知 られていたが,これらは 本 症 候 群 であると 考 えられる. 東 南 アジア, 日 本 での 罹 患 率 が 高 い.タイでの 頻 度 は, 年 間26~38/100,000と 報 告 されている 184) .Brugada 心 電 図の 頻 度 を 調 べた 我 が 国 の 報 告 では,Type 1 心 電 図 の 頻 度は,12/10,000, 対 して,Type 2 およびType 3 心 電 図 の頻 度 は58/10,000と 報 告 されているが, 欧 米 では,これより 頻 度 が 低 いと 考 えられている 185) .2 )Brugada 心 電 図 の 自 然 歴初 期 の 報 告 では, 無 症 候 性 でBrugada 心 電 図 を 呈 するものは, 症 候 性 と 同 等 に 不 良 の 予 後 を 呈 するので, 積 極的 にICD を 使 用 することがすすめられた 186) .しかし,後 のPriori 187) や 我 が 国 のAtarashi 188) らの 研 究 では, 無 症候 性 のものでは 予 後 が 比 較 的 良 好 であるとされている.3 )Brugada 症 候 群 の 治 療 と 遺 伝 子 診 断SCN5AはBrugada 症 候 群 の20% 以 上 に 関 与 しているとされている 187) . 我 が 国 での 解 析 では,およそ2~27%であるとされているが,まだ 確 定 的 ではない 153) . 非SCN5AのBrugada 症 候 群 との 間 に, 臨 床 症 状 での 差 は乏 しいと 考 えられており, 本 症 候 群 における 遺 伝 子 診 断の 臨 床 的 意 義 は 確 立 していない 187) . 有 症 候 性 のBrugada症 候 群 に 対 するICD( 植 込 み 型 除 細 動 器 ) 治 療 は 確 立 しているが, 多 くの 無 症 候 性 のBrugada 心 電 図 を 呈 する 症例 に 対 する 治 療 方 針 は 確 定 していない. 失 神 ・ 突 然 死 の家 族 歴 や, 心 房 細 動 の 有 無 , 加 算 平 均 心 電 図 ,V 1 誘 導のS 波 の 幅 等 によるリスク 細 分 化 が 検 討 されている 189)-191). 本 症 のリスク 診 断 における 電 気 生 理 学 的 検 査 の 有用 性 は, 依 然 議 論 の 余 地 がある 187),192)-194) . 今 後 , 心 臓電 気 生 理 学 および 分 子 遺 伝 学 において, 治 療 方 針 選 択 に貢 献 する 指 標 の 同 定 が 望 まれる.5 家 族 性 心 房 細 動1943 年 Wolffによって, 家 族 性 の 心 房 細 動 症 例 が 報 告されたが,その 原 因 遺 伝 子 は 不 明 であった.2003 年Chenらによって,4 世 代 にわたる 家 族 性 心 房 細 動 の 家 系の 連 鎖 解 析 が 行 われ, 第 11 番 染 色 体 上 のKCNQ1 変 異(S140G)が 本 疾 患 に 連 鎖 することが 報 告 された 195) . 細胞 電 気 生 理 学 的 な 検 討 で, 報 告 された 遺 伝 子 変 異 は,Iks のgain of function をもたらすことが 判 明 した. 後 述の 遺 伝 性 QT 短 縮 症 候 群 のSQT2 との 異 同 が 問 題 になるが, 本 家 系 ではQT 間 隔 の 短 縮 もなく, 突 然 死 も 認 められなかったと 記 述 されている.さらに,2004 年 Yangらによって,KCNE2 R27C 変 異 を 有 する 家 系 が 報 告 された 196) .いずれも, 常 染 色 体 優 性 遺 伝 形 式 をとっている.6 遺 伝 性 QT 短 縮 症 候 群2000 年 Gussak らによって, 一 家 系 の3 人 と 孤 発 例 が報 告 された 197) .いずれも,QT 間 隔 の 短 縮 , 繰 り 返 す 心房 細 動 ,あるいは 突 然 死 を 呈 し, 新 たな 疾 患 概 念 として提 唱 された. 現 時 点 では, 異 なる 6 家 系 から23 症 例 の報 告 が 認 められる 198),199) . 本 症 では, 器 質 性 心 疾 患 を 認めない 若 年 者 あるは 新 生 児 に 発 症 し, 突 然 死 , 失 神 , 心房 細 動 を 呈 し, 恒 常 的 なQT 間 隔 短 縮 が 認 められている.心 電 図 形 態 上 , 高 カリウム 血 症 時 の 心 電 図 に 近 似 した,ピークの 高 いT 波 , 正 常 な 上 行 脚 に 対 して, 下 行 脚 がより 急 峻 な 非 対 称 性 の T 波 が 特 徴 とされている.これまでの 報 告 から, 本 症 は 致 死 性 が 非 常 に 高 いことが 示 されており, 遺 伝 性 不 整 脈 の 中 でも 重 要 である. 本 症 の 遺 伝 子解 析 は,Gaita 200) らが 報 告 した 家 系 に 対 して 行 われ,KCNH2(HERG) 遺 伝 子 の 異 常 が 発 見 された 201) (SQT1:常 染 色 体 優 性 遺 伝 ).さらに,Belloq 202) らによりKCNQ1(SQT2: 常 染 色 体 優 性 ),Priori 199) らによりKCNJ2(SQT3:常 染 色 体 優 性 遺 伝 )が 報 告 されている.いずれも,カリウムチャンネルのgain of function 変 異 とされ,LQTにおけるカリウムチャンネルのloss of function 変 異 と 対 照を 成 している.ICD( 植 込 み 型 除 細 動 器 )による 治 療 は,T 波 のoversensingによる 不 適 切 な 除 細 動 が 増 えるため不 適 もしくは, 慎 重 適 応 とされ,qunidineの 服 用 が 有 効であるとされている.7カテコールアミン 感 受 性 心 室 頻 拍(cathecholaminergic polymorphic ventriculartachycardia:CPVT)カテコラミン 感 受 性 心 室 頻 拍 は,ストレスや 運 動 で 誘発 される 双 方 向 性 の 心 室 性 頻 拍 症 で, 心 停 止 や 突 然 死 に至 る 常 染 色 体 優 性 遺 伝 をとる 遺 伝 性 不 整 脈 である 203) .心 室 性 頻 拍 の 心 電 図 所 見 が,カルシウム 負 荷 時 やジギタリス 中 毒 時 の 心 電 図 所 見 に 酷 似 していることから,Priori 204) らは 筋 小 胞 体 に 発 現 するカルシウム 放 出 チャンネルであるRyR2(ryanodine receptor)に 注 目 し 遺 伝 子解 析 を 行 った 結 果 , 同 遺 伝 子 が 本 症 の 原 因 遺 伝 子 であることが 明 らかになった. 稀 に 常 染 色 体 劣 性 の 遺 伝 形 式 を38

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドラインとるCPVT がしられており,calsequestrinをコードするCASQ2(1p11-p13)が 原 因 遺 伝 子 と 考 えられている 205) .8 先 天 性 洞 不 全 症 候 群洞 不 全 症 候 群 は,なんらかの 基 礎 心 疾 患 をもち 高 齢 者に 好 発 する 傾 向 があるが,まれに 胎 児 , 新 生 児 , 小 児 で基 礎 心 疾 患 のない 洞 不 全 症 候 群 が 認 められる.Bensonらにより, 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 の 本 症 にSCN5A 変 異 が 認められると 報 告 された(SSS1) 206) . 常 染 色 体 優 性 遺 伝 性(SSS2)の 本 症 も 知 られているが, 原 因 遺 伝 子 はまだ 同定 されていない.9 遺 伝 性 不 整 脈 のオーバーラップ 症 候 群 168),207)-209)Brugada 症 候 群 および,LQT3の 原 因 遺 伝 子 である 心筋 ナトリウムチャンネルSCN5A は, 心 筋 の 脱 分 極 から再 分 極 に 至 る 全 過 程 に 関 与 しており,SCN5A の 異 常 によってもたらされる 遺 伝 性 の 不 整 脈 疾 患 に 複 数 の 疾 患 が重 複 する 病 態 が 知 られている 210) .こうしたことから,Na channelopathyという 概 念 が 提 唱 されている 211),212) .LQT3である 遺 伝 性 QT 延 長 症 候 群 では, 表 現 型 がgainof function でもたらされるのに 対 して, 遺 伝 性 の 特 発 性心 室 細 動 である Brugada 症 候 群 は,loss of functionによってもたらされると 考 えられている.His-Purkinje 系 の刺 激 伝 導 系 に 異 常 がおこり,QRS 幅 の 増 大 , 左 右 両 脚のブロックを 呈 しさらには 完 全 房 室 ブロックに 至 るPCCD( 進 行 性 伝 導 障 害 :progressive cardicac conductiondisease)も,SCN5A のloss of functionによる 表 現 型 と考 え ら れ て い る 213) . ま た 先 天 性 の 洞 不 全 症 候 群 もSCN5A 変 異 で 発 症 すると 報 告 されている 206) . 遺 伝 性 不整 脈 の 原 因 遺 伝 子 変 異 は, 浸 透 性 が 低 く, 不 全 型 を 呈 することがあると 予 想 される.Prioriらが 報 告 した 例 168) では,SCN5A 変 異 で 安 静 時 心 電 図 でQTc 延 長 を 示 しながら,flecainide 負 荷 試 験 でQTc が 短 縮 すると 同 時 に, 右側 胸 部 誘 導 でJ 点 の 上 昇 を 伴 うBrugada 型 の 心 電 図 変 化を 示 した. 遺 伝 子 診 断 の 普 及 により,こうした 遺 伝 子 型- 表 現 型 の 関 連 が 詳 細 に 検 討 され, 遺 伝 性 不 整 脈 におけるイオンチャンネル 遺 伝 子 異 常 の 役 割 が 明 らかになることが 期 待 される.9 家 族 性 高 血 圧Yale 大 学 のLifton,Utah 大 学 のLalouelらの 遺 伝 子 解析 から, 遺 伝 性 ・ 家 族 性 の 高 血 圧 症 は, 腎 尿 細 管 におけるNa トランスポーターに 関 連 するタンパクをコードする 遺 伝 子 の 異 常 によってもたらされることが 示 唆 されている 214) .なかでも, 遠 位 尿 細 管 に 発 現 しているアミロライド 感 受 性 上 皮 性 ナトリウムチャンネルを 介 するNaの 再 吸 収 異 常 は, 代 表 的 な 遺 伝 性 ・ 家 族 性 高 血 圧 症 であるLiddle 症 候 群 ,Apparent Mineralcorticoid Excess(AME),グルココルチコイド 奏 効 性 アルドステロン 症 (GRA)の 病 態 を 理 解 する 上 で, 鍵 となる.アミロライド 感 受 性上 皮 性 ナトリウムチャンネルは, 代 表 的 な 二 次 性 高 血 圧である 原 発 性 アルドステロン 症 ,クッシング 症 候 群 において 自 律 的 に 分 泌 されるアルドステロン, 糖 質 コルチコイドの 遠 位 尿 細 管 ~ 集 合 管 での 標 的 分 子 としても 重 要 である.1Liddle 症 候 群Liddle 症 候 群 は,1963 年 にLiddleによって 報 告 された,遺 伝 性 高 血 圧 症 である. 高 血 圧 , 低 カリウム 血 症 , 代 謝性 アルカローシスを 呈 し, 常 染 色 体 優 性 遺 伝 の 形 式 をとる. 原 発 性 アルドステロン 症 に 近 似 しているが, 血 清 アルドステロン 値 は 抑 制 されている.アルドステロン 拮 抗剤 であるスピロノラクトンは 無 効 であるが,トリアムテレンが 有 効 であることから,アミロライド 感 受 性 上 皮 性ナトリウムチャンネル 自 身 の 異 常 であると 考 えられていた.1995 年 にはLiftonらのグループにより,アミロライド 感 受 性 上 皮 性 ナトリウムチャンネルのβ,γサブユニットのC 端 の 共 通 部 分 (PY モチーフ)に 変 異 があることが 報 告 された 215),216) .PY モチーフは.アミロライド感 受 性 上 皮 性 ナトリウムチャンネルの 細 胞 内 への 取 り 込みに 重 要 な,ユビキチン 化 酵 素 であるNedd4Lが 結 合 する 部 位 である.この 変 異 の 結 果 ,Nedd4Lとの 結 合 が 阻害 され,アミロライド 感 受 性 上 皮 性 ナトリウムチャンネルの 細 胞 表 面 での 発 現 が 亢 進 しNa 再 吸 収 量 が 増 加 することが 発 症 のメカニズムであると 考 えられている 217) .2Apparent Mineralcorticoid Excess(AME)Apparent Mineralcorticoid Excess(AME)は, 常 染 色体 劣 性 遺 伝 をとり, 高 血 圧 , 低 カリウム 血 症 , 低 レニン,代 謝 性 アルカローシスを 呈 し,スピロノラクトンが 有 効でありながら,mineralcorticoidの 過 剰 を 認 めない 症 例を 総 称 している.Mineralcorticoid 受 容 体 は,コルチゾール( 糖 質 コルチコイド)とアルドステロン( 鉱 質 コルチコイド)との 親 和 性 には 差 がない.しかし,アルドステ ロ ン の 主 作 用 部 で あ る 皮 質 部 集 合 管 で は,11βhydoroxysteroid dehydrogenase(typeⅡ)がコルチゾールをコルチゾンに 変 化 させて 不 活 性 化 することで,アルドステロン 優 位 の 反 応 性 が 保 たれる. 本 症 では,11βhydoroxysteroid dehydrogenase(typeⅡ) 活 性 の 低 下 があり,コルチゾールの 不 活 性 化 が 障 害 されており, 高 血39

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )圧 を 呈 するとされている.1995 年 Muneらによって,11βhydoroxysteroid dehydrogenase(typeⅡ) 遺 伝 子 (HSD11B2)の 異 常 が 報 告 された 218) .3グルココルチコイド 奏 効 性 アルドステロン 症 (GRA)グルココルチコイド 奏 効 性 アルドステロン 症 (GRA)は,1966 年 Sutherlandにより 最 初 に 報 告 された 219),220) .常 染 色 体 優 性 遺 伝 をとり, 低 レニン 性 高 アルドステロン症 , 高 血 圧 , 低 カリウム 血 症 を 呈 するが, 糖 質 コルチコイドの 投 与 により, 病 態 が 正 常 化 , 改 善 するのが 特 徴 である. 本 症 は,1992 年 Lifton,Lalouelらにより 遺 伝 学的 なメカニズムが 明 らかにされた 221) . 第 8 染 色 体 (8q22)上 のP45011 β( 副 腎 皮 質 束 状 層 にあり,11デオキシコルチゾール(S)をコルチゾール(F)に 変 換 する) 遺伝 子 (CYP11B1)とP450ald( 副 腎 皮 質 球 状 層 にあり,デオキシコルチコステロン(DOC)をコルチコステロン(B)に 変 換 し,アルドステロンを 合 成 する) 遺 伝 子(CYP11B2)は,アミノ 酸 の 相 同 性 が93%と 高 く,また 第 8 染 色 体 上 に 近 接 して 存 在 するため, 不 均 等 交 差(unequal crossing over) を 起 こ す こ と に よ っ て,CYP11B2のプロモーター 領 域 にCYP11B1のプロモーター 領 域 をもったキメラ 遺 伝 子 が 生 ずる.その 結 果 ,ACTH 依 存 性 を 獲 得 したアルドステロン 合 成 酵 素 が 副 腎皮 質 束 状 層 で 発 現 し,アルドステロンおよび18ヒドロキシコルチゾール(18OH-F)や18オキシコルチゾール(18oxoF)が 異 常 に 産 生 され, 特 徴 的 な 高 血 圧 症 を 呈 すると 考 えられている.4Ⅱ 型 偽 性 低 アルドステロン 症(pseudohypoaldosteronism typeⅡ:Gordon 症 候 群 )PHA type Ⅱは, 遺 伝 学 的 には 常 染 色 体 優 性 遺 伝 をとると 考 えられており, 第 17 番 染 色 体 上 (17q21:PHA2B)のWNK4と 第 12 番 染 色 体 上 (12p:PHA2C)のWNK1 が原 因 遺 伝 子 と 考 えられている 222) .PHA2A といわれるタイプでは, 原 因 遺 伝 子 座 位 が 第 1 染 色 体 上 (1q)にマップされているが, 遺 伝 子 はまだ 同 定 されていない 223) .高 カリウム 血 症 を 呈 する 高 血 圧 症 で, 腎 糸 球 体 濾 過 量 は正 常 を 保 っている.また,サイアザイド 系 利 尿 剤 により病 態 が 正 常 化 する.その 他 , 軽 度 の 高 クロライド 血 症 ,代 謝 性 アシドーシス, 低 レニン 血 症 を 呈 する.5 妊 娠 期 に 悪 化 する 高 血 圧 症特 殊 な 遺 伝 性 ・ 家 族 性 高 血 圧 症 としては, 妊 娠 期 に 高血 圧 が 悪 化 する 遺 伝 性 高 血 圧 症 が 知 られている. 本 症 は,mineralcorticoid 受 容 体 の 遺 伝 子 変 異 によって, 同 受 容体 が progesteroneに 親 和 性 を 持 つ 結 果 , 妊 娠 期 に 増 悪 すると 考 えられている 224) .6ミトコンドリア 遺 伝 子 異 常 による 高 血 圧 症Wilsonらは 血 中 マグネシウム 異 常 を 呈 する 家 系 が,高 血 圧 症 , 高 脂 血 症 を 伴 い, 母 系 遺 伝 の 形 式 をとることを 見 出 した. 本 家 系 においては,ミトコンドリアtRNA(Ile)の4,291 番 目 のthymidineがcytidineへ 変 異 を 呈 していた. 変 異 はすべてhomoplasmyであった.Wilsonらは,ミトコンドリア 遺 伝 子 異 常 が, 加 齢 に 伴 って, 血 圧上 昇 , 高 脂 血 症 等 の 代 謝 異 常 を 引 き 起 こす 可 能 性 を 指 摘している 225) .7アルドステロン 産 生 副 腎 腺 種 (APA)による 高 血 圧 症Choiらは,22 人 のアルドステロン 産 生 副 腎 腺 腫 (APA)の8 人 においてKCNJ5(カリウムチャンネルをコードする)のselectivity filterをコードする 遺 伝 子 領 域 あるいは, 近 傍 に 変 異 を 同 定 した.さらに,メンデル 遺 伝 を 呈し, 両 側 の 副 腎 腺 腫 を 有 する 重 症 遺 伝 性 アルドステロン症 家 系 にKCNJ5 遺 伝 子 変 異 を 発 見 している.Na コンダクタンス 異 常 とCa 流 入 異 常 によって,アルドステロン分 泌 亢 進 と 細 胞 増 殖 のプロセスが 起 こる 発 症 メカニズムを 提 唱 している 226) .遺 伝 性 ・ 家 族 性 高 血 圧 症 は, 発 症 頻 度 はごくまれであると 考 えられているが, 原 因 遺 伝 子 が 明 らかになっており, 遺 伝 子 診 断 により 治 療 法 の 選 択 肢 を 決 定 し 得 ると 考えられる.Liftonらが 指 摘 したように 214) , 遺 伝 性 高 血圧 症 をもたらす 遺 伝 子 は, 腎 尿 細 管 のイオントランスポーター,その 調 節 因 子 およびアルドステロン 感 受 性 遠 位ネフロン(ASDN)における 鉱 質 コルチコイドホルモンの 情 報 伝 達 系 に 限 局 しており, 腎 尿 細 管 におけるナトリウム 再 吸 収 異 常 が 一 次 的 に 存 在 することは 確 実 である.3 多 因 子 疾 患高 血 圧 症 , 糖 尿 病 , 高 脂 血 症 さらにはそれらの 危 険 因子 を 背 景 に 発 症 する 虚 血 性 心 疾 患 は, 多 因 子 疾 患 であり,生 活 習 慣 等 の 環 境 要 因 と, 複 数 の 遺 伝 的 素 因 の 相 互 作 用の 結 果 , 発 症 すると 考 えられている. 虚 血 性 心 疾 患 の 家系 内 集 積 については 欧 米 を 中 心 に 報 告 がある. 発 端 者 の第 一 度 近 親 ( 親 および 同 胞 )における 発 症 リスクは 一 般集 団 に 比 較 して2~4 倍 227) となり,さらには 発 端 者 が 男性 で45 歳 以 下 の 場 合 には 同 胞 が55 歳 までに 冠 動 脈 疾 患を 発 症 するリスクは 一 般 集 団 の6.7~11.4 倍 228) にもなる40

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