心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウ ... - 日本循環器学会

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )表 面 に 発 現 し,Notchシグナル 系 のリガンドとして 機 能しており,JAG1-Nocth 結 合 が 成 立 した 細 胞 は, 将 来 に備 えるべく 分 化 が 停 止 される. 全 欠 失 ,フレームシフト,点 変 異 等 多 彩 な 遺 伝 子 異 常 由 来 の 変 異 JAG1 タンパクがJAG1-Nocth 結 合 に 対 してdominant-negativeに 作 用 する可 能 性 がある.JAG1 陰 性 例 に, 発 生 学 的 意 義 をほぼ 同じくするNOTCH2 の 変 異 が 認 められた(#610205).変 異 と 表 現 型 には 相 関 が 乏 しく,さらに 同 一 家 系 内 でも 臨 床 像 は 異 な る. 浸 透 率 94 %(Dhorne-Pollet,1994),de novo 変 異 による 孤 発 例 は15~50%といわれる 48) .しかし, 発 端 者 の 家 族 調 査 からJAG1 変 異 を 認 めた53 例 の 検 討 では,21%(11 例 )のみが 臨 床 所 見 (3/5)からの 診 断 可 能 ,32%(17 例 ) 軽 度 の 所 見 ,47%(25 例 )で 所 見 なしであった 49) . 心 病 変 以 外 に 所 見 がないにもかかわらず 遺 伝 子 変 異 を 認 めた 例 も 報 告 された 40) . 慎 重 な臨 床 診 断 とともに, 疑 わしい 場 合 は 家 族 の 遺 伝 学 的 検 査の 意 義 を 説 明 すべきである. 父 親 からよりも 母 親 からの遺 伝 証 明 が 多 い(33 家 系 中 , 母 12, 父 3)ことは, 胎 内環 境 も 一 因 かもしれない. 片 親 にモザイクが 証 明 されることもある(4/51 家 系 ) 50),51) .5 Noonan 症 候 群 (NS1 MIM ID#163950)1 概 念NoonanとEhmkeが1963 年 に 報 告 し たTurner 症 候 群に 似 た 症 候 群 で, 低 身 長 , 眼 間 解 離 , 眼 瞼 裂 斜 下 , 肉 厚の 耳 介 等 の 特 徴 的 顔 貌 と, 短 頸 , 翼 状 頸 , 乳 頭 間 解 離 ,胸 郭 異 常 ( 楯 状 胸 ), 母 斑 ,リンパ 浮 腫 , 停 留 睾 丸 等 がみられる. 一 部 は 軽 度 の 精 神 遅 滞 を 示 し, 血 液 凝 固 障 害もみられる. 顔 症 状 は 新 生 児 から 幼 児 期 に 明 瞭 で,この時 期 の 臨 床 診 断 は 容 易 であるが, 成 人 すると 特 徴 を 失 う傾 向 がある. 罹 患 率 は1,000~2,500 人 に1 人 である. 本症 の70~80%が 心 疾 患 を 合 併 し, 先 天 性 心 疾 患 の1.4%を 占 める. 肺 動 脈 弁 異 型 性 狭 窄 と 肥 大 型 心 筋 症 が 特 徴である 52) .2 心 血 管 病 変 の 特 徴肺 動 脈 弁 狭 窄 が20~50%と 最 も 多 く, 肺 動 脈 狭 窄 の7%をNoonan 症 候 群 が 占 めるといわれるほどである.肺 動 脈 弁 異 型 性 狭 窄 , 末 梢 部 狭 窄 さらに 二 次 孔 心 房 中 隔欠 損 症 (10~20%)の 右 心 系 疾 患 を 高 率 に 合 併 し 53) ,心 内 膜 床 欠 損 もスペクトラムに 含 まれる 54) . 肥 大 型 心 筋症 は20~30%に 合 併 し, 心 室 拡 張 機 能 障 害 ( 拘 束 型 心筋 症 様 )が 特 徴 である 55) . 不 整 脈 や 突 然 死 の 発 生 は 少 ない.日 常 診 療 上 の 問 題 は, 肺 動 脈 弁 異 型 性 狭 窄 治 療 法 の 選択 である. 禁 忌 ではないが,バルーン 拡 張 術 は 狭 窄 の 解除 効 果 に 乏 しく, 肺 動 脈 損 傷 による 出 血 の 危 険 がある.小 さめのバルーンを 選 択 し 低 圧 で 行 う 慎 重 さが 必 要 で,手 術 時 期 を 遅 らせる 姑 息 的 治 療 と 考 えるべきである. 手術 では 弁 切 開 に 弁 輪 拡 大 術 を 加 えるのが 一 般 である. 合併 する 心 房 中 隔 欠 損 症 の 短 絡 量 増 加 にも 注 意 する.3 臨 床 像1 ) 血 液 凝 固 リンパ 障 害病 歴 上 の 異 常 出 血 や 血 液 凝 固 検 査 値 異 常 が30~60%にみられる.PTT 延 長 , 凝 固 因 子 (Ⅴ,Ⅷ,Ⅺ,Ⅻ,protein C, von Willebrand) 減 少 , 血 小 板 数 減 少 , 血 小 板機 能 低 下 等 様 々である. 侵 襲 的 検 査 や 手 術 前 にスクリーニング 検 査 を 行 うこと,アスピリン 投 与 を 控 えること 等が 重 要 となる 52),56) .まれに 若 年 性 骨 髄 単 球 性 白 血 病(JMML)の 報 告 がある.20%ほどに,リンパ 障 害 がみられる. 新 生 児 期 には 足 背 の 浮 腫 , 頸 部 cystic hygromaが 好 発 する. 乳 児 期 以 降 も, 肺 , 胸 腔 , 腸 管 , 外 陰 部 等にリンパ 液 貯 留 がみられる.リンパ 管 過 形 成 による.2 ) 神 経 発 達関 節 の 過 伸 展 や 筋 緊 張 低 下 により 乳 幼 児 期 の 運 動 発 達は 遅 れがちである.30%ほどに 軽 度 の 精 神 発 達 遅 滞 がみられるが,ほとんどは 普 通 学 校 の 教 育 で 十 分 であり,特 別 な 教 育 支 援 を 必 要 とするのは 10~15%である 52) .二 峰 性 のIQ 分 布 も 報 告 されている 57) .Noonan 症 候 群 と知 らされた 両 親 が, 精 神 発 達 遅 滞 の 情 報 につまずくことが 度 々で, 個 別 指 導 をすすめることが 重 要 である. 悪 性高 熱 の 報 告 があるので, 全 身 麻 酔 に 際 して, 軽 度 の 筋 疾患 ,creatine kinase(CK) 上 昇 合 併 に 注 意 が 必 要 である 52) .3 ) 成 長 と 内 分 泌出 生 時 身 長 は 正 常 . 乳 児 期 の 哺 乳 障 害 は 見 逃 されてきたが 高 率 であり 育 児 指 導 の 要 点 となる. 胃 腸 機 能 障 害 とされているが 徐 々に 改 善 する. 年 間 伸 張 率 が 遅 れ, 骨 年齢 や 二 次 性 徴 開 始 も2 年 ほど 遅 れる 傾 向 にあり, 成 人 期には40~50%が3パーセンタイル 以 下 である 58) . 低 身長 が 特 に 目 立 つ 場 合 (-2SD 以 下 )は,7~8 歳 までに成 長 ホルモン 分 泌 検 査 を 実 施 し, 分 泌 不 全 が 示 されたら補 充 療 法 を 行 う. 成 長 ホルモンが 肥 大 型 心 筋 症 を 増 悪 させた 例 は 報 告 されていないが, 心 エコー 検 査 による 慎 重な 経 過 観 察 が 必 要 である. 男 児 の60~80%に 合 併 する停 留 睾 丸 に 対 しては, 幼 児 期 は 泌 尿 器 科 専 門 医 による 手術 適 用 の 判 断 , 思 春 期 は 内 分 泌 ・ 泌 尿 器 科 専 門 医 による28