心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウ ... - 日本循環器学会

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン性 ホルモン 補 充 の 適 用 評 価 が 必 要 となる 52) .4 診 断 および 原 因 遺 伝 子循 環 器 疾 患 の 診 断 , 特 に 断 層 心 エコーによる 肺 動 脈 弁の 観 察 に 加 えて,いくつかの 特 徴 的 身 体 所 見 を 認 めることにより,Noonan 症 候 群 の 臨 床 的 診 断 は 比 較 的 容 易 である. 女 性 患 者 では, 染 色 体 検 査 でTurner 症 候 群 を 否定 することは 有 益 である.高 頻 度 にみられる 疾 患 であり 半 数 は 常 染 色 体 優 性 遺 伝形 式 とされながら 疾 患 遺 伝 子 の 同 定 は 遅 れた.2001 年Tartagliaら に よ り 原 因 遺 伝 子 の1つ と し てPTPN11(12q24.1)が 同 定 された 59) .PTPN11はプロテインチロシンフォスファターゼであるSHP2 をコードする 遺 伝 子で, 発 生 過 程 で 細 胞 間 シグナル 伝 達 に 重 要 な 役 割 を 果 たしており, 心 臓 形 成 過 程 では 半 月 弁 に 発 現 がみられる.変 異 はgain of function 機 序 で 作 用 する 60) . 臨 床 診 断 例 の約 50%で 異 常 が 確 認 されている(NS1; 家 族 発 症 例 で59%, 孤 発 例 では37%である).その 後 PTPN11に 変 異 が見 られなかった 群 の 遺 伝 子 解 析 で 他 の 遺 伝 子 に 原 因 変 異が 同 定 さ れ た.KRAS (12p12.1) の 変 異 群 はNS3(MIM#609942)とされ, 数 %に 限 られるが, 頭 蓋 骨 癒合 を 伴 う 身 体 症 状 , 心 血 管 病 変 , 血 液 疾 患 等 重 篤 なものが 多 い.SOS1 (2p22-p21) 変 異 は 約 20 % に 認 め ら れNS4(MIM#610733)に 分 類 されて, 皮 膚 角 化 症 や 毛 髪等 外 胚 葉 異 常 の 特 徴 が 指 摘 さ れ て い る 61) . さ ら に,RAF1(NS5),NRAS(NS6)の 変 異 も 示 され, 遺 伝 子変 異 と 臨 床 症 状 特 に 心 疾 患 との 関 連 について 検 討 が 進 んでいる 62) .5 鑑 別 診 断Noonan 症 候 群 に 遺 伝 的 異 質 性 があることは, 類 似 の臨 床 症 状 で 鑑 別 に 苦 慮 する 疾 患 , 同 一 家 系 で 異 なる 症 状を 示 す 例 等 が 数 多 く 報 告 されてきたことを 説 明 する.LEOPARD 症 候 群 とNF1,Watson 症 候 群 との 鑑 別 診 断が 問 題 となる 63) . 一 部 にオーバーラップが 認 められる.LEOPARD 症 候 群 は,1969 年 にGorlinが 記 載 した 症候 群 で,Lentigines,ECG abnormalities,Ocular hypertelorism/Obstructivecardiomyopathy,Pulmonic stenosis,Abnormal genitalia,Retardation of growth,Deafness の症 状 よりなる.Lentiginesは 生 下 時 から 認 めることもあるが, 多 くは 小 児 期 に 出 現 して 徐 々に 増 加 する, 平 坦 で暗 褐 色 ないし 黒 で 径 1~2mmという, 極 めて 特 徴 的 な母 斑 である.Lentiginesと 難 聴 の 存 在 がNoonan 症 候 群と 区 別 する 症 状 であったが,これらを 欠 く 場 合 , 鑑 別 は困 難 でもあった. 現 在 ,PTPN11 変 異 および 一 部 症 例 にRAF1 変 異 が 判 明 し, 同 一 座 における 異 なる 変 異 を 意 味するアレル 異 質 性 (allelic heterogeneity)とされている.表 現 型 - 遺 伝 子 連 関 の 研 究 で, 肥 大 型 心 筋 症 は73%(19/26)に 認 められ, 突 然 死 (2/19)や 致 死 的 不 整 脈 (2/19)が 報 告 された 64),65) .神 経 線 維 腫 症 neurofibromatosis NF1(von Recklinghausen病 )は,17 番 染 色 体 上 のNF1 変 異 による. 代 表 的 な 前 癌遺 伝 子 RASのdown regulatorで あ るneurofibrominを コードしている. 表 現 度 の 差 が 大 きく, 加 齢 とともに 増 殖性 症 状 が 出 現 することが 知 られる. 数 %に 心 疾 患 を 合 併し, 肺 動 脈 弁 狭 窄 症 が 多 い. 母 斑 cafe-au-lait spots のみで 神 経 線 維 腫 がみられない 小 児 期 には 鑑 別 に 注 意 を 要 する. 成 人 期 にNoonan 症 候 群 が 症 状 軽 減 するのとは 対 照的 であり, 親 との 面 接 が 診 断 に 有 効 となる.オーバーラッ プ 疾 患 Neurofibromatosis-Noonan 症 候 群 (MIM601321)にも, 分 子 レベルでの 検 討 が 必 要 である 66),67) .6 再 発 率常 染 色 体 優 性 遺 伝 であるが, 浸 透 率 は 高 くないと 考 えられている. 罹 患 した 親 から 子 どもへの 遺 伝 は 母 親 からが 多 い( 母 父 比 は3:1). 停 留 睾 丸 等 による 男 性 不 妊 症が 原 因 と 考 えられる 52) . 孤 発 性 も 多 いが, 症 候 が 加 齢 とともに 軽 くなり, 親 の 症 状 が 顕 著 でないことがある.6 肺 動 脈 性 肺 高 血 圧 (PAH)1 遺 伝 形 式 と 責 任 遺 伝 子肺 動 脈 性 肺 高 血 圧 (PAH)の 遺 伝 形 式 は 常 染 色 体 優 性遺 伝 であるが,10~20%と 低 い 不 完 全 浸 透 率 である.また 家 族 性 PAH(fPAH)には 特 有 の 表 現 促 進 現 象 (geneticanticipation)があり, 次 世 代 ではより 若 い 年 齢 で 発 症 し,症 状 も 重 篤 になりやすい 68),69) .fPAH の 頻 度 は 概 ね6.2~10%である 69)-71) .つまり90% 以 上 は 孤 発 例 であり, 家 族 例 とは 男 女 比 , 発 症 年 齢 ,自 然 歴 で 有 意 差 がない. 男 女 比 は 成 人 で1:2だが 小 児例 ではその 比 が1に 近 くなる 70),71) .fPAH の 疾 患 座 は 家 族 例 の 連 鎖 解 析 により, 当 初 は 染色 体 2q31-32にあると 推 測 された 72),73) .しかしその 後 ,2q33(locus PPH1)にある,transforming growth factorβ(TGF β ) 受 容 体 フ ァ ミ リ ー の1つ で あ るbonemorphogenetic protein receptor type2のgermline 変 異 がfPAHのみならず 特 発 性 PAH(iPAH)や, 続 発 性 PAHでも 認 められている 73)- 80) .2008 年 のDana Point 新 分 類では,これらの 遺 伝 子 変 異 を 認 めるもの, 家 族 性 発 症 を認 めるものは 遺 伝 性 PAH として 分 類 されている. 日 本29