心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウ ... - 日本循環器学会

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン8 遺 伝 学 的 検 査 の 意 義現 在 , 我 が 国 においてBMPR2 検 索 は 数 施 設 で 行 われている. 実 施 にあたってはカウンセリングが 必 要 である 98) .fPAH でも 検 査 の 感 度 は 低 く 約 50%では 変 異 がみつからない. 一 方 ,たとえBMPR2 変 異 のヘテロ 接 合 体 であっても, 疾 患 の 発 症 には 至 らない 場 合 もある. 発 端 者 のBMPR2 変 異 が 陽 性 の 場 合 は, 家 族 への 遺 伝 学 的 検 査 も推 奨 される.fPAH の 家 族 中 66%が 可 能 なら 遺 伝 子 検 索をしてほしいと 答 えたという 報 告 がある 99) .BMPR2 変異 陽 性 ハプロタイプでは,95%で 労 作 時 の 異 常 な 肺 動脈 圧 の 上 昇 があり, 心 エコー 検 査 が 必 要 である 100) . 出生 前 診 断 に 関 しては 一 定 の 見 解 は 出 されていないが, 家族 の 選 択 に 任 せられるべきとの 意 見 がある 101) .7 心 筋 症1 原 発 性 心 筋 症1 ) 定 義従 来 , 心 筋 症 は“ 原 因 不 明 の 心 筋 疾 患 ”と 定 義 されていたが, 遺 伝 子 解 析 等 の 進 歩 により, 原 因 と 推 定 されるものが 多 く 発 見 された.それに 伴 い,1995 年 のWHO/ISCF 委 員 会 の 定 義 は 改 訂 され, 心 筋 症 は,“ 心 機 能 障 害を 伴 う 心 筋 疾 患 ”と 定 義 され,“ 原 因 不 明 ”の 語 句 が 外された 102),103) . 心 筋 症 の 病 因 は 多 彩 であり, 機 能 と 形 態に 基 づいた 臨 床 病 型 による 分 類 が 用 いられている. 拡 張型 心 筋 症 , 肥 大 型 心 筋 症 , 拘 束 型 心 筋 症 , 不 整 脈 原 性 右室 心 筋 症 の 4 型 に 分 類 され,これら4つの 型 に 入 らない場 合 , 分 類 不 能 型 (unclassified)とされる.さらに, 原因 の 明 らかな 疾 患 で, 心 筋 症 類 似 の 病 態 を 示 す 場 合 , 特定 心 筋 症 と 分 類 される.2006 年 のアメリカ 心 臓 協 会(AHA)による 心 筋 症 の 定 義 と 分 類 では 104) , 原 因 をより 明 確 にする 方 向 での 分 類 が 提 唱 されている.それによると, 心 筋 症 は 原 発 性 心 筋 症 , 二 次 性 心 筋 症 に 大 別 され,原 発 性 心 筋 症 はさらに, 遺 伝 性 心 筋 症 , 混 合 性 ( 遺 伝 性表 3 PAHのsecond hit に 関 連 するcandidate(modifier)gene・Nitric oxide synthesis・Serotonin(5th)tranporter(SERT alleles)・PGI2 receptor・Urea cycle enzymes-pathway to arginine and nitric oxide・Vasoactive Intestinal Polypeptide(VIP)・Beta adrenergic receptor・Coagulation cascade polymorphism(in addition toPAI-1,platelet glycoprotein receptors)・Somatic mutation in BMPR1・Potassium channel disordersおよび 非 遺 伝 性 ) 心 筋 症 , 後 天 性 心 筋 症 に 分 類 される.Seidmanらによる 肥 大 型 心 筋 症 における 心 筋 βミオシン 重 鎖 遺 伝 子 の 点 突 然 変 異 の 発 見 以 来 , 心 筋 症 での 原因 遺 伝 子 の 報 告 が 世 界 各 地 で 行 われている 105) .しかし,遺 伝 子 変 異 を 有 しながら 発 症 しない 例 や, 臨 床 像 との 関連 が 少 ない 場 合 も 多 い. 心 筋 症 では 遺 伝 子 異 常 に 加 え,免 疫 異 常 やウイルス 感 染 ,さらに 修 飾 遺 伝 子 や 環 境 因 子等 の 影 響 も 指 摘 されており, 複 合 的 に 発 症 することが 予想 されている. 特 定 心 筋 症 を 除 き, 心 筋 症 における 遺 伝子 解 析 は 研 究 段 階 にあるものも 多 く, 現 在 のところ 心 筋症 の 診 断 は 鑑 別 ・ 除 外 診 断 が 中 心 となる.しかしながら,将 来 的 には 原 因 遺 伝 子 の 同 定 がさらに 進 み, 診 断 ・ 治 療に 反 映 されることが 期 待 される.2 ) 拡 張 型 心 筋 症拡 張 型 心 筋 症 では,7~30 %に 家 族 内 発 症 が 認 められる 105) . 常 染 色 体 優 性 遺 伝 の 他 , 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 ,X染 色 体 遺 伝 ,ミトコンドリア 異 常 が 報 告 されている 106) .拡 張 型 心 筋 症 の 原 因 の 一 つとしてウイルス 感 染 が 指 摘 されており, 家 族 内 発 症 には 感 染 症 との 関 連 も 予 想 され,今 後 の 課 題 である 107),108) . 拡 張 型 心 筋 症 の 原 因 遺 伝 子 として,dystrophin,lamin A/C 等 の 他 ,βミオシン 重 鎖 ,トロポニンT 等 のサルコメア 構 成 タンパクの 遺 伝 子 変 異も 報 告 されている( 表 4).3 ) 肥 大 型 心 筋 症肥 大 型 心 筋 症 の 約 半 数 は 常 染 色 体 優 性 遺 伝 の 家 族 内 発症 であり,このような 家 族 性 肥 大 型 心 筋 症 は 心 筋 サルコメア 疾 患 と 捉 えられている. 心 筋 βミオシン 重 鎖 遺 伝 子(MYH7)をはじめ,10 以 上 の 遺 伝 子 の 変 異 が 報 告 されている( 表 4) 105),109) .タイチンの 変 異 も 報 告 されている 110),111) .4 ) 拘 束 型 心 筋 症拘 束 型 心 筋 症 は 広 義 には 原 因 が 不 明 な 拘 束 型 心 筋 症 だけでなく, 心 アミロイドーシス, 心 内 膜 心 筋 線 維 症 等 が含 まれる. 原 因 としては 遺 伝 子 異 常 の 場 合 とそれ 以 外 のものとがあるが, 遺 伝 子 異 常 によるものの 大 部 分 は 代 謝異 常 疾 患 である( 表 5).5 ) 不 整 脈 原 性 右 室 心 筋 症不 整 脈 原 性 右 室 心 筋 症 の 約 1/3は 遺 伝 性 と 考 えられ,常 染 色 体 優 性 または 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 形 式 をとる. 原 因遺 伝 子 としてdesmoplakin 遺 伝 子 ,plakoglobin 遺 伝 子 ,リアノジン 受 容 体 遺 伝 子 (RYR2),plakophilin-2 遺 伝 子31