心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウ ... - 日本循環器学会

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )5 再 発 率どちらかの 親 に 欠 失 がある 場 合 , 再 発 率 は50%( 常染 色 体 優 性 遺 伝 ).孤 発 例 が 多 い. 母 親 由 来 の 遺 伝 子 欠 失 の 場 合 に 強 い 成長 障 害 , 小 頭 症 を 認 める 報 告 があり, 成 長 を 規 定 する 因子 にゲノム 刷 り 込 み 現 象 の 関 与 が 考 えられている.6 出 生 前 診 断1 ) 適 用(1) 前 児 に 欠 失 あり,(2)どちらかの 親 に 欠 失 あり,(3)家 族 性 大 動 脈 弁 上 部 狭 窄 症 (SVAS)の 場 合 に, 出 生 前診 断 が 考 慮 される.2 ) 方 法羊 水 検 査 ( 妊 娠 15~18 週 ), 絨 毛 検 査 ( 妊 娠 9~12 週 )において 染 色 体 FISH 分 析 が 有 用 ある. 海 外 では 着 床 前診 断 の 報 告 もある.3 ) 限 界検 査 により 欠 失 が 明 らかになっても, 児 の 表 現 型 , 重症 度 , 予 後 の 正 確 な 予 測 はできない. 検 査 を 行 った 後 も慎 重 な 対 応 ,カウンセリングが 必 要 である.7 原 因 遺 伝 子7q11.23の 欠 失 領 域 には,エラスチン 遺 伝 子 (ELN)を 含 む20あまりの 遺 伝 子 が 存 在 する.1)ELN半 接 合 体 欠 失 のためエラスチンタンパク 発 現 量 の 低 下を 来 たす.エラスチン 機 能 欠 損 マウスでは, 全 身 の 動 脈中 膜 平 滑 筋 層 の 肥 厚 による 内 腔 狭 窄 が 認 められる. 家 族性 大 動 脈 弁 上 部 狭 窄 症 (SVAS) 家 系 において,ELN 変異 が 検 出 されている. 以 上 より,ELNは, 本 症 候 群 における SVAS, 末 梢 性 肺 動 脈 狭 窄 症 (PPS)の 疾 患 遺 伝子 と 考 えられる.2)LIMK1脳 に 発 現 が 認 められ,アクチンフィラメントの 重 合 ,脱 重 合 に 不 可 欠 なコフィリンをリン 酸 化 する.アクチンフィラメントのダイナミクスは 軸 索 誘 導 に 関 与 する 可 能性 があることから,LIMK1 遺 伝 子 の 欠 失 が 本 症 候 群 の視 空 間 認 知 障 害 と 関 連 していると 考 えられる.3 )HPC-1/Syntaxin1A 遺 伝 子 (STX1A)神 経 細 胞 において 神 経 発 芽 と 伝 達 物 質 の 開 口 放 出 に 関わる 神 経 可 塑 性 制 御 因 子 と 考 えられ, 神 経 や 内 分 泌 細 胞において,ホルモン 等 の 伝 達 物 質 の 分 泌 を 促 進 する 作 用があると 推 測 される.また, 神 経 終 末 のシナプス 小 胞 の前 シナプス 膜 への 融 合 を 誘 導 する 複 合 体 を 他 の 数 種 類 のタンパクとともに 構 成 する 形 質 膜 結 合 タンパクであり,特 異 的 空 間 認 知 障 害 の 候 補 原 因 遺 伝 子 と 考 えられる. 最近 ,カルシウムチャネル,クロライドチャネルとの 関 わりも 報 告 されており, 本 症 候 群 の 患 者 の 特 徴 的 な 症 状 である 特 異 的 空 間 認 知 障 害 , 優 れた 記 憶 力 , 豊 かな 音 楽 感性 や 高 血 圧 の 発 生 機 序 にイオンチャネル 異 常 が 関 与 している 可 能 性 も 高 い.8 症 状 ・ 予 後 ・ 管 理乳 児 期 には, 嘔 吐 , 便 秘 , 哺 乳 不 良 ,コリックによる体 重 増 加 不 良 を 認 め, 筋 緊 張 低 下 , 物 音 に 過 敏 で 育 てにくい 場 合 が 多 い. 高 カルシウム 血 症 を 認 めることがあり,通 常 は 幼 児 期 までに 改 善 するが,ビタミンD 代 謝 異 常 が残 ることが 多 い. 中 耳 炎 を 繰 り 返 す. 約 50%に 鼠 径 ヘルニアを 認 め, 手 術 を 必 要 とする.幼 児 期 には, 厚 い 唇 , 長 い 人 中 , 大 きな 口 , 鼻 根 部 平坦 , 腫 れぼったい 上 まぶた, 頬 が 丸 い 特 徴 的 「 妖 精 様 」顔 貌 , 過 剰 に 陽 気 で 多 弁 な「カクテルパーティー 様 」 性格 , 嗄 声 に 加 え 精 神 発 達 遅 滞 が 顕 著 となる.1 人 歩 きは平 均 で21か 月 , 発 語 が21.6か 月 と 遅 れを 認 める.SVAS(64%),PPS(24%),VSD(12%) 等 の 心 疾 患 の 評 価はほとんど 幼 児 期 に 行 われ,18%で 手 術 が 必 要 である.SVASは 進 行 性 であるが,PPS は 改 善 することが 多 い.学 童 期 には,ほとんどの 患 児 が 学 業 において 問 題 を 抱え,IQ は 平 均 56である. 視 空 間 認 知 障 害 , 特 異 的 認 識パターンを 認 める. 注 意 欠 陥 障 害 を84%で 認 める. 一 方 ,言 語 発 達 , 記 憶 力 は 良 好 . 豊 かな 音 楽 感 性 をもつ. 微 細運 動 を 必 要 とする 活 動 が 苦 手 . 共 同 性 斜 視 や 遠 視 等 視 覚障 害 および 音 への 過 敏 性 等 も 目 立 つ. 不 正 咬 合 ,エナメル 形 成 不 全 等 がみられる. 夜 尿 , 便 秘 が 多 い. 頻 尿 もすべての 年 齢 層 で 認 められる. 関 節 可 動 制 限 が 進 行 し,つま 先 歩 行 , 脊 椎 前 彎 がみられる.成 人 期 には, 顔 貌 は 幼 児 期 の 丸 い 顔 から 細 長 い 輪 郭 ,長 い 頸 へと 変 化 . 平 均 IQ58.5で, 重 症 から 境 界 例 までの 精 神 発 達 遅 滞 を 認 める. 大 部 分 は 精 神 発 達 の 問 題 により 社 会 適 応 できない. 先 天 性 心 疾 患 に 加 え 高 血 圧 (22歳 以 上 の 60%)が 認 められる. 脳 血 管 障 害 発 作 にも 注意 が 必 要 . 慢 性 便 秘 , 胆 石 , 結 腸 憩 室 等 の 消 化 器 症 状 や肥 満 がみられ, 尿 路 感 染 症 を 繰 り 返 す. 進 行 性 関 節 可 動16