心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウ ... - 日本循環器学会

心 臓 血 管 疾 患 における 遺 伝 学 的 検 査 と 遺 伝 カウンセリングに 関 するガイドライン遺 伝 子 として,X 染 色 体 上 のtafazzin 遺 伝 子 が 最 初 に 報告 されたが, 現 在 では 複 数 の 遺 伝 子 変 異 が 報 告 されている( 表 4) 122) .2 特 定 心 筋 症表 5表 現 型拘 束 型 心 筋 症 関 連 疾 患OMIM No.*特 発 性 心 内 膜 心 筋 線 維 症家 族 性 心 内 膜 心 筋 線 維 症 226000, 305300二 次 性 心 内 膜 心 筋 線 維 症全 身 性 カルニチン 欠 損 症 212140第 18 染 色 体 トリソミーコルネリア・ド・ランゲ 症 候 群 122470ルービンスタイン‐テービ 症 候 群 268600家 族 性 アミロイドーシスⅠ 型 およびⅢ 型176300心 Fabry 病 301500Gaucher 病 Ⅰ 型 230800糖 原 病 Ⅱ 型 232300糖 原 病 Ⅲ 型 232400ヘモクロマトーシス 235200ムコ 多 糖 症 ⅠH 型 252800ムコ 多 糖 症 Ⅱ 型 309900* Online Mendelian Inheritance in Man (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)文 献 140より 改 変 .1 ) 代 謝 性 心 筋 症1ミトコンドリア 心 筋 症ミトコンドリア 心 筋 症 はミトコンドリア 病 に 含 まれ,肥 大 型 心 筋 症 , 拡 張 型 心 筋 症 , 拘 束 性 心 筋 症 等 の 病 態 を呈 する 疾 患 群 である 123) .ミトコンドリアの 機 能 障 害 によるため, 広 義 の 代 謝 性 心 筋 症 に 分 類 される. 患 者 数 は500~600 例 と 推 定 されている.ミトコンドリア 心 筋 症はミトコンドリアタンパクをコードする 核 DNA あるいはmtDNA 自 体 の 変 異 に 基 づく 疾 患 である. 心 筋 症 の 病因 となることが 確 認 されている 遺 伝 子 変 異 ,あるいは 病因 となることが 確 実 と 推 定 される 遺 伝 子 変 異 として,ミトコンドリア tRNA-Leu(UUR) 遺 伝 子 (3343A >G,3244G > A,3252A > G,3260A > G,3271T > C,3291T>C),ミトコンドリア tRNA-Val 遺 伝 子 (1642G>A),ミトコンドリア tRNA-Cys 遺 伝 子 (5814A >G),ミトコンドリア tRNA-Lys 遺 伝 子 ,ミトコンドリアtRNA-Ile 遺 伝 子 ,ミトコンドリア COX Ⅲ 遺 伝 子 (9957T>C),ミトコンドリア ND5 遺 伝 子 (13513G >A) 等が 報 告 されている 124)-126) .遺 伝 性 , 家 族 性 にあらわれるものがあるが, 散 発 例 も多 い.ミトコンドリア DNA の 既 知 の 点 変 異 を 調 べる 検査 には, 血 液 試 料 または 骨 格 筋 等 が 用 いられる.ミトコンドリアゲノムの 特 性 (ヘテロプラスミー)からミトコンドリアDNA 変 異 の 存 在 は 必 ずしも 発 症 を 意 味 しない.一 般 に 低 年 齢 で 発 症 した 症 例 ほど 予 後 不 良 で, 成 人 例では 緩 徐 に 進 行 する. 原 因 遺 伝 子 変 異 と 予 後 との 関 連 は不 明 である. 根 本 的 治 療 法 は 確 立 していない. 理 論 的 には 変 異 mtDNA を 選 択 的 に 除 去 する 方 法 が 考 えられるが, 心 筋 では 困 難 と 思 われる.カルニチン,ユビキノン等 の 治 療 法 が 行 われてきたが, 不 十 分 であり,また, 原因 遺 伝 子 変 異 と 治 療 効 果 との 関 連 は 不 明 である. 海 外 ではミトコンドリア 心 筋 症 患 者 に 対 して 心 臓 移 植 が 行 われているが, 日 本 では 行 われていない.ミトコンドリア 心 筋 症 の 遺 伝 子 解 析 は 研 究 室 レベルで行 われており, 一 部 の 遺 伝 学 的 検 査 は 東 洋 紡 ,BML,SRL, 苫 小 牧 臨 床 検 査 セ ン タ ー 等 で 行 わ れ て い る.mtDNA は 母 系 遺 伝 するため, 患 者 本 人 に mtDNA の 点変 異 の 存 在 が 判 明 した 場 合 , 母 や 母 方 親 族 に 対 する 配 慮が 必 要 となる.2 心 Fabry 病Fabry 病 はα-galactosidase A の 遺 伝 子 異 常 によるα-galactosidase A 活 性 低 下 に よ り 生 じ, 心 Fabry 病 はFabry 病 の 一 病 型 ( 亜 型 )である( 表 6,7). 心 Fabry病 では, 心 臓 の 細 胞 にスフィンゴ 糖 脂 質 が 蓄 積 し, 心 肥大 を 来 たすが, 心 臓 以 外 の 臓 器 障 害 やそれに 伴 う 症 状 を欠 く 127) .α-galactosidase A 遺 伝 子 は X 染 色 体 のXq22 領 域 に 存在 するため, 心 Fabry 病 はX 染 色 体 劣 性 の 遺 伝 形 式 をとる. 心 Fabry 病 で は,Ala20Pro,Glu66Gln,Ile92The,Phe113Leu,Asn215Ser,Gln279Glu,Met296Ile,Met296Val,Arg301Gln,Tyr313Asp,Thr317Ile 等 の ミスセンス 変 異 が 報 告 されている 127)-130) . 発 端 者 の 遺 伝 学的 検 査 (2008 年 4 月 より 保 険 適 用 )にはα-galactosidaseA 遺 伝 子 全 長 を 調 べる 必 要 があり, 変 異 が 同 定 された 場合 は,その 変 異 がα-galactosidase A 酵 素 活 性 低 下 を 引き 起 こすことを 確 認 する 必 要 がある.近 年 , 本 症 に 対 する 根 本 治 療 の1つと 考 えられる 遺 伝子 組 み 換 えヒトα-galactosidase A 酵 素 タンパクを 用 いた 酵 素 補 充 療 法 が 開 発 され, 我 が 国 においては2004 年 4月 から 一 般 臨 床 応 用 が 可 能 となった. 心 病 変 に 関 しては初 期 の 病 変 に 対 する 有 用 性 が 報 告 されている[レベルB]. 進 行 した 心 病 変 に 対 する 有 用 性 は 十 分 に 確 認 されていない. 早 期 診 断 ・ 治 療 により, 心 病 変 の 発 症 が 予 防され,また, 心 病 変 の 進 行 を 遅 らせることができると 予想 されている. 遺 伝 学 的 検 査 および 酵 素 活 性 測 定 が 診 断33