心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウ ... - 日本循環器学会

循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン(2010 年 度 合 同 研 究 班 報 告 )圧 を 呈 するとされている.1995 年 Muneらによって,11βhydoroxysteroid dehydrogenase(typeⅡ) 遺 伝 子 (HSD11B2)の 異 常 が 報 告 された 218) .3グルココルチコイド 奏 効 性 アルドステロン 症 (GRA)グルココルチコイド 奏 効 性 アルドステロン 症 (GRA)は,1966 年 Sutherlandにより 最 初 に 報 告 された 219),220) .常 染 色 体 優 性 遺 伝 をとり, 低 レニン 性 高 アルドステロン症 , 高 血 圧 , 低 カリウム 血 症 を 呈 するが, 糖 質 コルチコイドの 投 与 により, 病 態 が 正 常 化 , 改 善 するのが 特 徴 である. 本 症 は,1992 年 Lifton,Lalouelらにより 遺 伝 学的 なメカニズムが 明 らかにされた 221) . 第 8 染 色 体 (8q22)上 のP45011 β( 副 腎 皮 質 束 状 層 にあり,11デオキシコルチゾール(S)をコルチゾール(F)に 変 換 する) 遺伝 子 (CYP11B1)とP450ald( 副 腎 皮 質 球 状 層 にあり,デオキシコルチコステロン(DOC)をコルチコステロン(B)に 変 換 し,アルドステロンを 合 成 する) 遺 伝 子(CYP11B2)は,アミノ 酸 の 相 同 性 が93%と 高 く,また 第 8 染 色 体 上 に 近 接 して 存 在 するため, 不 均 等 交 差(unequal crossing over) を 起 こ す こ と に よ っ て,CYP11B2のプロモーター 領 域 にCYP11B1のプロモーター 領 域 をもったキメラ 遺 伝 子 が 生 ずる.その 結 果 ,ACTH 依 存 性 を 獲 得 したアルドステロン 合 成 酵 素 が 副 腎皮 質 束 状 層 で 発 現 し,アルドステロンおよび18ヒドロキシコルチゾール(18OH-F)や18オキシコルチゾール(18oxoF)が 異 常 に 産 生 され, 特 徴 的 な 高 血 圧 症 を 呈 すると 考 えられている.4Ⅱ 型 偽 性 低 アルドステロン 症(pseudohypoaldosteronism typeⅡ:Gordon 症 候 群 )PHA type Ⅱは, 遺 伝 学 的 には 常 染 色 体 優 性 遺 伝 をとると 考 えられており, 第 17 番 染 色 体 上 (17q21:PHA2B)のWNK4と 第 12 番 染 色 体 上 (12p:PHA2C)のWNK1 が原 因 遺 伝 子 と 考 えられている 222) .PHA2A といわれるタイプでは, 原 因 遺 伝 子 座 位 が 第 1 染 色 体 上 (1q)にマップされているが, 遺 伝 子 はまだ 同 定 されていない 223) .高 カリウム 血 症 を 呈 する 高 血 圧 症 で, 腎 糸 球 体 濾 過 量 は正 常 を 保 っている.また,サイアザイド 系 利 尿 剤 により病 態 が 正 常 化 する.その 他 , 軽 度 の 高 クロライド 血 症 ,代 謝 性 アシドーシス, 低 レニン 血 症 を 呈 する.5 妊 娠 期 に 悪 化 する 高 血 圧 症特 殊 な 遺 伝 性 ・ 家 族 性 高 血 圧 症 としては, 妊 娠 期 に 高血 圧 が 悪 化 する 遺 伝 性 高 血 圧 症 が 知 られている. 本 症 は,mineralcorticoid 受 容 体 の 遺 伝 子 変 異 によって, 同 受 容体 が progesteroneに 親 和 性 を 持 つ 結 果 , 妊 娠 期 に 増 悪 すると 考 えられている 224) .6ミトコンドリア 遺 伝 子 異 常 による 高 血 圧 症Wilsonらは 血 中 マグネシウム 異 常 を 呈 する 家 系 が,高 血 圧 症 , 高 脂 血 症 を 伴 い, 母 系 遺 伝 の 形 式 をとることを 見 出 した. 本 家 系 においては,ミトコンドリアtRNA(Ile)の4,291 番 目 のthymidineがcytidineへ 変 異 を 呈 していた. 変 異 はすべてhomoplasmyであった.Wilsonらは,ミトコンドリア 遺 伝 子 異 常 が, 加 齢 に 伴 って, 血 圧上 昇 , 高 脂 血 症 等 の 代 謝 異 常 を 引 き 起 こす 可 能 性 を 指 摘している 225) .7アルドステロン 産 生 副 腎 腺 種 (APA)による 高 血 圧 症Choiらは,22 人 のアルドステロン 産 生 副 腎 腺 腫 (APA)の8 人 においてKCNJ5(カリウムチャンネルをコードする)のselectivity filterをコードする 遺 伝 子 領 域 あるいは, 近 傍 に 変 異 を 同 定 した.さらに,メンデル 遺 伝 を 呈し, 両 側 の 副 腎 腺 腫 を 有 する 重 症 遺 伝 性 アルドステロン症 家 系 にKCNJ5 遺 伝 子 変 異 を 発 見 している.Na コンダクタンス 異 常 とCa 流 入 異 常 によって,アルドステロン分 泌 亢 進 と 細 胞 増 殖 のプロセスが 起 こる 発 症 メカニズムを 提 唱 している 226) .遺 伝 性 ・ 家 族 性 高 血 圧 症 は, 発 症 頻 度 はごくまれであると 考 えられているが, 原 因 遺 伝 子 が 明 らかになっており, 遺 伝 子 診 断 により 治 療 法 の 選 択 肢 を 決 定 し 得 ると 考えられる.Liftonらが 指 摘 したように 214) , 遺 伝 性 高 血圧 症 をもたらす 遺 伝 子 は, 腎 尿 細 管 のイオントランスポーター,その 調 節 因 子 およびアルドステロン 感 受 性 遠 位ネフロン(ASDN)における 鉱 質 コルチコイドホルモンの 情 報 伝 達 系 に 限 局 しており, 腎 尿 細 管 におけるナトリウム 再 吸 収 異 常 が 一 次 的 に 存 在 することは 確 実 である.3 多 因 子 疾 患高 血 圧 症 , 糖 尿 病 , 高 脂 血 症 さらにはそれらの 危 険 因子 を 背 景 に 発 症 する 虚 血 性 心 疾 患 は, 多 因 子 疾 患 であり,生 活 習 慣 等 の 環 境 要 因 と, 複 数 の 遺 伝 的 素 因 の 相 互 作 用の 結 果 , 発 症 すると 考 えられている. 虚 血 性 心 疾 患 の 家系 内 集 積 については 欧 米 を 中 心 に 報 告 がある. 発 端 者 の第 一 度 近 親 ( 親 および 同 胞 )における 発 症 リスクは 一 般集 団 に 比 較 して2~4 倍 227) となり,さらには 発 端 者 が 男性 で45 歳 以 下 の 場 合 には 同 胞 が55 歳 までに 冠 動 脈 疾 患を 発 症 するリスクは 一 般 集 団 の6.7~11.4 倍 228) にもなる40