Ïîãëÿä íà ïðîáëåìó / Looking at the Ðroblemзахворювань у пацієнтів із CKD. Індоксилсульфат індукуєвільні радикали в ниркових трубчастих клітинах ікульових мезангіальних клітинах клубочків і стимулюєпрогресування ХХН [18, 19].Висновки in vitro демонструють прямий прозапальнийі профібротичний вплив індоксилсульфату наепітеліальні клітини канальців, про що свідчить підвищенаекспресія TGF-β, фібронектину, IL-6 і TNF-α.Незалежно від того, який ефект є прямим або непрямим,висновки клінічно актуальні з урахуванням того,що в поперечному спостережному когортному дослідженнірівень сироватки ІС у пацієнтів з етапами 3 і 4CKD корелює з рівнями ІL-6 і TNF-α [19].Продемонстровані докази прямої токсичності індоксилсульфатуна епітеліальні клітини канальцівлюдини. Комбінована дія апоптозу, гіпертрофії, мітохондріальноїдисфункції, запалення та фіброзу можесприяти фіброзу або поспішному прогресуванню CKD.Особливий інтерес викликає нульовий вплив концентраціїальменіну в культурному середовищі на епітеліальніклітини канальців. Поточний консенсус полягаєв тому, що вільний індоксилсульфат, що становитьприблизно 10 % від пов’язаної з альменіном частиниіндоксилсульфату, є винуватцем будь-яких патологічнихзмін.На сьогодні досліджені ціла низка уремічних токсинів,що систематизовані, їх механізми токсичності,походження, зв’язування з білками [26]. Деякі з них наведенів табл. 4.Ñåðåäí³ ìîëåêóëèДо групи середніх молекул відносять дрібномолекулярнібілки або пептиди, які в умовах здорової ниркиможуть перетинати бар’єр клубочкової фільтрації(< 58 000 Da). Їх мінімальна молекулярна маса довільновстановлена 500 Da, хоча більшість середніх молекулмають молекулярну масу понад 10 000 Da. У перелікусередніх молекул є повноцінні, незмінені або продуктиїх деградації.Більшість середніх молекул мають ендогенне походження.Деякі набувають ознак токсичності прифізіологічній відповіді організму на прояви зниженняфункції нирок (наприклад, паратгормона у відповідьна гіперфосфатемію) або є реакцією організму наінші токсини (наприклад, цитокіни). У такому разі їхконцентрація, а отже, їх токсичний вплив і внесок у загальнукартину уремії залежать не тільки від зниженняїх клубочкової фільтрації чи кліренсу при діалізномулікуванні, але і від концентрації інших уремічних токсинів,що обумовлюють їх синтез.Через їх високу молекулярну масу діалізне видаленняможливе тільки з мембранами з великим розміромпор (високопоточні, high-flux мембрани). Попри всінаші знання існує вкрай обмежена кількість стратегій уклінічній практиці зниження концентрації конкретнихсередніх молекул.Існуюча теорія впливу середньомолекулярнихтоксинів на тривалість життя, захворюваність та летальністьу пацієнтів на діалізі обумовила велику і суперечливудискусію клініцистів та теоретиків щодо їхвикористання, а також, можливо, надто частого і необґрунтованогозастосування гемодіафільтрації. Отриманідані щодо ефективності діалізних методик, зфокусованихна теорії середніх молекул, на сьогодні неоднозначніз точку зору доказової медицини, однак теоретичнепідґрунтя щодо наближення кліренсових характеристикдіалізних мембран до кліренсових показників здоровогонефрону досить раціональне. Інші дослідженняпоказали перевагу виживання, але були схильні до упередженостівибору. Як і дві інші великі групи розчиннихречовин, що затримуються при уремії, дані цих дослідженьпоказують, що середні молекули також маютьздатність впливати на низку біологічних систем, якісприяють уремічному синдрому. Системою, ураженоюнайбільшою кількістю токсинів, є серцево-судинна,механізми ураження — запалення і фіброз. Молекулиз найбільшим впливом — β 2-мікроглобулін (ураження6 систем) і грелін; лептин і паращитоподібний гормонвражають по 5 систем [33–37].Існує низка публікацій, в яких показаний безпосереднійвплив деяких середньомолекулярних уремічнихтоксинів на прогресування самої ХХН.Наприклад, деякі клінічні дослідження визначилинегативні кореляції між рівнями плазми адипонектинуі клінічними розладами, при яких не було порушеноїфункції нирок, і встановили низький рівеньплазми адипонектину як незалежний фактор ризикуданих розладів, включаючи прогресування протеїнурії[20, 21].Адипонектин — багатофункціональний адипокінз інсуліносенситизуючими, протизапальними та вазопротекторнимивластивостями [22, 24, 25].Низка дослідників відмічають, що рівень адипонектинуплазми помітно підвищений серед пацієнтівіз нирковим захворюванням кінцевої стадії і нижчийпісля трансплантації нирки. З огляду на оберненийзв’язок плазмового адипонектину з функцією нироксерцево-судинна захисна роль адипонектину в пацієнтівіз CKD залишається суперечливою. Подальшідослідження розподілу і функції різних циркулюючихфракцій адипонектину в пацієнтів із CKD будуть потрібнідля того, щоб визначити, чи є адипонектин кориснимбіомаркером у пацієнтів із CKD [25].В оглядовій статті «Normal and PathologicConcentrations of Uremic Toxins, В Flore Duranton» та ін.на підставі численних публікацій продемонстровано,що речовини, що затримуються в організмі внаслідокзменшення функції нирок і позиціонуються як уремічнітоксини, наявні в певних концентраціях у здоровихосіб.Автори огляду розглянули оригінальні статті проуремічну токсичність, опубліковані між 2003 р. і квітнем2011 р., і визначили всі концентрації в сироватцізатриманих розчинних речовин уремічних хворих іздорових осіб (табл. 5) [5].Як бачимо, ціла низка речовин, виведених нами врозряд токсинів, наявні в здоровому організмі. Роль ізначення, наприклад, паратгормона або нікотинаміду48 Íèðêè, ISSN 2307-1257 (print), ISSN 2307-1265 (online) Òîì 10, ¹ 2, 2021
Ïîãëÿä íà ïðîáëåìó / Looking at the ÐroblemТаблиця 4. Уремічні токсини, особливості токсичності та терапії [26]МолекулаРозмір(Да)Зв’язуваннябілкаІндоксилсульфат 213,2 93 %прив’язанодо альбумінуР-крезилсульфатГіпурова кислотаТриметиламін-NоксидАсиметричнийдиметиларгінінФактор некрозупухлини альфа188,2 90 %прив’язанодо альбуміну179,2 34–40 %прив’язанодо альбуміну75,1 Водорозчинний202,3 30 %прив’язанодо альбумінуДіалізабельність32 % видаляєтьсязадопомогоюдіалізу29 % видаляєтьсязадопомогоюдіалізу64 % видаляєтьсязадопомогоюдіалізу85 % видаляєтьсязадопомогоюдіалізу20–40 % видаляєтьсязадопомогоюдіалізуПоходженняМетаболізм триптофанумікробамитовстої кишкиМетаболізм ароматичнихамінокислотбактеріямитовстої кишкиМетаболізм дієтичнихполіфенолівбактеріямитовстої кишкиМетаболізмдієтичних попередниківхоліну,фосфатидилхоліну,L-карнітину,бетаїну бактеріямитовстої кишкиНепротеїногеннаамінокислотасинтезуєтьсяшляхом посттравментальноїметилації аргінінуІнтерлейкін- 6 21,0 Недоступно Мінімально Гепатоцити,мегакаріоцити,імунні клітини(нейтрофіли, В- ідеякі Т-клітини,моноцити/макрофаги)Мішень токсичностіПроксимальніканальці,ендотеліальніклітини та клітинигладкоїмускулатурисудинПроксимальніканальці,ендотеліальніклітиниПроксимальніканальці,клубочки іендотеліальніклітиниПроксимальніканальці,клубочки іінтерстицій,ендотеліальніклітини та клітинигладкоїмускулатурисудинПроксимальніканальці,клубочки іінтерстицій,капілярнасітка, кардіоміоцити17,3 Недоступно Мінімально В основному зімунних клітин(Т-лімфоцити,макрофаги, стовбуровіклітини),а також клітиниендотелію судин,епітеліальніклітини канальціві мезангіальніклітини, кардіоміоцитиПроксимальніканальці,клубочки іінтерстицій,капілярнасіткаМеханізм токсичностіГенерація ОС,індукція фіброзу/запаленнявнирках. Викликаютьокиснювальнийстрес уклітині гладкоїмускулатурисудинГенерація ОС,індукція фіброзу/запаленнявнирках і ендотеліальнихклітинахГенерація ОС,сприяє фіброзунирок і ендотеліальнійдисфункціїІндукція фіброзунирок. Посилюєімунну відповідьпри атеросклерозіФіброз нирок,генерація ОСNO інгібіторівпризводитьдо порушеннясигналізації NO.Сприяють утвореннюжировихмакрофагівФіброз, гломерулосклероз,генераціясупероксидів,макрофаг-інфільтрація,кальцифікаціясудин,атеросклерозНейтралізаціярозчинних імембраннихзв’язанихрецепторів IL-6(наприклад,тоцилізумаб) іgp130 (наприклад,базедоксифен)Òîì 10, ¹ 2, 2021www.mif-ua.com, http://kidneys.zaslavsky.com.ua 49
Change language