1 Menneskets genom
1 Menneskets genom
1 Menneskets genom
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
18209 01.fm7 Page 38 Friday, March 3, 2006 12:37 PM<br />
1 <strong>Menneskets</strong> <strong>genom</strong><br />
Den store variation i længden af mange miniog<br />
mikrosatellitblokke gør dem til vigtige genetiske<br />
markører (se Kap. 3, side 69).<br />
Large-scale copy number variation (LCV)<br />
Man har inden for de seneste år overraskende<br />
fundet en ny type af <strong>genom</strong>variation den såkaldte<br />
large-scale copy number variation (LCV) i<br />
forbindelse med anvendelsen af array komparativ<br />
<strong>genom</strong>hybridisering (CGH, se side 89) er<br />
blevet mere udbredt. Det drejer sig om variationer<br />
der omfatter duplikation eller deletion af<br />
store DNA-segmenter på mellem 100 og 2.000<br />
kb, uden tilsyneladende association med sygdom.<br />
Til dato (2006) er der påvist 255 LCVområder<br />
i <strong>genom</strong>et, og 24 heraf er fundet hos<br />
mere end 10% af de undersøgte personer.<br />
Man forstår endnu ikke betydningen af denne<br />
<strong>genom</strong>variation og kender bl.a. ikke hyppigheden<br />
heraf eller udbredelsen i <strong>genom</strong>et.<br />
Forekomsten af LCV hos fænotypisk normale<br />
individer har udvidet rammerne for den genetiske<br />
variation hos mennesket, og kun fremtiden<br />
kan vise betydningen eller konsekvenserne,<br />
om nogen, af sådanne store polymorfier i <strong>genom</strong>et.<br />
Mitokondrie-DNA (mtDNA)<br />
En somatisk celle indeholder flere hundrede,<br />
evt. – afhængigt af celletypen – flere tusind mitokondrier,<br />
som igen hver især indeholder op<br />
til 10 molekyler mtDNA. Der kan således forekomme<br />
mange tusinde kopier af dette molekyle<br />
i hver celle. For de modne kønscellers vedkommende<br />
er der den dramatiske forskel at et æg indeholder<br />
omkring 100.000 mtDNA-molekyler,<br />
mens en sædcelle i sit langt mindre cytoplasma-volumen<br />
kun indeholder op mod 100<br />
mitokondrier, som yderligere under normale<br />
forhold nedbrydes hvis de indføres i ægcellen<br />
under befrugtningen.<br />
38<br />
Dette er baggrunden for at mitokondrie-<br />
DNA nedarves via ægceller, dvs. i rene kvindelinjer<br />
– såkaldt matroklin arvegang (Kap. 5).<br />
Forekomsten af sygdomsfremkaldende (patogene)<br />
mutationer i mtDNA gør at også denne del<br />
af <strong>genom</strong>et har betydelig medicinsk vigtighed.<br />
Det er derfor nødvendigt at kende til mitokondrie-DNA<br />
og de patogene mtDNA-mutationers<br />
kliniske manifestationer, ligesom det ved<br />
udredning af familieanamnese og fortolkning af<br />
stamtræer er nødvendigt at være opmærksom<br />
på om de foreliggende oplysninger er forenelige<br />
eller uforenelige med matroklin arvegang (se<br />
Kap. 5, Figurerne 5.1e & 5.1f).<br />
mtDNA-molekylet<br />
<strong>Menneskets</strong> mtDNA er et lille, ringsluttet<br />
DNA-molekyle på 16,6 kb.<br />
Den fuldstændige nukleotidsekvens af et<br />
menneske-mtDNA blev offentliggjort for første<br />
gang i 1981 1 . Det pågældende molekyle fandtes<br />
at være på 16.569 bp, og dets sekvens blev straks<br />
(under betegnelsen Cambridge-referencesekvensen<br />
(CRS), eller Anderson-sekvensen) referencesekvens<br />
for alle efterfølgende mtDNAsekvensanalyser<br />
hos mennesket. Til dette formål<br />
har man lige fra begyndelsen benyttet en<br />
fortløbende nummerering af molekylets basepar<br />
med et bestemt basepar i den såkaldte kontrolregion<br />
som nr. 1 (Figur 1.27).<br />
Efterhånden som mange laboratorier verden<br />
over gennemførte sekvensanalyser af mtDNA,<br />
blev det imidlertid klart at der måtte være en<br />
del fejl i den oprindelige referencesekvens. Faktisk<br />
stammede en lille del af sekvensen fra en<br />
anden persons mtDNA, og en anden, mindre<br />
del fra okse-mtDNA. Det har derfor været<br />
nødvendigt at revidere sekvensen, hvilket blev<br />
gjort i 1999, efter at man havde haft lejlighed<br />
1 Anderson S et al. Sequence and organization of the human<br />
mitochondrial <strong>genom</strong>e. Nature 1981; 290: 457-465.