1 Menneskets genom

More documents

Recommendations

Info

18209 01.fm7 Page 48 Friday, March 3, 2006 12:37 PM 1 Menneskets genom (CGRP) syntetiseres i hypothalamus og har neuromodulatoriske egenskaber. Ud fra samme gen kan der således dannes peptider med forskellige egenskaber relateret til forskellige funktioner i forskellige væv. RNA-editering er en sjældnere form for posttranskriptionel processering hos mennesket og involverer enzym-medieret insertion, deletion eller modifikation af enkelte nukleotider på RNA-niveau (fx deaminering af cytosin til uracil) som fører til ændret mRNA-sekvens. Man kender til dato kun få gener, hvor denne måde til dannelse af isoformer anvendes (fx apolipoprotein B). Genomiske modifikationer til regulation af gen-ekspressionen I Tabel 1.9 er der givet en oversigt over de epigenetiske modifikationer, som har betydning for aktive og mindre aktive gener. 48 Calcitoningenet mRNA Polypeptidforstadium Polypeptid Cap Gl. thyroidea Neuronalt væv Gl. thyroidea 1 2 3 4 Calcitonin pA1 pA2 1 2 3 4 5a 5b Poly- A Differentiel splejsning og polyadenylering Translation Posttranslationel kløvning Cap Neuronalt væv 1 2 3 5a CGRP 5b Poly- A Figur 1.32 Differentiel RNA-processering resulterer i vævsspecifikke calcitoningen-produkter. pA1 og pA2 repræsenterer alternative polyadenyleringssignaler som anvendes i hhv. gl. thyroidea og neuronalt væv. Notér at calcitonin kodes af exon 4-sekvenser i gl. thyroidea, mens calcitonin-gen-relateret-peptid (CGRP) i neuronalt væv syntetiseres fra 5'-delen af exon 5 (5a) som et resultat af alternativ splejsning. Den eneste kendte modifikation af DNA hos mennesket er metylering af cytosin i position 5 i CpG-dinukleotider. I normale celler foregår DNA-metylering især i dé genomiske områder som har repeterede sekvenser såsom satellit- DNA, SINEs og LINEs. Hypermetylering af et gen eller gen-område nedsætter ekspressionen af disse og omvendt ved hypometylering. En anden vigtig epigenetisk modifikation er den posttranskriptionelle modifikation af histonerne som DNA er viklet omkring. Denne modifikation består i påsætning af acetyl-grupper på lysin-enheder tæt på den N-terminale ende af histonerne. De acetylerede N-termini danner haler som stikker ud fra histon-oktameren. Acetylerede histoner har mindre affinitet over for DNA og medfører en mere åben struktur, der er bedre egnet til transkription. Med andre ord, acetylering af histoner fremmer
18209 01.fm7 Page 49 Friday, March 3, 2006 12:37 PM Tabel 1.9 Epigenetiske modifikationer ved aktive og inaktive gener. gen-ekspressionen mens de-acetylering hæmmer denne ekspression. For nylig er det blevet vist at processerne for DNA-metylering og histon-acetylering er koblede, men den nærmere biologiske betydning heraf er endnu ikke klarlagt. DNA-metylering og imprintningsygdomme Tidligt i embryogenesen hos kvinder sker der i somatiske celler normalt en permanent og tilfældig inaktivering af det ene X-kromosom som følge af en hypermetylering. Dette betyder at ca. halvdelen af de somatiske celler hos kvinder har det paternelt nedarvede X-kromosom aktivt mens de øvrige celler har det maternelle X-kromosom aktivt (se nærmere om X-inaktivering i Kap. 5, side 106ff). Epigenetiske modifikationer har også sygdomsmæssig betydning, hvilket bl.a. understreges af det stigende antal sygdomme, hvor det er påvist at disse modifikationer er involveret i patogenesen. En kobling mellem DNA-metylering og cancer blev kendt for flere år siden, hvor det blev vist at cancercellers genom er relativt hypometyleret i forhold til normale cellers. Det er interessant at dette tab af metylering hovedsageligt er sket i de repetitive områder af genomet. Et andet fænomen er imprintning. Visse regioner i de maternelle og paternelle genomer er ikke funktionelle ækvivalenter. Gener i sådanne regioner har forskellig ekspression afhængig af den parentale oprindelse. En sådan forskel i gen-ekspressionen som følge af den parentale Genomisk regulation af gen-ekspressionen Epigenetisk modifikation Aktive gener Inaktive gener DNA-metylering Relativ hypometylering specielt af promotor-regionen Relativ hypermetylering inklusive promotor-regionen Histon-acetylering Acetylerede histoner De-acetylerede histoner oprindelse kaldes for imprintning. Grunden til dette fænomen er at der er forskel i graden af metylering mellem den maternelle og paternelle allel. Eksempelvis, hvis et maternelt gen er metyleret (inaktivt) mens det paternelle ikke er, vil kun det paternelle blive udtrykt. Hvis der sker forstyrrelser i dette normale imprintningsystem, medfører det udvikling af forskellige sygdomme afhængigt af de berørte regioner. Det har vist sig at visse cancerformer såsom Wilms’ tumor og kolorektal cancer har forstyrrelser i de imprintede gener. Der findes også andre grupper af sygdomme, hvor forstyrret imprintning har patogenetisk betydning, eksempelvis Beckwith-Wiedemanns syndrom samt Prader-Willis og Angelmans syndromer (se nærmere herom i Kap. 15, side 238ff). Med baggrund i ovenstående syndromer er der nu betydelig farmakologisk interesse i at udvikle medikamina som skal kunne revertere epigenetiske abnormiteter. RNA-interferens Man har for nylig fundet at ekspressionen af ca. 3 af alle menneskets gener reguleres af en ny klasse af molekyler kaldet miRNA. Det er en forkortelse for mikro-RNA, der udgøres af små RNA-molekyler med en længde på 21-30 nukleotider. De er ikke peptidkodende, men udtrykkes vævs- og udviklingsmæssigt specifikt og regulerer ekspressionen af andre gener ved at binde sig til specifikke mRNA-molekyler og iværksætte nedbrydning heraf. Til dato har man identificeret omkring 400 forskellige miRNA’er som har betydning for 49
Page 1 and 2: 18209 01.fm7 Page 13 Friday, March
Page 35: 18209 01.fm7 Page 47 Friday, March

1 Menneskets genom

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?