1 Menneskets genom

More documents

Recommendations

Info

18209 01.fm7 Page 20 Friday, March 3, 2006 12:37 PM 1 <strong>Menneskets</strong> <strong>genom</strong> så skulle den indeholde en ca. 20 km lang og meget tynd tråd (ca. 20 µm i tykkelse). For at cellekernen skal kunne rumme ca. 2 meter DNA, må det nøgne DNA pakkes med forskellige proteiner til det kompleks der kaldes kromatin. Disse proteiner består af en familie af basiske proteiner kaldet histoner og en heterogen gruppe af sure såkaldte non-histon-proteiner, som er knap så velkarakteriserede som histonerne. De forskellige hierarkiske niveauer i pakningen af kromosomer er skematiseret i Figur 1.7. Der er fem hovedtyper af histoner (H1, H2A, H2B, H3 og H4) som spiller en særdeles vigtig rolle for pakningen af DNA’et i cellekernen. Aminosyresekvenserne (aminosyrer er byggesten i proteiner) af H2A, H2B, H3 og H4 er 20 600 nm Kromatinloop (~75 kb) p q 13 12 11.2 11.1 11.1 11.2 12 21.1 21.2 21.3 22 23 24 25 Kromatider 600 nm 600 nm Scaffold 30 nm 9,5 Mb 6,0 Mb 7,0 Mb 4,5 Mb 5,5 Mb 3,0 Mb 8,5 Mb 8,0 Mb 4,5 Mb 7,5 Mb 8,0 Mb 10 nm 1,5 Mb Nukleosom 30 nm 10 nm Kromatinfiber 2 nm Linker DNAdobbelthelix Figur 1.7 Fra DNA-dobbelthelix til metafase-kromosom. Her er vist et ideogram for human kromosom 17 i G-båndmønster (400-bånds opløsning). Til venstre på ideogrammet er vist båndnummereringen og til højre på ideogrammet er vist de omtrentlige længder af DNA-dobbelthelix indeholdt i de enkelte lyse og mørke bånd. Til højre for ideogrammet er vist en stiliseret tegning som viser princippet i at de to kromatider hver består af en lang DNA-dobbelthelix. Disse er pakket på den måde som er illustreret nederst i figuren. Den estimerede pakningsratio for humane kromosomer er 1:10 på nukleosom-niveau, 1:36 for 30 nm kromatin-fiberen og 1: >10.000 for metafase-kromosomet. meget velbevaret gennem evolutionen, som vist i Tabel 1.2 for H4, hvor der er en meget høj grad af sekvens-identitet mellem meget forskellige eukaryote arter. Dette betyder at DNA-pakningen er en grundlæggende mekanisme, som er ens for selv meget forskelligartede eukaryote organismer. To kopier af hver af disse fire histoner danner tilsammen en histonoktamer, som et segment af DNA-dobbelthelixen på ca. 140 bp vindes omkring ligesom en tråd om en spole. Det svarer til at dobbelthelixen er vundet lige under 2 gange rundt om oktameren og fortsætter i et kort linker-segment på mellem 20 og 60 basepar til næste histon-oktamer. Det enkelte kompleks bestående af histonoktamer og DNA kaldes et nukleosom, og er
18209 01.fm7 Page 21 Friday, March 3, 2006 12:37 PM den grundlæggende strukturelle enhed i kromatinet. Histon H1, hvis aminosyresekvens varierer en del mere mellem arterne end de øvrige histoners, synes at binde til DNA fra kanten af hvert nukleosom. Igennem cellecyklus undergår kromosomerne en ordnet cyklus af kondensering og dekondensering. I interfasekernen er kromosomerne og kromatinet relativt dekondenseret sammenlignet med kondenseringsgraden af kromatinet i metafase-kromosomerne. Dog er det sådan at selv i interfasekernen er DNA mere kondenseret end det ville være i sin native, proteinfrie form (også kaldet nøgent DNA). Det meste, hvis ikke alt, DNA i cellekernen er associeret med histoner, hvilket kondenserer det til ca. 10% af dets native længde (Figur 1.7). Eksempelvis vil DNA’et i kromosom 17 i sin native, nøgne form have en længde på ca. 5 cm og efter kompleksdannelsen med histonerne vil den være ca. 0,5 cm. Nukleosomfiberen (10 nm-fiberen, Figur 1.7), som har et perler-på-en-snor-udseende, er igen pakket som en helix i en sekundær kromatinstruktur kaldet en solenoide. I et elektronmikroskop kan denne kromatinfiber ses som en 30 nm tyk fiber og er således ca. 3 gange tykkere end nukleosomfiberen. Pakning af DNA til kromosomer Tabel 1.2 Aminosyre-sekvenserne i ét-bogstavkode (se Kap. 17, side ##) for histon H4 fra forskellige arter. Understregning viser forskel fra den humane sekvens og »……« angiver manglende aminosyrer. Data er fra NCBI. Menneske Okse Kylling Rotte Majs Bananflue S. pombe (gær) aminosyre nr 1 103 msgrgkggkg lgkggakrhr kvlrdniqgi tkpairrlar rggvkrisgl iyeetrgvlk vflenvirda vtytehakrk tvtamdvvya lkrqgrtlyg fgg msgrgkggkg lgkggakrhr kvlrdniqgi tkpairrlar rggvkrisgl iyeetrgvlk vflenvirda vtytehakrk tvtamdvvya lkrqgrtlyg fgg msgrgkggkg lgkggakrhr kvlrdniqgi tkpairrlar rggvkrisgl iyeetrgvlk vflenvirda vtytehakrk tvtamdvvya lkrqgrtlyg fgg msgrgkggkg lgkggakrhr kvlrdniqgi tkpairrlar rggvkrisgl iyeetrgvlk vflenvirda vtytehakrk tvtamdvvya lkrqgrtlyg fgg msgrgkggkg lgkggakrhr kvlrdniqgi tkpairrlar rggvkrisgl iyeetrgvlk iflenvirda vtyteharrk tvtamdvvya lkrqgrtlyg fgg mtgrgkggkg lgkggakrhr kvlrdniqgi tkpairrlar rggvkrisgl iyeetrgvlk vflenvirda vtytehakrk tvtamdvvya lkrqgrtlyg fgg msgrgkggkg lgkggakrhr kilrdniqgi tkpairrlar rggvkrisal vyeetravlk lflenvirda vtytehakrk tvtsldvvys lkrqgrtiyg fgg Pyrenomonas salina msgrgkggkg lgkggakrhr kvlrdniqgi tkpairrlar rggvkrisgl iyeetrsvlk vflenvirda vtyteharrk tvtamdvvya lkrqgrtlyg fgg Aspergillus nidus msgrg...........akrhr kilrdniqgi tkpairrlar rggvkrisam iyeetrgvlk tflegvirda vtytehakrk tvtsldvvya lkrqgrtlyg fgg Hver omdrejning i solenoiden svarer til seks nukleosomer og synes at udgøre den grundlæggende enhed i kromatin-organisationen. Pakket således vil DNA’et i kromosom 17 være ca. 0,1 cm langt. Hver solenoide er igen pakket i form af såkaldte loops (slynger) eller domæner, som med intervaller på omkring 10-100 kb er fastgjort til Boks 1.2 HETEROKROMATIN 1 Konstitutivt heterokromatin repræsenterer DNA som ikke indeholder gener og altid bevares kompakt i sin organisation. Denne del omfatter bl.a. centromer- og telomer-DNA. 2 Fakultativt heterokromatin mener man indeholder gener som er inaktive i nogle celler, eller er inaktive i bestemte dele af cellecyklus, mens de i andre celler eller andre dele af cellecyklus er aktive. Når generne er inaktive, pakkes de som heterokromatin. Det menes at kromatinstrukturen er så kompakt at de proteiner som er involveret i gen-ekspression ikke kan komme til. EUKROMATIN De resterende kromosomregioner som indeholder de aktive gener, er mindre kompakte og tillader at ekspressions-proteinerne kan komme til. Eukromatin findes spredt i kromosomerne. 21
Page 1 and 2: 18209 01.fm7 Page 13 Friday, March
Page 7: 18209 01.fm7 Page 19 Friday, March

1 Menneskets genom

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?