1 Menneskets genom

More documents

Recommendations

Info

18209 01.fm7 Page 40 Friday, March 3, 2006 12:37 PM 1 Menneskets genom ne del af menneskets genom har således været beskrevet i detaljer flere år før den store kortlægning af menneskets nukleære genom tog sin begyndelse. mtDNA indeholder i alt 37 gener. Heraf koder 2 for ribosomalt RNA (hhv. 12S og 16S rRNA), 22 koder for tRNA, og 13 er proteinkodende. De 13 polypeptider er alle engageret i den oxidative fosforylering (OXPHOS) og dermed i mitokondriernes livsvigtige syntese af ATP (adenosintrifosfat). Pga. den ulige fordeling af puriner (adenin og guanin) og pyrimidiner (cytosin og thymin) mellem mtDNA-molekylets to strenge, betegnes den ene streng som tung (H-strengen, H = heavy), den anden som let (L-strengen, L = light). For 12 af de 13 proteinkodende gener i mtDNA er H-strengen template-streng ved transkriptionen, og L-strengen derfor »den RNA-lignende streng«, dvs. den streng hvis nukleotidsekvens er lig mRNA-sekvensen, såfremt thymin (T) erstattes med uracil (U). Dette er baggrunden for at man, når man beskriver mtDNA-sekvenser og -mutationer, bruger Lstrengens sekvens (se fx Tabel 5.5 s. 110), også i de tilfælde hvor L-strengen er genets templatestreng, jf ND6. Mitokondriegenomet er specielt ved at ingen af dets gener indeholder introns, ligesom der stort set heller ikke findes ikke-kodende basepar mellem generne, når undtages den såkaldte kontrolregion: det ca. 1100 bp store område mellem generne for prolin-tRNA (tRNA Pro ) og phenylalanin-tRNA (tRNA Phe ) (Figur 1.27). Den informationsmæssige kompakthed i mtDNA’et understreges af at transkripterne fra de fleste af de proteinkodende gener afsluttes med en ufuldstændig stopcodon der først fuldendes til UAA ved den posttranskriptionelle polyadenylering af mRNA’et. 40 Sekvensvariation i mtDNA Ved rutinemæssig mtDNA-analyse vil man hos de allerfleste personer kun påvise én mtDNAsekvens. Denne homogene tilstand betegnes homoplasmi; dette til forskel fra den sjældnere situation hvor der påvises to forskellige sekvenser, såkaldt heteroplasmi. På populationsniveau er der til gengæld tale om en betydelig sekvensvariation mellem tilfældigt udvalgte individer der således udviser homoplasmi for hver deres mtDNA-sekvens. Den typiske sekvensvariation mellem individer er uden fænotypiske konsekvenser og betegnes derfor som normalgenetisk variation. Dertil kommer den lejlighedsvise variation der skyldes patogene mutationer; disse vil blive omtalt i Kap 5, se afsnittet Mitokondriesygdomme, side 108ff). Haplotyper og haplogrupper Da mtDNA nedarves som et fast sammentømret molekyle, betegnes en persons mtDNA-sekvens også som vedkommendes mtDNAhaplotype. De mange forskellige haplotyper som blev kortlagt ved omfattende populationsgenetiske studier i 1980’erne og -90’erne har kunnet indpasses i et sammenhængende, overordnet stamtræ over udviklingen af mtDNA’ets sekvensdiversitet hos mennesket. I forbindelse hermed har man defineret et antal hovedgrupper af haplotyper som har fået betegnelsen haplogrupper. Fra DNA til protein Gen-ekspression I det følgende gives en oversigt over de væsentligste elementer, set fra et genetisk synpunkt, af processerne transkription og translation. Transkription og translation er samlet den måde hvorpå celler udlæser, eller udtrykker, deres genetiske information (Figur 1.2 og 1.28).
18209 01.fm7 Page 41 Friday, March 3, 2006 12:37 PM cDNA N C N . . . . . C rRNA Kromosomalt DNA Transkription Cellekernen tRNA mRNA Andet RNA Protein Der kan dannes mange identiske RNA-kopier fra det samme gen, og hvert mRNA-molekyle kan dirigere dannelsen af mange identiske proteinmolekyler. Selvom der for de allerfleste proteinkodende geners vedkommende kun findes to kopier af hvert gen i hver celle (en maternel og en paternel allel), vil den successive amplifikation via mRNA gøre cellen i stand til at syntetisere den nødvendige mængde af protein. Gener hvis processerede transkript er slutproduktet, forekommer ofte i mange kopier. For eksempel findes der ca. 200 kopier af de gener der koder for ribosomalt RNA (rRNA). De 5’ Eksport til andre celler/væv 3’ Kerneproteiner snRNA Andre proteiner rRNA Ribosomproteiner Translation N C Andre organeller + cytosol Fra DNA til protein Mitokondrie mtDNA Transkription mRNA tRNA OXPHOS Figur 1.28 Gen-ekspressionen i en menneskecelle. Der foregår transkription i både cellekernen og mitokondrierne. I cellekernen dannes et primært transkript som processeres før det transporteres ud af cellekernen. Bemærk at en lille del af RNA-molekylerne i cellekernen naturligt kan omdannes til cDNA af viralt eller cellulært kodet revers transkriptase og derefter integreres forskellige steder i det kromosomale DNA. Mitokondrierne syntetiserer dets eget rRNA og tRNA samt nogle få proteiner som er involveret i den oxidative fosforylering (OXPHOS). De mitokondrielle DNA- og RNA-polymeraser, proteinerne i mitokondriets ribosomer, enzymerne i trikarboxidationen og urinstofcyklus mv. samt hovedparten af proteinerne i den oxidative fosforylering kodes af nukleære gener. · · · · · markerer post-translationelle modifikationer såsom fx glykosylering og fosforylering. sidder fordelt på den korte arm af de akrocentriske kromosomer (13, 14, 15, 21 og 22, se Figur 1.8) og er alle aktive. Dette betyder at disse gener særdeles effektivt kan danne rRNA til de mange ribosomer der er nødvendige for proteinsyntesen. For de gener, hvor der kun findes to kopier kan den enkelte allel transkriberes og translateres med forskellig effektivitet, hvilket gør cellen i stand til at regulere mængden af de forskellige proteiner i og uden for cellen. En celles transkription foregår dels i cellekernen, hvor det nukleære DNA befinder sig, dels 41
Page 1 and 2: 18209 01.fm7 Page 13 Friday, March
Page 27: 18209 01.fm7 Page 39 Friday, March

1 Menneskets genom

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?