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© BrainOnAShelf – iStockfoto.com ALLERGIE – STATE OF THE ART Erkrankung nachgewiesen: die Prävention des Allergic March (Übergang des kindlichen Asthmas zum Erwachsenen-Asthma, „Etagenwechsel“, also Ausweitung der allergischen Rhinitis zum Asthma bronchiale und die Ausweitung des Allergenspektrums, auf das der Patient sensibilisiert ist), die Langzeitwirksamkeit nach Absetzen und die Wirkung bei bestehendem Asthma. SUBLINGUALE SPEZIFISCHE IMMUNTHERAPIE (SLIT) Die SLIT hat in Frankreich und einigen Ländern Südeuropas die subkutane Immuntherapie rein marktmäßig bereits abgelöst. Dies dürfte teilweise auch auf unterschiedliche Verhältnisse in den Sozialversicherungen zurückzuführen sein. Weiters besteht ein klarer Trend, dass positive SLIT-Studien mit großer Mehrheit aus diesen Ländern (vor allem Italien) stammen und auch ein gewisser Journal Bias vorliegen dürfte. Im deutschsprachigen Raum herrscht hingegen große Zurückhaltung seitens der Gesellschaften bzw. der Leitlinien. Ein valider Wirkungsnachweis der SLIT ist bislang im Wesentlichen auf Pollenallergene beschränkt. Für perenniale Allergene, wie die Hausstaubmilben liegen keine klaren Ergebnisse vor, so dass die schon zitierte rezente deutsch-schweizerisch-österreichische Leitlinie 2009 schreibt „(...) Bei ganzjährigen Symptomen durch Hausstaubmilbenallergene wurden uneinheitliche Ergebnisse mit der SLIT erzielt, so dass sie bei dieser Indikation nur zurückhaltend eingesetzt werden sollte ...“ Die Wirksamkeit der SLIT bei Asthma sei ebenso „unzureichend belegt“. Besteht bei der SCIT Konsens darüber, dass eine Indikation bei kontrolliertem Asthma bronchiale (nach neuen GINA- Leitlinien, 2008) bzw. bei intermittierendem und geringgradig persistierendem IgE-vermittelten allergischen Asthma (nach alten GINA-Leitlinien, 2005) besteht, so gilt dies nach o.a. Leitlinie nicht für die sublinguale Immuntherapie: „(...) Die Ergebnisse sind uneinheitlich, so dass die SLIT zur Behandlung des allergischen Asthma bronchiale nicht routinemäßig eingesetzt werden sollte ...“ 20 ÄRZTE KRONE | Allergie 10 Ebenfalls unzureichend sind lt. Leitlinie die Daten zur Langzeitwirkung und Prävention der Ausweitung des Allergenspektrums bzw. des Etagenwechsels. Noch vorsichtiger ist die Formulierung für Kinder, wo die SLIT (Anmerkung: vor allem bei Gräserpollinose) „... in Betracht gezogen werden könne, wenn eine SIT nicht in Frage kommt“. Eine abschließende Bewertung „wird zurückgestellt“. Im Klartext bedeutet dies, dass die Datenlage gerade bei der Zielgruppe schlechthin, nämlich den Kindern, unzureichend ist. Andererseits bedeutet eine „Zurückstellung“ der Bewertung nicht automatisch, dass die Therapie an sich schlecht ist, Hauptproblem sind wohl eher die qualitativ schlechten Studien. Die Datenlage für die SLIT bessert sich insgesamt langsam und ist für einzelne Präparate (konkret für die Gräsertabletten Grazax ® und Oralair ® ) schon sehr umfangreich und gut. Erwiesen scheint jedoch zu sein, dass die SLIT (wenn überhaupt) deutlich weniger lebensbedrohliche systemische Nebenwirkungen aufweist als die SCIT. Daher meinen manche Autoren, dass die SLIT eine Alternative nach schweren anaphylaktischen Reaktionen bei der SCIT sei (Nichani J.R., J Laryngol Otol. 2008). Ein großes Problem der SLIT ist ferner die Compliance. Dies mag unter anderem daran liegen, dass bei der SLIT im Gegensatz zur SCIT i.d.R. täglich behandelt werden muss. Liegt bei der SCIT ferner doch ein gewisser Beitrag zur Compliance in der Hand des behandelnden Arztes, so ist diese bei der SLIT weitgehend komplett dem Patienten überlassen. Die Frage nach dem Vergleich der Wirksamkeit der SLIT und SCIT kann nach der momentanen Studienlage ebenfalls nicht sicher beantwortet werden. Als indirekter Hinweis kann der Vergleich der Absolutwerte (z.B. Reduktion des Symptomen- oder Medikamenten-Scores) bei Studien mit ähnlichem Patientenkollektiv und gleichen Allergenen, z.B. Vergleich von Alutard ® Gräser gegen Grazax ® , dienen. Bei genanntem Beispiel finden sich ähnliche Werte. Studien, die direkt eine SCIT mit einer SLIT vergleichen, sind selten und zeichnen sich allesamt durch methodische oder sonstige Schwächen aus. Vom Studiendesign am überzeugendsten scheint uns noch die Arbeit von Khinchi et al. (Allergy 2004) zu sein. Auch wenn die Rohdaten und Werte nicht aufgeführt sind, zeigt der Vergleich des Kurvenverlaufs für Symptomen- und Medikamentenscore eine leichte (lt. Autoren jedoch nicht signifikante) Differenz zugunsten der SCIT. Ein weiterer Ansatz könnte sein, den Absolutwert der so genannten SMD (Standardised Mean Difference) von Metaanalysen für SCIT (z.B. Calderon M.A., Cochrane Database Syst Rev. 2007) und SLIT (z.B. Radulovic S., Allergy 2007) zu vergleichen. An genanntem Beispiel zeigt sich beim Symptomen-Score mit –0,73 gegenüber –0,43 doch ein (deutlicher) Vorteil der SCIT gegenüber der SLIT. Zu erwähnen bleibt ferner, dass die Therapiekosten bei einer vergleichbaren Behandlungsdauer für die SLIT höher als für die SCIT sind. ALLERGOIDE Allergene enthalten grundsätzlich konformationsabhängie B- Zell-Epitope, die für die Allergen-IgE-Interaktion verantwortlich sind. Im Gegensatz dazu sind die T-Zell-Epitope, die die Interaktion des Allergens mit den T-Helferzellen mediieren, rein abhängig von der Aminosäurensequenz. Bei den Allergoiden macht
man sich diesen Unterschied dadurch zunutze, dass man mit Hilfe einer chemischen Modifikation (z.B. durch Zusatz von Formaldehyd oder Glutaraldehyd) die räumliche Konfirmation und damit die B-Zell-Epitope verändert und somit hofft, die Allergenität des Präparates, das heißt die allergischen Nebenwirkungen zu senken. Die T-Zell-Epitope, die die Toleranzreaktion induzieren, bleiben hingegen unverändert. Allergoide sollten also theoretisch sicherer sein und noch dazu besser wirksam, weil damit höher und schneller dosierbar. Die Datenlage dazu ist allerdings durchwachsen: In einer Metaanalyse von Claus Bachert aus dem Jahre 2009 wurden lediglich 31 von 92 zwischen 1990 und 2007 erschienene Studien aufgrund ihrer Qualität überhaupt evaluiert. Sogar nur 4 Studien an insgesamt 367 Erwachsenen waren nach WAO-Kriterien durchgeführt worden. Dabei zeigte sich eine nachgewiesene Wirksamkeit für die Gräserpräparate Allergovit ® und Pollinex Quattro ® sowie für das bei uns nicht erhältliche Depigoid ® . Für Hausstaubmilben konnte lediglich eine doppelblinde placebo kontrollierte Studie mit positivem Ergebnis für Acaroid ® identifiziert werden. Für Baumpollenallergoide existieren nach dieser Metaanalyse überhaupt keine WAO-konformen doppelblinden placebokontrollierten Studien, mit Einschränkungen brachte eine Studie ein positives Ergebnis für Pollinex Quattro ® . Abgesehen von dieser bescheidenen Datenlage zeigen experimentelle Studien, dass Allergoide im Vergleich zu intakten Allergenen durchaus eine unerwünschte und vergleichbare Allergenität und sogar eine Verminderung der erwünschten Immunogenität aufweisen können (zum Beispiel Henmar Clinical Experimental Immunology 2008). Statistische Auswertungen der gemeldeten Nebenwirkungen an das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland erbrachten vergleichbare Zahlen pro Injektion für native Allergene und Allergoide. Wohlwollend könnte man unterstellen, dass viele Therapieregime mit Allergoiden weniger Injektionen vorschreiben als die nativer Allergene und daher Allergoide eventuell etwas sicherer sind. Wesentlich ist dieser (theoretische) Unterschied aber sicher nicht. Zusammenfassend ist also die Datenlage für Allergoide produktabhängig und insgesamt wesentlich schlechter als für native Allergene. Ein häufiges gemeinsames Merkmal aller Präparate ist, dass sie als präsaisonale oder Kurzzeitimmuntherapien eingesetzt werden und daher für bestimmte Indikationen („Zuspätkommer“, Zeitmangel etc.) durchaus sinnvoll sein können. ADJUVANTIEN Adjuvantien werden bereits seit vielen Jahrzehnten bei Impfungen, aber auch der spezifischen Immuntherapie eingesetzt. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass beispielsweise der Zusatz von Aluminiumhydroxid (v.a. eingesetzt, um einen Semidepot-Effekt zu erreichen) die Immunogenität von Allergenen verstärken und die Produktion von proinflammatorischen TH2-assoziierten Zytokinen blockieren kann. Ebenfalls schon seit Jahrzehnten bei Impfungen und neuerdings auch in der Immuntherapie als Pollinex Quattro ® eingesetzt, wird Monophosphoryl-Lipid A (MPL). Es handelt sich dabei um ein Lipopolysaccharid aus der Zellwand von Salmonellen, das antigenpräsentierende Zellen aktivieren und die TH1-Immunantwort potent verstärken kann. Eine sehr rezente Entwicklung auf dem Gebiet der Adjuvantien stellen immunstimulatorische DNA-Sequenzen mit CpG-Motiven aus bakterieller DNA dar. Leider konnten die anfänglich viel versprechenden Ergebnisse in nachfolgenden größeren Phase-3-Studien nicht bestätigt werden. Zugelassene Präparate gibt es noch nicht. Auch Mikrosphären und sog. ISCOM (Immunestimulating Complexes) stellen wenigstens theoretisch interessante Ansätze dar. Zusammenfassend existieren keine Studien, die Immuntherapiepräparate lediglich auf Basis unterschiedlicher Adjuvantien untersucht haben. Zweifellos stehen sie aber mit im Vordergrund der Diskussion, weil mit ihrer Hilfe die erwünschte Immunogenität der Präparate bei gleichzeitig möglicher Verringerung der Allergenkonzentration und damit eine bessere Verträglichkeit und/oder einer selteneren Applikation erzielt werden könnte. PERENNIALE VERSUS PRÄSAISONALE UND KURZZEITTHERAPIE Unter präsaisonaler Immuntherapie wird eine Behandlungsform verstanden, die erst relativ kurz vor der Saison begonnen wird, optional aber perennial fortgesetzt werden kann. Eine echte Kurzzeitimmuntherapie besteht hingegen aus einer definierten Zahl von Injektionen ausschließlich präsaisonal. Als bei uns einzige Kurzzeittherapie steht Pollinex Quattro ® zur Verfügung. Hier konnte in einer nach FTA-Kriterien durchgeführten Studie an über 1000 erwachsenen Patienten nach einer Behandlungssaison mit 4 Injektionen das primäre Behandlungsziel eines verbesserten kombinierten Symptome-Medikationsscores erzielt werden. Direkte Vergleichsstudien zwischen perennialen und präsaisonalen bzw. Kurzzeittherapieformen fehlen jedoch. Ebenso sind Fragen der Langzeitwirkung, der präventiven Wirkung auf Asthma und Allergenspektrum sowie Wirksamkeit bei Asthma für die meisten Präparate unbeantwortet. ZUSAMMENFASSUNG Es muss nochmals betont werden, dass die unterschiedlichen Konzepte in der spezifischen Immuntherapie kaum seriös vergleichbar sind, weil zum einen direkte Head-to-Head-Studien fast vollständig fehlen und zum anderen der Effekt einzelner Parameter (zum Beispiel Allergoid oder Kurzzeittherapie oder Adjuvans) kaum isoliert herausrechenbar ist. Auch sind die Erwartungen an eine erfolgreiche Therapie keinesfalls auf die positive Wirkung auf die Symptome einer Rhinokonjunktivitis allergica beschränkt. Wichtige Fragen wie anhaltende Wirkung nach Beendigung der Behandlung, präventive Wirkung auf Asthma, verringerte Ausweitung des Allergenspektrums und kurative Wirkung bei Asthma sind ebenfalls von entscheidender Bedeutung. Insgesamt ist diesbezüglich die Datenlage für native, speziell für perennial applizierte native Semi-Depot-Präparate am besten. Grundsätzlich stellen sie daher bis auf Weiteres die Therapie der ersten Wahl dar. Prim. Dr. PETER OSTERTAG Leiter der Abteilung für HNO, BKH Kufstein E-Mail: peter.ostertag@bkh-kufstein.at Univ.-Prof. Dr. NORBERT REIDER Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie E-Mail: norbert.reider@i-med.ac.at ÄRZTE KRONE | Allergie 10 21
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