Öffnen - eDiss - Georg-August-Universität Göttingen

Allgemeiner Teil I
INHALTSVERZEICHNIS
A. ALLGEMEINER TEIL ............................................................................. 1
1 Einleitung .................................................................................................... 2
2 Karzinogenese ............................................................................................. 4
3 Konzepte zur Tumortherapie 3 .................................................................. 6
3.1 Chemotherapie ................................................................................................. 6
3.2 Immuntherapie ............................................................................................... 11
3.3 Selektive Krebstherapie mittels reversibel detoxifizierter Prodrugs ............. 14
4 CC-1065, Duocarmycine und Yatakemycin 3 ......................................... 20
4.1 Analoga von CC-1065 und der Duocarmycine .............................................. 23
4.2 Seco-Verbindungen und Prodrugs einiger Duocarmycin-Analoga ................ 29
5 Aktivitätsbasiertes Protein-Profiling ...................................................... 41
6 Zielsetzung und Planung der Arbeit ....................................................... 43
B. DARSTELLUNG DER ERGEBNISSE ................................................. 50
1 Synthese der Pharmakophor-Vorstufe N-Boc-seco-CBI 67 ................. 51
2 Synthese von seco-CBI-Fettsäure-Drugs ................................................ 56
2.1 Synthese von seco-CBI-Alkinfettsäure-Drugs 109-112 ................................ 56
2.2 Synthese von seco-CBI-Alkanfettsäure-Drugs 113-117 ................................ 57
3 Synthese des Galaktosiddonors als Trichloracetimidat ........................ 61
3.1 Synthese des Galaktosidtrichloracetimidats 77.............................................. 61
4 Synthese glykosidischer CBI-Fettsäure-Prodrugs für eine Anwendung
im ADEPT-Ansatz .................................................................................... 62
4.1 Synthese des Galaktosid-Alkin-Prodrugs 121 ............................................... 62
4.2 Synthese des Galaktosid-Alkan-Prodrugs 123 ............................................... 68
5 In-vitro-Zytotoxizitätsuntersuchung ....................................................... 69
5.1 Der HTCFA-Test zur Bestimmung der Zytotoxizität .................................... 69
5.2 In-vitro-Zytotoxizität der seco-Alkin-Drugs 109-112 und der seco -Alkan-
Drugs 113-115 ................................................................................................ 71
5.3 In-vitro-Zytotoxizität des Alkin-Prodrugs 121 .............................................. 73
5.4 In-vitro-Zytotoxizität des Alkan-Prodrugs 123.............................................. 74
6 Synthese propargylierter dimerer seco-CBI-Derivate .......................... 76
6.1 Synthese eines Linkers mit terminaler Alkinfunktionalität auf Basis einer
C-5-Kette ........................................................................................................ 76