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Allgemeiner Teil 21
Bereich des Moleküls weist eine hohe Affinität zur Doppelstrang-DNA auf und wird
als DNA-bindende Einheiten bezeichnet. Das pharmakophore Segment A, auch CPI
(Cyclopropapyrroloindol) genannt, hingegen basiert auf einer Spirocyclopropyl-cyclo-
hexadienon-Struktur, welche für die DNA-alkylierende Wirkung verantwortlich ist.
Jedoch sind diese Strukturmuster nicht einzigartig und so konnten au weiteren
Streptomycetenstämmen strukturell verwandte Verbindungen wie die Duocarmycine 95
(z.B. (+)-Duocarmycin SA (20)) und Yatakemycin 96 (21) isoliert werden. Yatake-
mycin mit einem IC50-Wert von nur 3 pM stellt derzeit eines der potentesten
Zytostatika überhaupt dar. Innerhalb der Chemotherapeutika werden diese Verbin-
dungen aufgrund ihres Wirkmechanismuses zu der Klasse der Alkylantien (Kapitel
A.3.1) gezählt.
Als Begründung für die zytotoxische Wirkung des CC-1065 (19) und analoger
Substanzen wird eine sequenzspezifische Alkylierung der DNA angegeben, wobei die
Alkylantien mit dem Adenin-N-3 in der kleinen Furche AT-reicher Regionen
doppelsträngiger DNA reagieren. Der nukleophile Angriff des Adenin-N-3 findet an
das Brückenkopfatom (in diesem Fall das am niedrigsten substituierte Kohlen-
stoffatom) der Spirocyclopropyleinheit (Abbildung 12) statt. Hierbei interagiert die
lipophile Innenseite der gekrümmten Struktur des CC-1065 und seiner Analoga mit
den Nucleobasen, wohingegen die hydrophile Außenseite eine Einlagerung in die
kleine Furche durch Wechselwirkungen mit den polaren Funktionalitäten des DNA-
Rückgrates begünstigt.
Abbildung 12. Mechanismus der DNA-Alkylierung durch CC-1065 (22) in der kleinen Furche der
DNA.
Allerdings sind in Bezug auf die beobachteten Alkylierungsselektivitäten mehrere
Hypothesen aufgestellt worden. Unter anderem postulierte Hurley ein Modell, bei dem