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Allgemeiner Teil 29
4.2 Seco-Verbindungen und Prodrugs einiger Duocarmycin-Analoga
Obwohl seco-Analoga wie 30 und 31 keine Spirocyclopropyleinheit (Abbildung 18)
aufweisen, zeigen sie dennoch eine hohe Zytotoxizität und Selektivität vergleichbar zu
den natürlich vorkommenden Substanzen CC-1065 und den Duocarmycinen, welche
im Allgemeinen eine zyklisierte Propyleinheit tragen. 2d,105 Dieser Umstand lässt sich
durch eine Winstein-Aryl-3-Spirozyklisierung 116 der seco-Verbindungen erklären,
welche in situ den Cyclopropanring bildet, so dass die DNA dann durch das CBI-Drug
32 alkyliert werden kann. Diese Zyklisierung kann aufgrund der phenolischen
Hydroxyfunktion stattfinden, die deprotoniert dazu neigt, die aromatische Struktur
aufzugeben und in eine Chinonstruktur umzusetzen. Hierbei verlässt die
Abgangsgruppe das Molekül und bildet den Spirozyklus(Abbildung 18). Durch diese
zentrale Bedeutung kann die phenolische Hydroxygruppe genutzt werden, um den
Zyklisierungsmechanismus zu verhindern, in dem an dieser Stelle eine Schutzgruppe
eingeführt wird, und so ein folglich „untoxisches” (detoxifiziertes) Prodrug erhalten
werden kann. 117
Abbildung 18. Winstein-Aryl-3-Spirozyklisierung der seco-CBI-Derivate 30 und 31. X = Abgangsgruppe.
4.2.1 Forschungsergebnisse anderer Arbeitsgruppen
Neben dem ADEPT-Konzept gibt es den ähnlichen Ansatz des GDEPT. Forschungen
auf diesem Gebiet verfolgen Denny et al. mit Duocarmycin-analogen Prodrugs, welche
allerdings mit Hilfe von Nitroreduktase selektiv im Tumorgewebe zum
entsprechenden seco-Drug aktiviert werden. 118 Um eine gezielte Enzymaktivität zu
garantieren, werden die Krebszellen genetisch so verändert (transfiziert), dass sie