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Allgemeiner Teil 25
endlich müssen beide Aspekte berücksichtigt werden, um die richtige Balance
zwischen Stabilität (DNA unversehrt erreichen) und Reaktivität (DNA alkylieren) zu
finden.
Nicht nur das Pharmakophor wurde variiert, sondern auch durch den Austausch der
DNA-bindenden Einheit bei Duocarmycinen und verwandten Verbindungen wurde der
Einfluss verschiedener Elemente systematisch untersucht und entsprechende
Zytotoxizitäten verglichen. 105,108 In Tabelle 1 sind ausgewählte Beispiele dieser
Studien mit den pharmakophoren Gruppen DSA, CPI und CBI (Abbildung 14) sowie
verschiedenen DNA-bindenden Einheiten aufgeführt.
Tabelle 1. Einfluss der DNA-bindenden Struktureinheit auf die Antitumoraktivität von DSA-,
CPI- und CBI-Analoga.
1 TMI O N
H
2
3
4
5
6
O
(PDE) 2
DNA-bindende Einheit IC50 (L1210) [pM]
MMI O
O
N
H
N
H
HN N
O
(Ind) 2
MeO OH O
HN
O
O
H
N
OMe
5
6
7 OMe
OMe
OMe
O
N
H
N
H
N
OH
OMe
NH 2
O
DSA CPI CBI
10 – 30
12 – –
65 200 5000
– 20 –
3 20–40 5–10
6 × 10 3 3.3 × 10 5
8 × 10 4
Hieraus wurden Struktur-Wirkungsbeziehungen ermittelt, die zeigen, dass die C-6-
und C-7-Methoxysubstituenten des TMI z.B. nur geringfügig zur Potenz der
Verbindungen beitragen, wohingegen die C-5-Methoxygruppe essentiell für eine hohe
Bioaktivität ist (Einträge 1–3). Auch wurde die Größe der DNA-bindenden Einheit mit
einbezogen und so wurde für die Bisindol-Derivate (Einträge 4 und 5) eine um den