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Allgemeiner Teil 23
Allerdings widersprechen neuere DFT-Berechnungen 101 der Annahme, dass die Auf-
hebung der vinylogen Amidstabilisierung der entscheidende Faktor für die hohe Reak-
tivität der Wirkstoffe gegenüber Duplex-DNA sei. Dies begründet sich in der
Tatsache, dass verschiedene Verbindungen mit sehr unterschiedlicher Reaktivität eine
ähnliche Verdrillung der Amidbindung verursachen. Vermutlich beruht die
Wechselwirkung der Wirkstoffe hingegen auf nicht-kovalente Bindungen, verursacht
durch Proximitätseffekte, mit den funktionellen Gruppen in der kleinen Furche der
DNA. Durch Änderung der Konformation und elektronischen Struktur wird vermutlich
die Aktivierungsenergie im Vergleich zu einer nucleophilen Reaktion in Lösung
vermindert und die Reaktivität somit erhöht. 102
4.1 Analoga von CC-1065 und der Duocarmycine
Obwohl CC-1065 (22) und die Duocarmycine eine außerordentlich hohe Zytotoxizität
im unteren picomolaren Bereich aufweisen (Abbildung 11), kommen sie aufgrund
schwerwiegender Nebenwirkungen nicht für eine klinische Anwendung in Frage. Bei
in vivo Sudien in Mäusen zeigte CC-1065 (22) eine verzögerte letale
Hepatotoxizität, 103 wohingegen die Duocarmycine in therapeutisch wirksamen Dosen
eine hohe Myelotoxizität verursachten. Weitere natürlich vorkommende oder
synthetisch hergestellte Analoga der Verbindungen erzielten vergleichbar hohe
Zytotoxizitäten. Einige Substrate zeigten ebenso eine Knochenmarkdepression, jedoch
wies kein anderes Molekül Hepatotoxizitäten auf. 104 Diese scheint lediglich ein
Problem des CC-1065 (22) darzustellen und muss nicht als charakteristisch für den
Wirkmechanismus betrachtet werden. 105
Die Spirocyclopropyl-cyclohexadienon-Struktur des CI-Grundgerüsts (Abbil-
dung 14) 106 ist ein unverzichtbarer Baustein dieser Zytostatika und alle natürlich
vorkommenden (CPI, DA, DSA) sowie synthetisierten (z.B. CI, CBI, CBIQ, CPyI,
MCBI, MCCPI) Vertreter enthalten diese pharmakophore Einheit der
CC-1065-Familie. In Toxizitätsuntersuchungen wurden die Struktur-Wirkungs-
beziehungen evaluiert und eine parabolische Beziehung zwischen der
Solvolysestabilität der pharmakophoren Einheit und der Zytotoxizität gefunden.
Sowohl Duocarmycin SA (20) als auch Yatakemycin (21) liegen auf dem Gipfel der
Parabel (Abbildung 15). 100,107 Bei größerer chemischer Stabilität der Verbindungen
wurde auch eine höhere Zytotoxizität gefunden. Vermutlich ist ein effizienter
Transport zum Wirkort des Drugs ein Grund für diesen Zusammenhang.