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Allgemeiner Teil 37
Abbildung 25. Duocarmycin-analoge, glykosidische Prodrugs aus dem Arbeitskreis Tietze, die zunächst
mit Hilfe entsprechender Glykohydrolasen zu den seco-Drugs aktiviert werden,
welche darauffolgend in situ zu den entsprechenden Drugs zyklisieren.
Ebenso DMMI als DNA-bindende Einheit konnte erfolgreich als Galaktosyl-Prodrugs
untersucht werden und diese Vertreter zeigten gute bis sehr gute Selektivitäten mit
QIC50-Werten von 4300 (56) sowie 2100 (57) und Zytotoxizitäten von IC50 = 200 pM
für das Methyl-CBI-seco-Drug 50 sowie IC50 = 9 pM für das CBI-seco-Drug 51. Des
Weiteren wurde die detoxifizierende Einheit durch verschiedene Zuckerbausteine
variiert und mit Methyl-CBI-DMAI-Derivaten zu Prodrugs umgesetzt. 141 Hierunter
sind u.a. das sehr vielversprechende α-D-Mannosid 54b mit einem QIC50 von 4500
sowie die zwei Disaccharid-Prodrugs 54d und 54e zu erwähnen, die jedoch aufgrund
einer unvollständigen enzymatischen Aktivierung nur moderate bis gute QIC50-Werte
liefern konnten. Auch adäquate Substanzen für den Einsatz in einer Prodrug-Mono-
therapie wie das Glucuronid 54f (QIC50 = 700) und insbesondere dessen Methylester
54g (QIC50 = 1600) konnten synthetisiert werden. 142 In den Arbeiten von K. Schmuck
wurden Disaccharide an die seco-CBI-Drugs gekuppelt und dadurch konnten
Verbindungen erhalten werden, die den bisherigen in ihren Eigenschaften überlegen
waren. So zeigen die seco-Drug Verbindungen als Glykosid excellente QIC50 von bis