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Allgemeiner Teil 19
Aus weiteren Studien war bekannt, dass das Glutamat-Prodrug ZD2767P 82 (17) eine
wesentlich kürzere Plasmahalbwertszeit besitzt, ebenfalls durch CPG2 zum Bisiod-N-
Lost-Drug ZD2767 18 aktiviert werden kann und einen ähnlichen QIC50-Wert von
100–200 aufweist. In diesem Fall wurde das Prodrug jedoch nicht in Kombination mit
einem Konjugat, sondern mit einem mannosylierten Fusionsprotein aus Single-chain-
Antikörper und Enzym angewandt. 63 Hierbei wird der Umstand genutzt, dass die
Leber über einen Mannose-Rezeptor verfügt, so dass eine schnellere Clearance
ermöglicht wird. Nach 2–3 Therapiezyklen konnte eine klinisch signifikante Anti-
Tumor-Response bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom
beobachtet werden, 50c allerdings ist auch mit diesen Substraten bisher keine
Behandlung 83 verwirklicht worden.
In präklinischen Studien wurde ein von Tietze et al. synthetisiertes Galaktosyl-
Prodrug 84 in einem Mammakarzinommodell (MDA-MB-231) untersucht, 85 wobei nach
zwei Therapiezyklen eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich
zu den Kontrolltieren erreicht werden konnte, deren Tumorwachstum um einen Faktor
1.7 höher lag. Ein weiterer ausgeprägter Therapieerfolg war in einem Lymphommodell
(A20) nachzuweisen, bei dem das Tumorwachstum bei unbehandelten Tieren um
einen Faktor 3.6 höher lag als in der therapierten Gruppe. 13838b
Nicht nur das ADEPT-Konzept hat sich als Zweistufenkonzept etabliert, sondern auch
weitere Therapieansätze, wie u.a. GDEPT (gene-directed), 86 PDEPT (polymer-
directed), PELT (polymer-enzyme liposome therapy), 87 CDEPT (clostridial-
directed), 88 BDEPT (bacteria-directed), 89 FDEPT (folate-directed) 90 und LEAPT
(lectin-directed enzyme activated prodrug therapy), wurden entwickelt. 91
In neueren Studien wird das bereits genannte ADAPT-Konzept untersucht, bei dem
mit Hilfe eines Abzyms die Zytostatika kaskadenartig und somit hocheffizient
freigesetzt werden können. 52a,70a,92 Weitere Studien befassen sich mit
vielversprechenden selbstauflösenden Dendrimer-Systemen, die terminal mit
Wirkstoffen wie Doxorubicin, Camptothecin, Paclitaxel oder Etoposid beladen sind.