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Grundlagen
2.3.1 Chemisches Crosslinking
Die Gelbildung, also die Erzeugung vernetzter Hyaluronsäure kann über die
Kopplungsreaktion zwischen einer eingefügten Hyadrazido-Funktionalität und einem
sogenannten homobifunktionellen Crosslinker erfolgen. Als Crosslinker werden
beispielsweise Bis(sulfosuccinimidyl)suberat (BS 3 ), 3,3’-Dithiobis-(sulfosuccinimidyl)suberat
(DTSSP), Dimethylsuberimidat (DMS) oder Ethylenglycolbis-(sulfosuccinimidylsuccinat)
(sulfo-EGS) verwendet. [88] Ebenso erfolgreich gelingt die Hydrogelbildung durch Bildung
von Disulfidbrücken. [89] Dazu wurde Hyaluronan mit 3,3’-Dithiobis(propionhydrazid) (DTP)
umgesetzt, bei dem man ein Gemisch aus vernetzten Hyal-Strängen aufgrund der
Dihydrazid-Funktionalität sowie auch das unverzweigte Molekül erhält. In einer der jüngsten
Publikationen wird die Synthese von N,N’-Dibenzoyl-L-Cystein (DBC) mit Hyaluronan
beschrieben. Die so funktionalisierten Hyal-Stränge lagern sich durch π-π-Wechselwirkungen
nah beieinander an, sodass Disulfidbrücken durch einfache Oxidation des Cysteins an Luft
schließlich zur Hydrogelbildung führen. [90]
Die Verwendung von Glutaraldehyd zur Vernetzung Amin-funktionalisierter
Hyaluronsäurederivate (mit Lysin, Diaminopentan oder Glycin-Lysin) wurde ebenfalls
beschrieben, obwohl der Substitutionsgrad der Hyaluronsäure durch primäre Amine mit nur
6 % sehr gering ist. [91]
In alkalischem Milieu reagiert Divinylsulfon (DVS) mit den Hydroxylgruppen der
Hyaluronsäure. Es kommt zur Ausbildung von bis-Ethyl-sulfon-Brücken. [92] Derivate mit
unterschiedlichem Molekulargewicht finden unter Markennamen wie Hylan A und Hylan B
breite Anwendung in der Augenmedizin zur Verbesserung der Viskosität von Ersatzlösungen
für die Tränenflüssigkeit. Auch bei der Falten- und Narbenbehandlung werden Hyal-Derivate
angewendet, ebenso wie das unter dem Handelsnamen Synvisc erhältliche Hyal-Präparat
zur Injektion bei Arthrose im Kniegelenk. [93]
Eine interessante Quervernetzung der Hyaluronsäure ist die so genannte „Click-Reaktion“,
unter der man eine 1,3-dipolare Cycloaddition zwischen Aziden und terminalen Acetylenen
bei Raumtemperatur unter Verwendung von Kupfer als Katalysator versteht. Die Reaktion
verläuft hervorragend in wässrigen Systemen, ist verhältnismäßig pH-unabhängig und
selektiv selbst in Anwesenheit verschiedenster anderer funktioneller Gruppen. [94]
Der Gelierungsprozess gelingt zwar bereits durch katalytische Mengen von (häufig in situ
erzeugtem) Cu(I), bedingt aber die Verwendung von zelltoxisch wirkenden Kupfersalzen.
Dennoch war es möglich, bei Zellen (Saccharomices cerevisae) in einem derart in situ
erzeugten Gel nach 24 h Proliferation zu beobachtet. [95] Durch Komplexierung mit EDTA
und Herauswaschen des zur Reaktion genutzten zweiwertigen Cu 2+ konnte das zelltoxische
Salz entfernt werden.
Für die Verwendung der Click-Gele mit anderen Zellkulturen ist die Reduktion der
Katalysatormenge denkbar, um die Belastung durch Kupfer gering zu halten. Neuere
Veröffentlichungen beschrieben zudem eine kupferfreie Click-Chemie, die den Zugang zu
biokompatiblen Anwendungen ermöglicht. [96]
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