Diagnostik im Dialog - Roche Diagnostics

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Zusammenfassung Neben der konventionellen histomorphologischen Technik haben die Histochemie, die Elektronenmikroskopie, die Immunhistochemie mit Automatisierung und computerassistierter Auswertung sowie molekularpathologische Techniken (PCR und in-situ-Hybridisierung) und massenspektrometrische Methoden als hochsensitive Techniken die gewebediagnostische Aussagekraft optimiert. Die dadurch erzielbare Präzisierung der Diagnosen trägt zur stetigen Verbesserung und Ausweitung der personalisierten Therapie bei. *MALDI-TOF-Massenspektrometrie: Matrix-assistierte Laser-Desorptions / Ionisations-time-of-flight-Massenspektrometrie Prof. Dr. med. Dr. Phil. Jörg Kriegsmann Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Dr. Phil. Jörg Kriegsmann Zentrum für Histologie, Zytologie und molekulare Diagnostik Trier Wissenschaftspark Trier Max-Planck-Straße 18 + 20 54296 Trier j.kriegsmann@patho-trier.de Gewissheit so früh wie möglich Dr. Gert Huesgen, synlab Medizinisches Versorgungszentrum, Leinfelden-Echterdingen GmbH Das Ersttrimester-Screening ist eine pränatale Untersuchung mit dem Ziel, der Schwangeren zu einem frühen Zeitpunkt ihrer Schwangerschaft eine zuverlässige Kenntnis über das Risiko einer fetalen Trisomie zu geben. Die Untersuchung hat in den letzten 10 Jahren weite Verbreitung gefunden, da sie kein nennenswertes Risiko für Mutter oder Kind birgt. Die Schwangere kann dadurch zu einem frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft die möglichen Konsequenzen überdenken und sich bewusst auf die Situation einstellen. Zur Anwendung kommen nichtinvasive Ultraschallverfahren sowie die Bestimmung der zwei Schwangerschaftshormone freies β-hCG und PAPP-A im mütterlichen Blut. Eine Trisomie entsteht aufgrund einer gestörten Reifeteilung (Meiose) der Keimzellen. Einzelne Chromosomen im Erbgut liegen dann nicht einfach, sondern doppelt vor. Mit der Befruchtung entsteht schließlich eine Triploidie für dieses Chromosom. Die häufigsten fetalen Trisomien betreffen die Chromosomen 13, 18 und 21. Jede Schwangere trägt ein gewisses Risiko (Hintergrund- oder A-priori-Risiko), ein Kind mit einer Chromosomenstörung zu gebären. Die Höhe des Hintergrundrisikos korreliert positiv mit dem Alter der Schwangeren und negativ mit der Schwangerschaftsdauer, da ca. 30 % der Feten mit Trisomie 21 und Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 Alter 12. SSW 40. SSW 12. SSW 40. SSW 12. SSW 40. SSW 20 1:1 100 1:1 500 1:2 500 1:18 000 1:7 800 1:42 500 35 1:250 1:350 1:600 1:4 200 1:1 800 1:10 000 42 1:40 1:55 1:90 1:650 1:280 1:1 500 Tab. 1: Hintergrundrisiko für die drei häufigsten Trisomien (SSW: Schwangerschaftswoche) 80 % der Feten mit Trisomie 13 bzw.18 zwischen der 12. und 40. Schwangerschaftswoche versterben (Tab. 1). Was wird untersucht und wie wird das individuelle Risiko abgeschätzt? Über das Screening sollen mindestens 85 % der relevantesten Chromosomenanomalie (Trisomie 21) bei einer maximalen falsch positiven Rate von 5 % erkannt werden. Gemessen werden folgende Kenngrößen: O per Ultraschall die Scheitel-Steißlänge des Feten, die fetale Nackentransparenz (subkutane Flüssigkeitsansammlung im Nacken, die bei Fehlbildungen erhöht ist) sowie die fetale Herzfrequenz O die Spiegel der Schwangerschaftshormone freies β-hCG und PAPP-A im mütterlichen Blut Prof. Krypos Nicolaides – Gründer der Fetal Medicine Foundation (FMF) – und seine Arbeitsgruppe haben den Einfluss dieser Messgrößen bei unauffälligen Schwangerschaften und solchen mit Tri somie untersucht. Evaluiert wurde auch die Rolle anamnestischer Daten wie Körpergewicht der Schwangeren, Ethnizität, Raucherstatus, Parität, in-vitro-Fertilisation und Chorionizität bei Zwillingsschwangerschaften. Auf dieser Basis hat die FMF einen mathematischen Algorithmus abgeleitet, mit dessen Hilfe aus den Daten der Patientin das persönliche Risiko für eine fetale Trisomie ermittelt werden kann. Bei der Kalkulationssoftware der FMF wird aus dem individuellen Patienten- Messwert der untersuchten Kenngröße und dem Median einer Referenzpopulation ein Quotient gebildet (Multiple of Mean oder MOM-Wert). Der Quotient dieses normierten Messwerts aus den Häufigkeiten in unauffälligen Schwangerschaften und solchen mit Trisomie ist die „likelihood ratio“ (LR). Diese wird für jede Messgröße ermittelt. Die Multiplikation des Hintergrundrisikos mit der LR ergibt das individuelle Risiko der Patientin. Parallel dazu hat die FMF-Deutschland ein alternatives Auswerteprogramm 6 Ausgabe 30 • 10/2010
8. bis 13. SSW deutlich. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache ist die 11. SSW der beste Kompromiss, wenn alle Untersuchungen an einem Termin durchgeführt werden (Tab. 2). Untersuchung in Detektionsrate für Trisomie 21 SSW 11 92 % SSW 12 86 % SSW 13 80 % Tab. 2 : Detektionsrate für Trisomie 21 in Abhängigkeit vom Untersuchungszeitpunkt bei einer falsch positiven Rate von 3 % Standardisierte Ultraschallaufnahme eines Föten entwickelt. Die individuellen Messwerte der Kenngrößen werden hier als Differenz vom Median einer Referenzpopulation (Difference of Extremness, DOE) berechnet. Die Risikoermittlung erfolgt ebenfalls über ein komplexes Verfahren. Auf Populationsbasis ergeben beide Methoden vergleichbare Ergebnisse. Im Fall von Extremen, z.B. hohes Körpergewicht, kann es zu divergierenden Aussagen kommen. Entsprechende Patienten-individuelle Anpassungen sind für das Programm der FMF-Deutschland in Vorbereitung. Wie wird das Ergebnis mitgeteilt? Das Ergebnis wird als Wahrscheinlichkeit ausgedrückt und in sogenannte Risikoklassen eingeteilt, die unterschiedliche Vorschläge zur weiteren Abklärung beinhalten. O Hohes Risiko: Risiko ist 1:50 und höher (bzw. 1:230 und höher im PRC- Programm der FMF-Deutschland). In diese Risikoklasse fallen etwa 1,5 % aller Screeninguntersuchungen und 85 % aller Fälle mit Trisomie 21. Für diese Schwangeren wird eine Empfehlung zu invasiven Maßnahmen wie Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese ausgegeben. Dabei werden fetale Zellen für die direkte Chromosomenanalyse gewonnen. O Intermediäres Risiko: Risiko ist 1:51 – 1:100 (bzw. 1:231 – 1:1106 im PRC-Programm). In diese Risikoklasse fallen 15 % aller untersuchten Schwangeren und 14 % aller Fälle mit Trisomie 21. Empfohlen wird eine erweiterte Ultraschalluntersuchung, mit Messung z.B. des fetalen Nasenbeins, des Kiefer-Gesichtswinkels und / oder Parametern des fetalen Kreislaufs. Ist das Risiko unter Bewertung dieser zusätzlichen Kriterien 1:100 oder größer, wird ebenfalls ein invasives Vorgehen empfohlen, ansonsten gelten die Empfehlungen für die Gruppe mit niedrigem Risiko. O Niedriges Risiko: Risiko ist kleiner als 1:1 000 (bzw. kleiner als 1:1 106 im PRC-Programm). In diese Risikogruppe fallen 83,5 % aller untersuchten Schwangeren und 1 % aller Fälle mit Trisomie 21. Die Zuordnung der Schwangeren in die niedrige Risikogruppe schließt ein Kind mit Trisomie zu 99 % aus. Eine invasive Abklärung in dieser Gruppe erscheint nicht sinnvoll, da bei einer Komplikationsrate von 1 % mehr gesunde Kinder geschädigt als betroffene gefunden würden. Wann sollte das Screening erfolgen? Die Trennschärfe, mit der die einzelnen Kenngrößen des Ersttrimester-Screenings am besten zwischen betroffenen und nicht betroffenen Schwangerschaften differenzieren können, ist zeitlich verschieden und verändert sich im Zeitraum von der Wie wird die Qualität sichergestellt? Sowohl an die Ultraschallmessungen als auch an die Laboruntersuchungen sind sehr hohe Qualitätsanforderungen gestellt. Die Messgenauigkeit für die Nackentransparenz liegt im 1/10-mm- Bereich. Um diese Genauigkeit zu erreichen, muss die Messung in hohem Maße standardisiert sein. Dies betrifft den Bildausschnitt, die Körperhaltung des Feten, die Schnittebene der Messung und die Positionierung der Messmarken (Abb.). Labore, die Untersuchungen für das Ersttrimester-Screening durchführen (freies β-hCG und PAPP-A), müssen neben der Teilnahme an den UKNEQAS-Ringversuchen nachweisen, dass O vorgegebene Variationskoeffizienten (CV) für die Messungen von Tag zu Tag eingehalten werden (Tab. 3). In Abhängigkeit von der Analytkonzentration der Ringversuchsprobe liegen die Grenzen der CVs bei 3 – 4 %. Wichtiger Faktor dafür ist auch die Qualität der eingesetzten Testmethode (s.a. Beitrag „Ersttrimester-Screening: Weniger invasive Untersuchungen“ in diesem Heft). O die gemessenen Werte im Ringversuch innerhalb von 10 % des Methoden- Vergleichswerts liegen O die Mediane über alle Patientenmesswerte des Labors innerhalb der Grenzen von MOM 1,0 +/– 10 % liegen Die FMF führt ein jährliches Zertifizierungs- bzw. Rezertifizierungsverfahren für die Ultraschalluntersucher durch, um sicherzustellen, dass die aufgestellten Untersuchungsregeln eingehalten werden. Nur bei erfolgreicher Zertifizie Ausgabe 30 • 10/2010 7
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