Doktorarbeit Nina Ewerdwalbesloh - Universität zu Lübeck

Einleitung
1.4 Kombination von Chemotherapeutika und Antisense-Oligonukleotiden
Die präklinische Entwicklung verschiedener Antisense-Oligonukleotide, welche gegen
krebs-relevante Gene gerichtet sind, ist in den letzten Jahren sehr schnell
vorangeschritten. Aufgrund der multigenetischen Entstehung von Tumoren haben
präklinische und klinische Studien gezeigt, dass eine Monotherapie mit Antisense-
Oligonukleotiden oft unzureichend wirksam ist. Demzufolge ist es ein vielversprechender
Ansatz, Kombinationstherapien zu entwickeln, die in verschiedene molekulare
Signalwege, welche z.B. die Zellproliferation oder Apoptose regulieren, eingreifen und
damit eine Chemoresistenz bzw. die Aktivierung alternativer „Pathways“ überwinden.
Besondere Angriffspunkte bei der Kombinationstherapie bilden hierbei Proteine, die in
Signalwege der Zellproliferation (Onkogene wie ras oder PKA) oder Apoptose (z.B. Bcl-
2, Bcl-xl, Survivin) eingreifen.
Verschiedene Zellkultur- und Tiermodelle haben gezeigt, dass die Kombination von
Antisense-Oligonukleotiden und konventionellen Chemotherapeutika einen
vielversprechenden Ansatz darstellt. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass
die Suppression verschiedener Signalwege die Zytotoxizität für Chemotherapeutika in
vitro und in vivo erhöht. Damit kann eine Resistenzverminderung der Zellen gegenüber
den Chemotherapeutika erreicht werden (Miayake et al., 2000; Tortora et al., 2000 und
2001; Biroccio et al., 2001b; Liu und Gazitt, 2003). Weiter ergaben klinische Studien,
dass die Antisense-Behandlung gut toleriert wird, ohne dabei die Toxizität der
Chemotherapeutika zu erhöhen (Biroccio et al., 2003).
Ein positives Beispiel hierfür ist das Antisense-Oligonukleotid Genasense ® , welches
gegen Bcl-2 gerichtet ist. Zur Zeit laufen mit diesem Oligonukleotid fortgeschrittene
Phase-III-Studien bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie und malignen
Melanomen, welche positive Ergebnisse zeigen (O’Brian et al., 2007; Tarhini und
Kirkwood, 2007).
Obwohl in vielen Studien gezeigt wurde, dass die Kombination von Antisense-
Oligonukleotiden mit konventionellen Therapien eine verbesserte Ansprechrate hatte,
konnte bis jetzt in den meisten Studien keine signifikant erhöhte Überlebensrate
nachgewiesen werden (Biroccio et al., 2003).
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