Doktorarbeit Nina Ewerdwalbesloh - Universität zu Lübeck

Material und Methoden
2.6 Kombinations-Behandlung mit Antisense-ON und Chemotherapeutika
Bei unseren Kombinations-Versuchen wurden drei verschiedene Chemotherapeutika
verwendet: die Platinverbindung Cisplatin, der Antimetabolit Gemcitabin und das Taxan
Paclitaxel. Die Chemotherapeutika greifen an verschiedenen Punkten in den
Mechanismus der Zellteilung ein und zeigen daher ein unterschiedliches
Wirkungsspektrum.
Platinverbindungen (Cis-Platin):
Cisplatin stellt einen planaren Komplex dar, der am zentralen Platinatom zwei cisständige
Chloridliganden und zwei NH 3 -Gruppen gebunden hat (Summenformel:
H 6 Cl 2 N 2 Pt). Diese Verbindung wird intrazellulär aktiviert, wobei die Chloridliganden
durch Wasser ersetzt werden (Aquoliganden).
Cisplatin wirkt durch Vernetzung von DNA-Strängen. Dabei reagiert es bevorzugt mit
dem N-7 von Guanin und Adenin. So entstehen Verknüpfungen innerhalb eines DNA-
Stranges (Intrastrang-Quervernetzungen) und zwischen zwei benachbarten DNA-
Strängen (Interstrang-Quervernetzungen).
Die Wirkung von Cisplatin ist phasenunspezifisch und wirkt daher besonders auf schnell
proliferierende Zellen.
Hauptanwendungsgebiete des Cisplatins sind Tumoren des Urogenitaltraktes (besonders
Hoden- und Ovarialtumoren), Bronchialkarzinome und Plattenepithelkarzinome im
Kopf-Hals-Bereich.
Für die Versuche wurde „Platinex-Lösung“ (Cis-Platin, 0,5 mg/ml) von Bristol-Myers
Squibb (München) eingesetzt.
Antimetabolite (Gemcitabin):
Der Antimetabolit Gemcitabin (Difluordesoxycytidin, Summenformel: C 9 H 11 F 2 N 3 O 4 ),
welches ein Pyrimidinanalogon darstellt, greift in die Pyrimidinsynthese ein. Somit
hemmt es die DNA- und RNA-Synthese. Es unterscheidet sich durch zwei Fluoratome in
der Desoxyribose von Desoxycytidin und wird dadurch nach Bildung des Triphosphates
als „falsche“ Base in die DNA eingebaut. Dies führt zum Abbruch der DNA-Synthese.
Antimetabolite sind phasenspezifische Zytostatika, die vor allem in der S-Phase des
Zellzyklus wirken.
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