Untersuchungen zur Anwendbarkeit und Validität von In-vitro ...
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22 I EINLEITUNG<br />
die gleiche Bindungsstelle des metabolisierenden Enzyms erfolgen, d. h. eine<br />
gleichzeitige Einnahme z. B. <strong>von</strong> den CYP3A4-Substraten Simvastatin <strong>und</strong><br />
Erythromycin kann zu höheren Plasmaspiegeln <strong>und</strong> folglich zu einer Wirkungsverstärkung<br />
führen. Generell sind somit alle Substrate <strong>von</strong> CYP-Enzymen auch<br />
kompetitive Hemmstoffe der entsprechenden Enzyme. Einige Beispiele <strong>von</strong><br />
Substraten <strong>und</strong> <strong>In</strong>hibitoren <strong>von</strong> CYP-Enzymen sind in Tab. 4 aufgeführt.<br />
Ein bekanntes Beispiel für Arzneimittelwechselwirkungen, die auf der <strong>In</strong>hibition<br />
Arzneistoff-metabolisierender CYP-Enzyme beruhen, sind <strong>In</strong>teraktionen mit dem H1-<br />
Antihistaminikum Terfenadin. Der Wirkstoff wurde in den USA vom Markt genommen<br />
<strong>und</strong> in Deutschland wieder unter Verschreibungspflicht gestellt, da der Arzneistoff<br />
durch die Beeinflussung des Metabolismus lebensbedrohliche Nebenwirkungen zeigt<br />
<strong>und</strong> dadurch ein ausgeprägtes, klinisch relevantes <strong>In</strong>teraktionspotential besitzt. 67<br />
Terfenadin wird über CYP3A4 verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Gabe <strong>von</strong><br />
CYP3A4-Hemmstoffen wie beispielsweise Makrolid-Antibiotika (Erythromycin) oder<br />
Azol-Antimykotika (Ketoconazol) kommt es zum Anstieg des Terfenadin-<br />
Plasmaspiegels, was zu lebensgefährlichen bis tödlichen Herzrhythmusstörungen<br />
(Torsade de pointes) führen kann. 68 Auch das Prokinetikum Cisaprid wurde wegen<br />
klinisch relevanter Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Einnahme <strong>von</strong><br />
CYP3A4-<strong>In</strong>hibitoren mit zum Teil lebensbedrohlichen kardialen Zwischenfällen<br />
<strong>zur</strong>ückgezogen. 68<br />
Der Calciumkanalblocker Mibefradil wurde kurz nach der Zulassung aufgr<strong>und</strong> des zu<br />
hohen <strong>In</strong>teraktionsrisikos wieder vom Markt genommen, da dieser Arzneistoff ein<br />
sehr potenter mechanismusbasierter Hemmstoff <strong>von</strong> CYP3A4 ist <strong>und</strong> somit die<br />
Konzentration aller Arzneistoffe erhöht, die über dieses Enzymsystem<br />
verstoffwechselt werden. 69 Die gleichzeitige Gabe <strong>von</strong> HMG-CoA-Reduktasehemmern<br />
führte zu schweren myotoxischen Nebenwirkungen (Rhabdomyolysen) <strong>und</strong><br />
auch in Kombination mit β-Blockern traten schwere <strong>In</strong>teraktionen auf.
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