Untersuchungen zur Anwendbarkeit und Validität von In-vitro ...

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26 I EINLEITUNG ein Knoblauchpräparat verwendet worden, das um ein Vielfaches höhere Konzentrationen der Allylsulfid-Derivate Alliin und Allicin aufwies, als vom Hersteller deklariert. Die gleichzeitige Einnahme eines anderen Knoblauchpräparates mit dem CYP3A4-Substrat Alprazolam und CYP2D6-Substrat Dextromethorphan führte dagegen zu keiner Interaktion. 87 Bei der Komedikation von Ritonavir mit einem Knoblauch-haltigen Präparat konnte lediglich eine klinisch nicht relevante Abnahme der AUC von 17 % beobachtet werden. 88 Die achttägige Einnahme eines Echinacea-purpurea-Wurzelextrakts zeigte einen schwachen Anstieg der AUC von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) und eine klinisch signifikante Erhöhung der AUC von Coffein (CYP1A2-Substrat), was auf eine Inhibition der entsprechenden CYP-Enzyme durch Echinacea hinweist. 89 Interessanterweise erhöhte sich zwar die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam (CYP3A4-Substrat) bei gleichzeitiger Einnahme von Echinacea purpurea, jedoch blieb die AUC von Midazolam gleich. Zudem war die AUC von Midazolam bei intravenöser Applikation deutlich erniedrigt. Der Grund hierfür ist vermutlich eine Hemmung von CYP3A4 im Dünndarm entsprechend Grapefruitsaft, wohingegen hepatisch eine Induktion des entsprechenden Enzyms vorliegt. 89 Klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen konnten bisher jedoch nur bei Hypericum perforatum 90 , Hydrastis canadensis 91,92 und Schisandra sphenanthera 93 nachgewiesen werden. Hypericum perforatum Für Johanniskrautextrakte, besonders für deren Inhaltsstoffe Hypericin, Hyperforin und I3,II8-Biapigenin (Abb. 10), konnte in vitro eine starke Hemmung von CYP- Enzymen ermittelt werden. 94 Von größerer Bedeutung und klinischer Relevanz ist aber die über den PXR-vermittelte Induktion von CYP3A4 und P-gp nach 1- bis 3tägiger Einnahme von Johanniskrautextrakt, die zu erniedrigten Plasmaspiegeln von CYP3A4- und P-gp-Substraten führt. 95,96 Hauptverantwortlich hierfür ist der lipophile Inhaltsstoff Hyperforin (Abb. 10), der eine hohe Affinität zum PXR zeigt (Ki-Wert 27 nM). 97 In Interaktionsstudien mit Hypericum-Extrakten konnte gezeigt werden, dass Präparate mit einem hohem Gehalt an Hyperforin (>2 %) die AUC-Werte von CYP3A4- und P-gp-Substraten, darunter Digoxin 98 , Simvastatin 99 , Ciclosporin 100 , Tacrolimus 101 und Voriconazol 102 , klinisch signifikant senken konnten (25-62 %). Ein
I EINLEITUNG 27 Extrakt mit einem relativ niedrigen Hyperforin-Gehalt konnte dagegen die AUC von Alprazolam, Digoxin, Coffein und Tolbutamid nicht beeinflussen. 103 Bei der Einnahme von Johanniskrautextrakt sind also hauptsächlich pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4- und P-gp-Substraten durch Induktion zu erwarten. Abb. 10 Strukturformeln wichtiger Inhaltsstoffe des Johanniskraut-Extrakts.
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