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12 Forschung
epigenetische Mechanismen erklärbar. Fötale Entwicklung und
Wachstum lassen sich als ein gewebespezifisches, koordiniertes
An- und Abschalten relevanter Gene verstehen. Eine fötale Entwicklungsstörung
ist demnach die Folge eines unzeitgemäßen
An- oder Abschaltens bestimmter für die Bildung entsprechender
Gewebestrukturen oder physiologischer Systeme notwendiger
Gene. Die Steuerung der Genexpression durch epigenetische
Mechanismen beinhaltet die chemische Modifikation des Erbguts
ohne jedoch seine festgelegte Nukleotidsequenz, die Kodierung,
zu ändern. Dies kann geschehen durch Modifizierung von Zellkernproteinen
(Histonen) oder durch DNA-Methylierung/Demethylierung
in Promotorregionen. Letztere sorgen durch Bindung
geeigneter Transkriptionsfaktoren für die gewebespezifische
Expression eines Gens.
Unmethylierte DNA kann von DNA-Polymerasen direkt in RNA
abgeschrieben werden, was zur Expression des Gens führt. Ist DNA
methyliert, ist das Abschreiben in RNA erschwert oder nicht möglich,
was zu verminderter Expression oder zum Abschalten eines
Gens führt. Durch z.B. verringerte Verfügbarkeit von Methylgruppen
(z.B. bei Proteinmangel) kommt es zur Hypomethylierung der
DNA, die sich im Laufe weiterer Zellteilungen verstärkt und manifestiert.
Dies führt z.B. in den Leberzellen zum unzeitgemäßen
Anschalten des Glucocorticoid-Rezeptors und in dessen Folge zur
Stimulation der Gluconeogenese und einer erhöhten basalen Glucosekonzentration
im Blut. Da das Muster der DNA-Methylierung
und Histonmodifikation an neue Generationen von Zellen weitergegeben
wird, können solche fötal initiierten, epigenetischen
Veränderungen auch nach der Geburt weiter bestehen bleiben
und so zu Veränderungen von physiologischen Funktionen oder
Strukturen führen, lange Zeit nach dem Einwirken des ursprünglichen
Stimulus oder Störfaktors.
Abb. 2: Relative Expressionsstärke (rot =
herab-, blau = herauf reguliert) von regulierten
Genen (Zeilen) bei den untersuchten
Nachkommen (Spalten) von Sauen
(neugeborene Ferkel) die Futterrationen
mit 12% (Kontrolle), 30% (Hochprotein),
oder 6% (Niedrigprotein) erhielten.
Zielsetzung von FEPROeXPRESS
In der Modellstudie FEPROeXPRESS untersuchen Arbeitsgruppen
aus dem Forschungsinstitut für die Biologie Landwirtschaftlicher
Nutztiere (FBN) in Dummerstorf und der Rheinischen Friedrich-
Wilhelms-Universität in Bonn welche molekularen und epigenetischen
Adaptationsmechanismen der während des fötalen Lebens
ernährungsabhängig initiierten, postnatalen Merkmalsausprägung
beim Schwein zugrunde liegen.
In dem Vorhaben wird bei graviden Jungsauen die Wirkung
von drei Futterrationen mit Proteingehalten von 6, 12, oder 30 %
auf Produktivitätsmerkmale der Nachkommen untersucht. Dazu
Abb. 3: Proteine in der Leber (100-10 kDa; pH 3-10) von neugeborenen Ferkeln mit
geringem (1 kg; grün markiert) oder hohem Geburtsgewicht (1.6 kg; rot markiert).
Gelb markierte Proteine sind in beiden Geburtsgewichtsgruppen gleich stark exprimiert.
Die Tiere sind Nachkommen einer Sau, die Kontrolldiät erhielt. (Foto: Dr. B.
Kuhla, FBN Dummerstorf)
GENOMXPRESS 1.09