Isabela Schmitt Untersuchungen zum Einsatz der Laser-induzierten ...

Isabela Schmitt
Untersuchungen zum Einsatz der Laser-induzierten
Thermotherapie (LITT) an Mammatumoren von
Hunden
Institut für Medizinische/Technische Physik und Lasermedizin
Universitätsklinikum Benjamin Franklin - FU Berlin
Berlin 1996

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Aus dem Institut für Medizinische/Technische Physik und Lasermedizin und
der Klinik und Poliklinik für Kleine Haustiere des Fachbereiches
Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin
Untersuchungen zum Einsatz der Laser-induzierten
Thermotherapie (LITT) an Mammatumoren von Hunden
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades
eines Doktors der Veterinärmedizin
an der Freien Universität Berlin
vorgelegt von
Isabela Schmitt
Tierärztin aus Brasilien
Berlin 1996
Journal-Nr. 1967

Gedruckt mit Genehmigung
des Fachbereiches Veterinärmedizin
der Freien Universität Berlin
Dekan: Prof. Dr. habil. K. Hartung
Erster Gutachter: Prof. Dr. L. Brunnberg
Zweiter Gutachter: Prof. Dr.h.c. Dr.-Ing. G. Müller
Tag der Promotion: 27.08.1996

Vorwort
Der vorliegende Beitrag zu unserer Reihe Medizin und Technik befaßt sich mit dem gelungenen
Versuch der Übertragung eines onkologischen Therapieverfahrens der Humanmedizin in
die Tiermedizin. Die Autorin, Frau Dr. Isabela Schmitt, Tierärztin aus Brasilien, hat im
Rahmen ihrer Arbeit das Verfahren der laserinduzierten Thermotherapie, das zur Behandlung
inoperabler Tumoren entwickelt und im humanmedizinischen Bereich bisher schwerpunktmäßig
zur Behandlung von colorektalen Lebermetastasen und der benignen Prostatahyperplasie
eingesetzt wurde, für die Veterinärmedizin weiterentwickelt zur minimal invasiven
Therapie von Mammatumoren des Hundes.
Nachdem in den vergangenen Jahrzehnten lasermedizinische Verfahren praktisch ausschließlich
für den Humaneinsatz entwickelt wurden, stellt der vorliegende Beitrag - auch durch die
umfassende Art der Darstellung - einen Meilenstein für die lasermedizinische Forschung dar.
Das vorgestellte Verfahren ist nicht auf wenige Einsätze an universitären Tierkliniken beschränkt,
sondern kann dadurch, daß die einzusetzenden Laser in der Leistungsklasse unter
10 W liegen und somit außerordentlich preiswert sind, auch in normalen Tierambulanzen und
-praxen durchgeführt werden. Mit der Aufnahme in unsere Schriftenreihe soll daher diesem
Beitrag die notwendige Verbreitung zuteil werden, damit die Erkenntnisse und Erfahrungen
der minimal invasiven Therapie im Humanbereich zunehmend auch im Veterinärbereich Einzug
finden können.
Berlin, im Oktober 1997 Institut für Medizinsche/Technische Physik und Lasermedizin
Prof. Dr.-Ing. G. Müller
Prof. h.c. Dr. h.c.

Minha Família
„Du bist zeitlebens für das verantwortlich, was du dir vertraut gemacht hast“.
Aus: Der Kleine Prinz (Antoine de Saint-Exupéry)

Inhaltsverzeichnis
Inhalt VII
1 Einleitung 1
2 Literaturübersicht 3
2.1 Laser 3
2.1.1 Historische Entwicklung 3
2.1.2 Physikalische Grundlagen 4
2.1.3 Wechselwirkung mit biologischem Gewebe 4
2.1.4 Laser in der Humanmedizin 6
2.1.5 Laser in der Veterinärmedizin 7
2.2 Hyperthermie als Behandlungsmethode in der Onkologie 8
2.2.1 Makroskopische Veränderungen 11
2.2.2 Mikroskopische Veränderungen 11
2.2.3 Ultrastrukturelle Veränderungen 12
2.3 Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) 12
2.3.1 Urologie 14
2.3.2 Neurochirurgie 14
2.3.3 Mammachirurgie 15
2.3.4 Gastroenterologie 15
2.3.5 Angiologie 16
2.3.6 Monitoringverfahren zur Verlaufskontrolle der LITT 16
2.4 Mammatumoren beim Hund 17
2.4.1 Anatomie der Milchdrüse 17
2.4.1.1 Aufbau 17
2.4.1.2 Blutversorgung und Lymphabfluß 18
2.4.2 Neubildungen in der Gesäugeleiste 19
2.4.3 Altersverteilung der Träger von Mammatumoren 21
2.4.4 Anfälligste Hunderassen 21
2.4.5 Lokalisation der Tumoren 22
2.4.6 Ätiologie der Mammatumoren 22
2.4.7 Klinische Symptome und Befunde 23
2.4.8 Behandlungsmethoden 24
2.4.8.1 Kurative Therapie 24
2.4.8.2 Palliative Therapie 26
2.4.8.2.1 Chemotherapie 26
2.4.8.2.2 Immuntherapie 27
2.4.8.2.3 Radiotherapie 27
2.4.8.2.4 Hormontherapie 27
2.4.9 Prognose 28
3 Material und Methoden 30
3.1 Beschreibung der Laser-und Lichtleitsysteme sowie der
verwendeten Gerätetechnik 30
3.1.1 Lasersystem 30
3.1.2 Laser-Applikator mit spezifischer Abstrahlcharakteristik 31
3.1.3 Einführungsset zur perkutanen Anwendung 31
3.1.4 Leistungsmeßgerät 32

VIII
Inhalt
3.2 Bestrahlungsplanung 33
3.2.1 Beschreibung des Ultraschallsystems 33
3.2.2 Beschreibung des Computersimulationsprogramms 33
3.3 In vitro-Untersuchungen an isolierten Mammatumorpräparaten
zur Auswahl geeigneter Laserparameter 34
3.3.1 In vitro-LITT 34
3.3.2 Beurteilungskriterien 37
3.3.2.1 Makroskopische Untersuchungen 37
3.3.2.2 Histologische Untersuchungen 37
3.3.2.3 Statistische Auswertung der Meßwerte 38
3.4 In vivo-Untersuchungen 40
3.4.1 Patientenauswahl 40
3.4.2 Vorbereitung und Anästhesie 40
3.4.3 Operationsverlauf 41
3.4.4 Beurteilungskriterien bei den Nachuntersuchungen 42
4 Ergebnisse 43
4.1 Methodologie 43
4.2 Ergebnisse der in vitro-Untersuchungen 44
4.2.1 Makroskopische Bewertungen 44
4.2.2 Histologische Bewertungen 46
4.3 Ergebnisse der in vivo-Untersuchungen 48
4.3.1 Bestrahlungsplanung 48
4.3.1.1 Ultraschallmammographie 48
4.3.1.2 Simulationsrechnung 49
4.3.2 Entwickelte Operationsmethodik 50
4.3.2.1 Durchführung der Punktion und Positionierung des Applikators 50
4.3.2.2 Kühlung der Hautoberfläche 50
4.3.2.3 Methodische Komplikationen 50
4.3.3 Nachbereitung und Nachuntersuchungen 51
4.3.3.1 Postoperative medizinische Versorgung 51
4.3.3.2 Nachuntersuchungen (Klinisches Bild) 51
4.3.4 Kasuistik 53
4.3.4.1 Fallnummer 1 54
4.3.4.2 Fallnummer 2 57
4.3.4.3 Fallnummer 3 59
4.3.4.4 Fallnummer 4 60
4.3.4.5 Fallnummer 5 61
4.3.4.6 Fallnummer 6 64
4.3.4.7 Fallnummer 7 67
4.3.4.8 Allgemeine Aussagen 68
5 Diskussion 69
5.1 Material und Methodik 69
5.1.1 Relevanz des Tier- und Tumormodells und der Indikationskriterien 69
5.1.2 Relevanz des Lasersystems 70
5.1.3 Relevanz des Applikationssystems 71
5.1.4 Relevanz des LITT-Verfahrens 72
5.2 Diskussion der Ergebnisse 73
5.2.1 In vitro-Ergebnisse 73

Inhalt IX
5.2.2 In vivo-Ergebnisse 74
6 Zusammenfassung 77
7 Summary 78
8 Resumo 79
9 Literaturverzeichnis 80
10 Tabellarischer Anhang 97
Danksagung 103
Lebenslauf 104

X
Inhalt

Abkürzungsverzeichnis
A. Arterie
Abb. Abbildungen
et al. weitere (r) Koautor (en)
BPH benigne Prostatahyperplasie
bspw. beispielsweise
°C Celsius
ca. circa
cm Zentimeter
cm 2
cm 3
CO2
Quadratzentimeter
Kubikzentimeter
Kohlendioxyd
CT Computer-Tomographie
CVD Congenital Vascular Disorders
DIN Deutsche Industrie Norm
DNA Desoxyribonucleinsäuren
DMSO Dimethylsulfoxid
DSH Deutscher Schäferhund
FKDS Farbkodierte Duplexsonographie
GaAs Gallium arsenid
HE Hämatoxylin und Eosin
He-Ne Helium-Neon
i.v. intravenös
kg Kilogramm
Laser Light amplification of stimulated emission of radiation
LITT LaserinduzierteThermotherapie
LMTB Laser-und Medizin-Technologie gGmbH, Berlin
mg Milligramm
MHz Megahertz
mm Millimeter
MRT Magnet-Resonanz-Tomographie
mW Milliwatt
Abkürzungen XI

XII
Abkürzungen
NADH Nikotinamid-Adenin-Dinokleotid
NBTC nitro blue tetrazolium chloride
Nd:YAG Neodymium-Yttrium-Aluminium-Granat
nm Nanometer
Nr. Nummer
OP Operation
PDT Photodynamische Therapie
RNA Ribonucleinsäure
US Ultraschall
VDE Verband Deutscher Elektrotechniker
W Watt
µm Mikrometer

1 Einleitung
1 Einleitung 1
Laser haben in den letzten Jahren große Bedeutung in unterschiedlichen Bereichen der
Medizin gewonnen. Insbesondere der Nd:YAG-Laser mit einer Wellenlänge von 1064 nm
besitzt wegen seiner hohen Eindringtiefe in biologischem Gewebe große klinische Relevanz
in der Tumorbehandlung. Die Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) stellt ein neues inter-
stitielles Behandlungsverfahren für Neoplasien dar und eröffnet neue Wege in der Onkologie -
sowohl palliativ als auch kurativ (JOLESZ, 1993). Das Prinzip der LITT besteht darin,
Energie über einen Lichtwellenleiter, an dessen distalem Ende sich ein spezieller Laser-
applikator befindet, in das zu behandelnde Gewebeareal zu applizieren (ROGGAN et al.,
1994). Ziel ist es, krankhafte Zellen durch Erwärmen zu zerstören, während das umliegende
gesunde Gewebe geschont wird. Ermöglicht wird dies durch die höhere thermische Sen-
sibilität der Tumorzellen (THOMPSON, 1986), wobei der Tumor letztlich durch Koagulation
zerstört wird (VOGL et al., 1995b).
Bisher wurde das Verfahren der LITT in der palliativen Therapie von bösartigen Tumoren in
Leber, Hirn und Lunge beim Menschen sowie bei der Behandlung der benignen Prostata-
hyperplasie (BPH) bei Mensch und Hund angewendet (JOLESZ, 1993; MUSCHTER et al.,
1993; ROGGAN et al., 1994; VOGL et al., 1995a). In dieser Arbeit wird die LITT erstmals an
Mammatumoren der Hündinnen angewendet.
Bisher werden Mammatumoren meist chirurgisch entfernt. Dabei werden entweder der Tumor
allein, der Tumor mit einem Teil der Milchleisten, oder aber es werden die gesamten
Milchleisten reseziert (HARVEY, 1990; JOHNSTON, 1994). Allerdings ist die Gewebe-
traumatisierung bei der chirurgischen Exzision der Mammatumoren besonders für ältere Pa-
tienten eine Belastung. Die LITT bietet für solche Patienten eine Alternative zu her-
kömmlichen Methoden, da sie zu den minimal-invasiven Verfahren gehört.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, im Tier- und Tumormodell die Wertigkeit des neuen
Verfahrens der Laserinduzierten interstitiellen Thermotherapie (LITT) zu ermitteln.
Im einzelnen sollen folgende Fragestellungen untersucht werden:

2 1 Einleitung
1. Eignet sich der Nd:YAG-Laser in Verbindung mit dem speziellen Applikationsset
sowie das Verfahren der LITT zur perkutanen Anwendung an Mammatumoren bei
Hunden ?
2. Welche Gewebeveränderungen sind in vitro nach der LITT-Behandlung zu
beobachten?
3. Welche Korrelation besteht zwischen Laserleistung und Expositionszeit?
4. Ist eine Tumorvolumenabnahme nach einem bestimmten Zeitintervall zu erreichen?

2 Literaturübersicht
2.1 Laser
2.1.1 Historische Entwicklung
2 Literaturübersicht 3
Im Jahre 1917 beschrieb ALBERT EINSTEIN in seiner Arbeit „Zur Quantentheorie der
Strahlung“, daß durch einen atomistischen Prozeß eine elektromagnetische Strahlung erzeugt
werden kann (TEW u.TOBLER, 1983). Erst 43 Jahre später beschäftigte sich THEODORE
MAIMAN im den Hughes Research Laboratories in Malibú, Kalifornien mit der technischen
Realisierung des ersten Lasers (MAIMAN, 1960).
In den 60er Jahren wurden erste Studien über die therapeutischen Eigenschaften der
Laserstrahlung begonnen. Bereits 1961 fand der Laser therapeutische Anwendung in der
Chirurgie, bei der Behandlung eines retinalen Tumors. Ein Jahr später wurden der
niederenergetische bzw. athermische Laser (He-Ne und Ga-As-Laser) (HALL et al., 1962;
NATHAN et al., 1962), zwei Jahre später der Argon-Ionen-Laser (BRIDGES, 1964), der CO2-
Laser (PATEL, 1964) und der Nd: YAG-Laser (GEUSIC, 1964) entwickelt.
MINTON et al. (1965) berichteten über eine Zerstörung von transplantierten Melanomen und
Sarkomen an Mäusen mittels eines Nd:YAG-Lasers. Bereits in diesen frühen Arbeiten zeigte
sich, daß die Tumordestruktion direkt mit der applizierten Leistung korrelierte.
Nach dem anfänglichen Enthusiasmus zeigten sich jedoch bei der technischen Entwicklung
eines therapeutisch einsetzbaren Lasersystems sowie geeigneter Applikatoren große
Schwierigkeiten. Erst in den letzten Jahren sind hochentwickelte Lasersysteme und dünne,
flexible Lichtwellenleiter entstanden, die neue Hoffnung für zahlreiche therapeutische
Anwendungen in der Medizin geben.

4 2 Literaturübersicht
2.1.2 Physikalische Grundlagen
Der Begriff LASER (engl.: Light Amplification of Stimulated Emission of Radiation)
bezeichnet Anordnungen zur kohärenten Verstärkung elektromagnetischer Schwingungen mit
verschiedenen Wellenlängen durch induzierte Emission.
Für medizinische Anwendungen sind dabei folgende drei Eigenschaften des Laserlichtes von
besonderer Bedeutung, die jede für sich in einer thermischen Lichtquelle vorkommen, aber
erst in einem Lasersystem gemeinsam auftreten (DÖRSCHEL, 1989):
1. Kohärenz: alle Wellenzüge korrelieren exakt, sowohl in der Zeit als auch im Raum, in
Phase zueinander.
2. Kollimation: das Strahlenbündel ist nahezu parallel, d.h. über große Entfernungen nimmt
ein Laserstrahl nur wenig an Durchmesser zu.
3. Monochromasie: alle Wellenzüge repräsentieren die gleiche Wellenlänge, Frequenz und
Energie.
2.1.3 Wechselwirkung mit biologischem Gewebe
Die Wirkungsmechanismen von Laserstrahlung in biologischem Gewebe werden durch
Wechselwirkungen von Photonen mit den Molekülen und Molekülverbänden des Gewebes
verursacht (BEUTHAN et al., 1992). Die atomaren und molekularen Ereignisse und die
darauf beruhenden biologischen Reaktionen sind bisher nicht vollständig geklärt. Im
allgemeinen unterscheidet man nichtlineare Prozesse, photochemische Reaktionen und
thermische Interaktionen. Das Ausmaß der oben genannten Vorgänge ist zum einen von den
Eigenschaften der Laserstrahlung (Laserleistung, Expositionszeit, Wiederholrate etc.) und
zum anderen von den thermischen und optischen Eigenschaften des biologischen Materials
(Absorptions- und Streueigenschaften, spezifische Wärmekapazität) abhängig. Nachdem der
Laserstrahl auf das Gewebe getroffen ist, finden unterschiedliche, von der Gewebestruktur
abhängige Vorgänge, wie Absorption, Transmission, Streuung und Reflexion, (BOWN, 1983)
statt. Die Absorptionsstärke im Gewebe ist von der Gewebeart und der Laserwellenlänge
abhängig (CRUANES, 1984).

2 Literaturübersicht 5
Für Pulslängen größer als Millisekunden wird die absorbierte optische Strahlung im biolo-
gischen Gewebe in Wärme umgewandelt. Je nach Bestrahlungsdauer wird eine entsprechende
Temperatur im bestrahlten Gewebe erzeugt, und je nach erreichter Temperatur werden somit
unterschiedliche Gewebewirkungen erzielt. Eine Übersicht der thermischen Wirkung der
Laserstrahlung in biologischem Gewebe in Abhängigkeit von der Temperatur ist in Tabelle 1
zu sehen.
Tabelle 1: Laserwirkung in Abhängigkeit von der Temperatur (HELFMANN u.
BRODZINSKI, 1989).
Temperatur (C) Gewebeeffekte
37 - 42°
42 - 45°
60°
80°
100°
über 150°
über 300°
keine irreversiblen Gewebeschäden
Enzyminduktionen, Ödemausbildung,
Membranauflockerung und, in
Abhängigkeit von der Zeit, Zelltod
Proteindenaturierung, beginnende
Koagulation und Nekrosen
Kollagendenaturierung, Membrandefekte
Trocknung
Karbonisierung
Verdampfung und Vergasung
Die auftretenden thermischen Effekte infolge Laserbestrahlung zeigen ein enormes Potential
für die Tumortherapie (SVAASAND et al., 1985). Zu den therapeutischen Systemen gehören
der CO2- (10600 nm) (LANZAFAME et al., 1986; WANG et al., 1992), der Nd:YAG-
(1064 nm) (WALDOW et al., 1988; DAIKUZONO et al., 1988; WANG et al., 1992) und der
Argon-Laser (488 - 514 nm) (LANZAFAME et al., 1988).

6 2 Literaturübersicht
Die Absorptionseigenschaften im Weichgewebe variieren bei den unterschiedlichen Wellen-
längen. Während die Strahlung des CO2-Lasers stark von Wasser absorbiert wird (FRANK,
1992), wird das Laserlicht des Nd:YAG- und Argon-Lasers mehr von pigmentierten Zellen
aufgenommen (BOULNOIS, 1986; SVAASAND et al., 1990; PANJEHPOUR et al., 1991).
Dementsprechend liegt bei Behandlungen von gefäßreichem Gewebe (z.B. Leber) mit dem
CO2-Laser die Tiefe der Schädigungszone bei 0,1 mm. Wird die gleiche Gewebeart hingegen
mit dem Argon-Laser behandelt, steigt die effektive Eindringtiefe auf 1 mm und unter der
Wirkung des Nd:YAG-Lasers auf bis 5 mm an (BOWN, 1983).
2.1.4 Laser in der Humanmedizin
Für medizinische Anwendungen stehen verschiedene Lasersysteme mit ganz unterschied-
lichen Eigenschaften sowohl für diagnostische als auch therapeutische Zwecke zur Verfügung.
Man unterscheidet hier die niederenergetischen (mW-Bereich) und die höherenergetischen
Laser (W-Bereich).
In der Laserchirurgie sind vor allem zwei thermische Effekte von großer Bedeutung: die
Koagulation und die Vaporisation. Lasersysteme mit hohen Leistungen wie z.B. der CO2-, der
Nd:YAG-, der Rubin- oder der Argon-Laser eignen sich als „Skalpelle“ für chirurgische Ein-
griffe, wobei Laser verschiedene Vorteile im Vergleich zu konventionellen Eingriffen zeigen.
Sterilität (McKENZIE u. CARRUTH, 1984; LANZAFAME et al., 1988), hämostatische
Eigenschaften (WALTER et al., 1989) sowie die geringere Traumatisierung des umliegenden
Gewebes haben insbesondere eine geringere Ödembildung und eine verkürzte postoperative
Behandlung zur Folge. Die Lasersysteme, die am häufigsten zur Anwendung kommen, sind
der CO2-Laser mit einer Wellenlänge von 10,6 µm und der Nd:YAG-Laser mit einer
Wellenlänge von 1,06 µm.
Der Schneideffekt des CO2-Lasers wird in praxi dort eingesetzt, wo es auf exakte Schnitt-
führung oder auf flächenhaftes Abtragen ankommt, wie z.B. im Bereich des Gehirns oder an
parenchymatösen Organen (ROUX et al, 1992).
Der Nd:YAG-Laser gewährleistet eine hohe Tiefenwirkung, so daß Blut-und Lymphgefäße
koaguliert werden können. Diese Eigenschaft des Lasers kann bei der Anwendung in der

2 Literaturübersicht 7
Tumortherapie Metastasierung und Blutungen in der Postoperativphase verhindern. Ein
anderer Vorteil dieses Lasers ist, daß die Strahlung über dünne Lichtleiter (200-600 µm)
übertragen werden kann, was ihn endoskopisch anwendbar macht.
2.1.5 Laser in der Veterinärmedizin
Erfahrungen mit dem Lasereinsatz als alternatives Therapieverfahren in der Veterinärmedizin
sind - im Gegensatz zu den USA - in Europa noch sehr beschränkt.
Zu den wichtigsten Anwendungsbereichen der Lasertherapie in der Tiermedizin gehören die
Chirurgie, Hyperthermie, Laserfluoreszenzdiagnostik und die PDT (Photodynamische Thera-
pie) (Tab. 2). In der Chirurgie kann der Laser als Skalpell, Blutungsstiller, Vaporisator und
zum Schweißen angewendet werden. Beispielweise ist der Laser geeignet für Tumorexzisi-
onen in der Dermatologie (maligne oder benigne kutane Neoplasien) und Neoplasien in
Körperhöhlen (CRANE, 1986; BECK, 1992).
1987 setzten DIEHL und Mitarbeiter mit Erfolg einen CO2-Laser ein, um equine Sarkoide zu
beseitigen. WALTER et al. (1989) benutzten in Berlin den Nd:YAG-Laser erfolgreich zur
Behandlung von Warzen und Papillomatosen an anatomisch ungünstigen Lokalisationen bei
Hunden. Der Nd:YAG-Laser wird wegen seiner hohen Eindringtiefe außerdem für die Ther-
motherapie von Tumoren empfohlen, da aufgrund der Wellenlänge des Nd:YAG-Lasers die
Absorption bei Wasser, Hämoglobin und Melanin minimal ist (PANJEHPOUR et al., 1991).
Die Laserfluoreszenzdiagnostik und die PDT auf der Basis von Porphyrinen stellen weitere
neue Methoden zur Behandlung maligner Tumoren sowohl im Früh- als auch im Spätstadium
der Erkrankung dar. Diese Methoden können entweder allein oder als adjuvante Therapien
angewendet werden (MIHALJEVIC et al., 1989).
In der Ophthalmologie finden Laser, insbesondere der Nd:YAG- und der Krypton-Laser eben-
falls Anwendung, wie z.B. bei der Behandlung von Irismelanomen sowie Glaukomen
(NASISSE et al., 1992).

8 2 Literaturübersicht
Allerdings ist der routinemäßig Einsatz eines Lasergerätes in der Veterinärmedizin im
Vergleich zur Humanmedizin wegen der hohen Kosten weniger verbreitet (BECK, 1992).
Tabelle 2: Laseranwendungen in der klinischen Veterinärmedizin (GIESE, 1993).
Indikationsgebiete Pathologie
Neurochirurgie Digitale Neurektomie beim Pferd
Ophthalmologie Cornea-Karzinom, Iris-Melanom, Glaukom
Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde Ventrikulokordektomie, Larynx-und Pharynx-
anomalien, Kehlkopfpfeifen des Pferdes
Kardio-Angiologie Laser-Angioplastie, kardiale Myoplastie
Gastroenterologie Hämostypsis bei gastrointestinalen Blutungen,
hepatische Solitärmetastasen
Urologie Tumoren von Prostata und Penis, PDT
(endoskopische Chirurgie)
Gynäkologie Ovarialtumoren, Zysten (offene Chirurgie),
Beseitigung von Ovarialzysten und -tumoren
(endoskopische Chirurgie)
Orthopädie Hufoperationen beim Pferd
Dermatologie Hauttumoren, schwer oder nichtheilende
Hautwunden, Geschwüre, Fisteln (offene
Chirurgie)
2.2 Hyperthermie als Behandlungsmethode in der Onkologie
Wärme als „Therapiewerkzeug“ wurde bereits vor Jahrtausenden in Indien, Ägypten und
Mesopotamien angewendet. Das Konzept von hyperthermischen Tumorbehandlungen wurde
erstmals im Edwin Smith Surgical Papyrus (1700 v.Chr.) erwähnt. Erste Therapieversuche an
Brusttumoren bei Frauen wurden mittels eines glühenden Drahtes („Firedrill“) durchgeführt.
Die Griechen und Römer benutzten die Eigenschaften der Wärme, um Hämostase und
Gewebenekrosen zu verusachen (MASTERS u. BOWN, 1990).

2 Literaturübersicht 9
Aus biologischer Sicht bestanden anfangs Zweifel am Anti-Tumoreffekt einer Erhitzung der
Tumorzellen auf ca. 42° bis 45°C. Zunächst wurden Hyperthermiebehandlungen daher
systemisch eingesetzt, später überwiegend lokal. Im weiteren Verlauf der Forschung kamen
kombinierte Techniken zur Anwendung, um sowohl an der Körperoberfläche als auch im
Körperinneren Wärme in pathologisches Gewebe von Menschen und Tieren einzubringen
(VAN EEDEN et al., 1988; STEGER et al., 1989; SUZUKI et al., 1989; SWEETLAND et al.,
1993; WALDOW u. RUSSEL, 1993). Genutzt wurden dabei z.B. Heißwasser, Ultraschall und
elektromagnetische Wellen im Hochfrequenz- und Mikrowellenbereich (CHRISTENSEN u.
DURNEY, 1981; HAND u. TER-HAAR, 1981). Insbesondere biophysikalische Probleme,
wie die ungenügende Eindringtiefe in Gewebe, die Inhomogenität der Temperaturverteilung
sowie eine unzureichende Steuerbarkeit und fehlende Prozeßkontrolle, bewirken Einschrän-
kungen in der klinischen Anwendung hyperthermischer Verfahren (BETTAG et al., 1992).
Zahlreiche internationale Studien beschäftigen sich daher mit den biologischen Wirkungs-
mechanismen der Hyperthermie, die als Summe zum Tod maligner Zellen führen können.
Dazu zählen Veränderungen im Energiestoffwechsel, Störungen der Protein-, DNA- und
RNA- Synthese, Schäden an den Membran- und Reparaturenzymen sowie am Spindelapparat
der Zellen (MUCKLE u. DICKSON, 1971; DEWHIRST et al., 1984). Die pathophysio-
logischen Mechanismen sind jedoch bisher noch nicht vollständig geklärt.
Entscheidend für den Erfolg der lokalen Hyperthermie ist die Tatsache, daß neoplastisches
und gesundes Gewebe eine unterschiedliche Wärmetoleranz aufweisen (STEVENSON, 1919;
CRILE, 1962; MUCKLE u. DIKSON, 1971). Gesunde Zellen bleiben in der Regel unzerstört,
nachdem sie einer Behandlung durch eine kurz- oder mittelfristige Erhöhung der Temperatur
auf 45 °C ausgesetzt wurden. Im Gegensatz dazu können bei malignem Gewebe irreparable
Effekte auftreten. Schädigungen an malignen Zellen bleiben dann aus, wenn die Gewebetem-
peratur den therapeutischen Bereich von 43 °C nicht erreichen (CAVALIERE, 1967;
HARZMANN u. WECKERMANN, 1992). Diese Veränderungen werden hauptsächlich von
der Mikrozirkulation beeinflußt (MUSCHTER u. HOFSTETTER, 1992). Gefäßreiches Gewe-
be zeigt eine geringere Empfindlichkeit gegenüber der Hyperthermie als gefäßarmes Gewebe
(OVERGAARD, 1983). Bei der lokalen Thermotherapie müssen daher gewisse Voraus-
setzungen beachtet werden. Von großer Bedeutung ist eine homogene Wärmeverteilung im

10 2 Literaturübersicht
gesamten Tumor (HARZMANN u. WECKERMANN, 1992). Desweiteren spielen Tem-
peratur und Expositionszeiten eine entscheidende Rolle (JUNG, 1986; THOMPSON, 1986).
CAVALIERE (1967) und THOMPSON (1986) machen für die biologische Wirkung der
Hyperthermie in pathologischen Zellen unterschiedliche Prozesse verantwortlich:
1. Zellstoffwechsel: Die Hyperthermie verursacht einen Sauerstoffmangel in den Tumorzellen.
Die Folge sind eine anaerobe Glykolyse und Bildung von Laktat. Im Anfangsstadium sinkt so
der pH-Wert in der Zelle und später auch im Interstitium.
2. Lysosomaktivität: Der niedrige pH-Wert verursacht einen Anstieg der Lysosomaktivität in
den Zellen. Es wird vermutet, daß die Zellen dadurch geschädigt werden und später absterben.
3. Nukleinsäuresynthese: Infolge der Hyperthermie kommt es zu einer Hemmung der RNA-
Synthese. Bei der DNA-Synthese ist diese Wirkung hingegen abgeschwächt.
4. Zellmembran: Die Permeabilität, der Flüssigkeitsgehalt und die Funktion der Zellen werden
durch die Hyperthermie beeinflußt.
5. Mikrozirkulation: Tumorgewebe zeigt eine verminderte Thermotoleranz. Bereits bei 41 °C
kommt es zu einer Störung im Bereich der Mikrozirkulation, im gesunden Gewebe hingegen
erst bei 45 °C.
Die wichtigsten Aspekte, die die Hyperthermie nutzbar machen, sind (MASTERS u. BOWN,
1990):
1. die gesteigerte thermische Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber gesunden
Zellen aufgrund von Hypoxie und saurem pH-Wert
2. die Wiederholbarkeit der Therapie
3. die Nichtkanzerogenität der Hyperthermie
MASTERS u. BOWN (1990) wiesen auf die Vorteile der Hyperthermie gegenüber chirur-
gischen Eingriffen bei Brusttumoren an Frauen hin. Hierzu zählen die Vermeidung von Ver-
stümmelungen, die oberflächliche Lokalisierung der Brust und die einfache postoperative
Kontrolle mittels Ultraschall. Nach 14 und 20 Tagen wurde eine dramatische Volumenab-
nahme des Tumors beschrieben.

2 Literaturübersicht 11
PANJEHPOUR et al. (1991) berichten über ein Verfahren der Hyperthermie bei Tumoren an
Hunden und Katzen (Plattenepithelkarzinome am Zahnfleisch und in der Nase, Melanom am
harten Gaumen). Die Therapie erfolgte mittels eines Nd:YAG-Lasers bei einer Applikations-
zeit von 60 Minuten und einer Leistung von 2,45 Watt. Die Temperatur blieb konstant bei
43,5 °C. Die Autoren beobachteten positive Ergebnisse und empfahlen die Hyperthermie als
Behandlungsmethode von oberflächlichen Tumoren.
2.2.1 Makroskopische Veränderungen
Makroskopische Veränderungen können in der Regel nur bei oberflächlichen Tumoren beob-
achtet werden. In experimentellen Studien wurde an transplantierten, oberflächlichen Tumo-
ren unter Temperatureinfluß ( 40,5 bis 45 °C) versucht, eine kurative Therapie zu erzielen
(OVERGAARD, 1934; MARMOR et al., 1977; OVERGAARD u. OVERGAARD, 1976).
Unmittelbar nach der Behandlung zeigte sich die Haut ödematös, mit steigender Zyanose, die
wiederum in ein bis zwei Tagen zu dunklen Krusten führte. Das wiedereinsetzende Wachstum
begann am Tumorrand. Bei allen Tumoren, die durch selektive Wärme behandelt wurden,
zeigte sich ein Ödem mit späterer Tumorregression, wobei die Erfolge bei den meisten Tumo-
ren nach vier Wochen festgestellt werden konnten (OVERGAARD, 1976b; MARMOR et al.,
1977).
2.2.2 Mikroskopische Veränderungen
Die mikroskopischen Gewebeveränderungen nach einer hyperthermischen Therapie hängen
von der Gewebeart, der Tumorart, der Differenzierung und der Morphologie ab
(OVERGAARD, 1983). Bei unterschiedlichen Studien konnten während und nach der Be-
handlung Mikrozirkulationsstörungen, Ödembildung sowie Blutungen im Tumorbereich be-
obachtet werden. Typische mitotische Aktivitäten wurden sofort nach der Behandlung
gestoppt. Zytolyse trat schon nach wenigen Stunden auf. Die Zellveränderungen waren, unab-
hängig von der Lokalisation im Tumor, gleich. Im Vergleich dazu sind im gesunden Gewebe
nur geringgradig Ödematisierungen und Blutungen aufgetreten (OVERGAARD, 1976a;
OVERGAARD u. SUIT, 1979).

12 2 Literaturübersicht
2.2.3 Ultrastrukturelle Veränderungen
Bisher existieren nur wenige Studien, die sich mit ultrastrukturellen Veränderungen von be-
handelte Zellen beschäftigen. So beschreibt OVERGAARD (1976a) durch Zelltrennung sowie
Zytoplasma- und Zellkernschrumpfung charakterisierte Veränderungen an Mammakarzino-
men. Im Zentrum des Tumors zeigen die Zellen Zeichen der Exsikkose, die zu einer aus-
geprägten Zytolyse führte. Nukleoli waren schon in der ersten Stunde teilweise destruiert.
Nach 2-3 Tagen sind zahlreiche Makrophagen ins nekrotische Gewebe eingedrungen. Die Art
der Zytolyse war in allen betroffenen Tumorzellen identisch. Auch im gesunden Bereich kon-
nten Zellschädigungen an Fibroblasten und Endothelzellen festgestellt werden, die aber ver-
gleichsweise schwach und reversibel waren.
2.3 Laserinduzierte Thermotherapie (LITT)
Eine Weiterführung der Hyperthermiebehandlung stellt die Laserinduzierte Thermotherapie
(LITT) dar, die sowohl an der Körperoberfläche, als auch interstitiell angewendet werden
kann.
Anders als die lokale Hyperthermie (Gewebetemperaturen bis 45 °C) arbeitet die LITT-
Therapie mit Temperaturen zwischen 45 und 60 °C, wobei die Wärme mittels verschiedener
Applikatoren direkt am Zielort erzeugt wird und so zu intrazellulären Koagulationsnekrosen
sowie zu Volumenreduktionen führt (BEUTHAN et al., 1992; HARZMANN u.
WECKERMANN, 1992; HILLEGERSBERG et al., 1994; VOGL et al., 1995a). Entscheidend
für den Koagulationseffekt ist dabei, daß die applizierte Energiedichte am distalen Applikator-
ende so gering ist, daß eine Karbonisation des umgebenden Gewebes vermieden wird
(WALLWIENER et al., 1994).
In der Praxis hat sich der Nd:YAG-Laser mit einer Wellenlänge von 1064 nm bewährt
(HESSEL u. FRANK, 1990; BETTAG et al., 1995; ROGGAN et al., 1995b). Die niedrige
Wasserabsorption bei dieser Wellenlänge gewährleistet eine hohe Eindringtiefe
(PANJEHPOUR et al., 1991). Das Laserlicht wird darüber hinaus durch Streuung relativ
homogen im Gewebe verteilt (WYMAN et al., 1990). Ein weiterer Vorteil dieses Lasers
besteht in der Transmittierbarkeit des Lichtes über dünne Quarzfasern (400 und 600µm), was

2 Literaturübersicht 13
einen nahezu atraumatischen Zugang zum Zielorgan ermöglicht (PANJEHPOUR et al., 1991;
BETTAG et al., 1995; FUCHS et al., 1995; ROGGAN et al., 1995a). Auch Diodenlaser sind
geeignet, größere Volumina mit geringfügigen Temperaturgradienten zu behandeln
(ROGGAN et al., 1995b). Obwohl Licht des Infrarot-Bereiches in weichem Gewebe stark
gestreut wird, zeigt es eine relativ große Eindringtiefe von ca. 8 mm (WYMAN et al., 1990).
Die Läsion ist dabei scharf begrenzt, und das umgebende Gewebe bleibt von irreversiblen
Veränderungen verschont (MATTHEWSON et al., 1987; STEGER et al., 1992; BETTAG et
al., 1995; GERMER et al., 1995). Ein weiterer Vorteil der LITT gegenüber herkömmlichen
Methoden ist, daß kein aufwendiger chirurgischer Eingriff stattfinden muß (WYMAN et al.,
1990; GERMER et al., 1995).
BOWN beschrieb 1983 erstmals die klinische Anwendbarkeit der interstitiellen Laser-
hyperthermie. Dabei benutzte er für die Behandlung von Hautmelanomen und Bronchial-
karzinomen einen Nd:YAG-Laser mit einer blanken Quarzfaser als Lichtwellenleiter. Histo-
logisch sind im hyperthermischen Bereich Schädigungen aufgetreten, die durch Vaporisation,
Nekrose mit abgetrenntem Gewebe und Nekrose mit späterer Fibrosis gekennzeichnet waren.
Einschränkungen ergaben sich durch die hohe Energiedichte am distalen Faserende mit kon-
sekutiver Überhitzung von Gewebe (Karbonisationszone) und Laser-Faser (BOWN, 1983).
Die Tendenz, operative Eingriffe durch berührungsfreie oder minimal-invasive Therapie-
verfahren zu ersetzen, ist zunehmend in der Neurochirurgie (ASCHER, 1995; BETTAG et al.,
1995), Gastroenterologie (GERMER et al., 1995; TRANBERG u. MÖLLER, 1995; VOGL et
al., 1995a), Urologie (HANDKE et al.,1995; HENKEL et al., 1995; MUSCHTER et al.,
1995), Gynäkologie (BOWN, 1983; WALLWIENER et al., 1994; MUMTAZ et al., 1995) und
Angiologie (PHILIPP et al., 1995) von Interesse.
Die Applikation geringer Laserleistung, die bei der interstitiellen Hyperthermie empfohlen
wird, führt zu einer Nekrose und Fibrosierung als Folge eines akuten entzündlichen Prozesses
(MASTERS u. BOWN, 1990; MASTERS et al., 1991). Die optimalen Laserparameter für die
LITT sollen zwischen 5 bis 10 Watt bei einer Bestrahlungszeit von 10 bis 20 Minuten liegen
(MUSCHTER u. HOFSTETTER, 1992; ROGGAN et al., 1995a). Für diese Laserparameter
ist nach dem Einsatz eines Nd:YAG-Lasers eine Koagulationsausdehnung von 20 bis 40 mm
Durchmesser zu beobachten (ROGGAN et al., 1995a).

14 2 Literaturübersicht
2.3.1 Urologie
HOFSTETTER begann 1991 mit der Behandlung der hyperplastischen Prostata an humanem
Adenomgewebe sowie tierexperimentell am Hund, um die Dosiswirksamkeit zu prüfen
(HOFSTETTER et al., 1992). Seit Beginn der experimentellen Behandlungsverfahren der
LITT-Therapie an BPH kommt dem Hund als Versuchsmodell eine zentrale Stellung zu. In
unterschiedlichen Studien konnte gezeigt werden, daß ein narbiger Umbau und Verkleinerung
des behandeltes Gewebes beim Hund ebenfalls überwiegend zellvermittelt ist (JOHNSON et
al.,1993; MUSCHTER et al.,1993).
In ihrer klinischen Studie behandelten MUSCHTER et al. (1995) in der Humanmedizin 184
Patienten mit BPH mittels LITT-Therapie, wobei bei mehr als 80% der Fälle exzellente bzw.
gute Ergebnisse erzielt werden konnten. ROGGAN et al. (1994) behandelten 27 Patienten mit
der gleichen Therapie und betonen, daß keine nennenswerten peri- und postoperativen
Komplikationen beobachtet worden sind.
2.3.2 Neurochirurgie
Die Tendenz, konventionelle operative Eingriffe durch berührungsfreie Methoden zu ersetzen,
ist auch in der Neurochirurgie zu beobachten (SCHOBER et al., 1993; TRACZ et al., 1993).
Die LITT kann in der Neurochirurgie bei bösartigen Tumoren als palliative Therapie, bei
gutartigen Neoplasien sogar als kurative Therapie eingesetzt werden (ASCHER et al., 1995).
1984 benutzten ASCHER und Mitarbeiter in Österreich die Therapie der LITT erstmals bei
einem inoperablen Astrocytom eines Kindes. Nach vier Jahren war kein Rezidiv zu erkennen
(ASCHER et al., 1991).
In experimentellen in vivo-Untersuchungen am Rattenhirn haben BETTAG et al. (1992)
morphologische Veränderungen in Abhängigkeit von unterschiedlichen Laserparametern (2-5
Watt; 30-120 Sekunden) analysiert. Die Ergebnisse zeigten reproduzierbare, charakteristische
Gewebeveränderungen, die sich nur in der räumlichen Dimension unterscheiden. Die Koagu-
lationszone war umgeben von einem Ödemsaum, der wiederum scharf gegen das normale
Gewebe abgegrenzt war.

2.3.3 Mammachirurgie
2 Literaturübersicht 15
Die interstitielle Laserhyperthermie zeigt auch bei der Behandlung von Mammakarzinomen
gute Ergebnisse (BOWN, 1983). DOWLATSHAHI et al. (1990) beobachteten nach
experimentell durchgeführter Laserbestrahlung (2,5; 5; 7,5 und 10 Watt) von Mammatumoren
der Ratte Thermonekrosen mit Durchmessern von 5 bis 8 mm. 1992 publizierten WANG und
Mitarbeiter experimentelle Erfahrungen mit derselben Behandlungsmethode an Rattenmam-
matumoren. Dabei zeigte sich, daß eine hyperthermische Vorbehandlung (Präoperativphase)
Rezidive nach konventioneller Exsision verhindert.
1994 berichteten HARRIES et al. über die erste interstitielle Laserbehandlung bei Brust-
tumoren an Frauen. Für die Behandlung wurde ein Diodenlaser mit einer Wellenlänge von
805 nm angewendet. Allerdings konnten sonographisch keine morphologischen Verände-
rungen des Tumorvolumens festgestellt werden.
2.3.4 Gastroenterologie
Beim Studium der medizinischen Literatur fällt auf, daß Lebertumoren häufiger durch
minimal-invasive Therapien behandelt werden. Mit Expositionszeiten von 50-2400 Sekunden
und einer Laserleistung von 0,5-2 Watt erzielten MATTHEWSON et al. (1987) bei Anwen-
dung eines Nd:YAG-Lasers an Rattenlebern eine maximale Nekrose von ca. 16 mm Durch-
messer. Während des Heilungsprozesses wird die Nekrose in ein Granulationsgewebe
umgewandelt. Bei in vitro-Untersuchungen an Rinderleber wurde eine Koagulationszone ge-
funden, die eine ellipsoide Ausdehnung zeigte. Bei dieser Untersuchung mittels einer
Behandlung mit Nd:YAG-Laser bei 10 Watt und 99 Sekunden konnte deutlich histologisch
natives und koaguliertes Gewebe unterschieden werden (CHOY u. DIWAN, 1990).
BOSMAN et al. berichteten 1991 von tierexperimentellen Behandlungen der Leber
(Schwein), bei denen eine perkutane interstitielle Laser-Thermotherapie durchgeführt wurde.
Die Applikatoren (600 µm) wurden in der Leber plaziert und Leistungen zwischen 1 bis 5
Watt über einen Zeitraum von 10 Minuten eingebracht. Zur postoperativen Kontrolle wurde
ein Ultraschall-Monitoring am 0., 7., 14. und 28. Tag eingesetzt, wobei es gelang, eine echo-
reiche Zone im Zentrum der Behandlung darzustellen. In den histologischen Untersuchungen

16 2 Literaturübersicht
zeigten sich deutlich Karbonisations- und Koagulationszonen mit einem Durchmesser von 10
bis 15 mm.
Die Arbeitsgruppe um GERMER behandelte seit 1992 20 Patienten mit 9 primären
Lebertumoren und 42 Metastasen extrahepatischer Tumoren. Das Verfahren wurde mit Hilfe
eines Nd:YAG-Lasers bei mittleren Leistungen von 5-6 Watt und Expositionszeiten von 10-
12 Minuten durchgeführt. Bei fünf Patienten wurde während des Untersuchungszeitraums von
5-26 Monaten kein weiteres Wachstum der intrahepatischen Metastasen erkannt. Bei drei
Patienten mit hepatozellulären Karzinomen konnte kein weiteres Wachstum innerhalb der
Beobachtungszeit von 4 bis 11 Monaten festgestellt werden (GERMER et al., 1995).
Zwischen August 1993 und Dezember 1994 therapierte die Arbeitsgruppe VOGL (1995a) 29
Patienten mit intrahepatischen Metastasen und Tumoren in 56 Sitzungen. Insgesamt hatten 75
perkutane Applikationen (Nd:YAG-Laser, 5-6 Watt, 10-20 Minuten) stattgefunden. Es traten
weder peri- noch postoperative Komplikationen auf.
2.3.5 Angiologie
Erste Anwendungen der „bare fiber-Technik“ fanden auf dem Gebiet der Angiologie durch
BERLIEN (PHILIPP et al., 1995) statt. Mittels einer perkutanen Punktion wurden angeborene
Gefäßmißbildungen (Hämangiome und vaskuläre Malformationen) durch eine interstitielle
Bestrahlung therapiert. Bei der Behandlung wird das pathologische Gewebe mit Hilfe eines
Führungskatheters an einer oder mehreren Stellen punktiert, über den Führungskatheter wird
die bare fiber im Gewebe plaziert und der entsprechende Abschnitt gelasert. Bei 56% der
behandelten Gefäßmißbildungen sind die Ergebnisse mit gut bis sehr gut bewertet worden.
2.3.6 Monitoringverfahren zur Verlaufskontrolle der LITT
Damit sich die interstitielle Laserkoagulation als eine Methode in der Tumortherapie klinisch
etablieren kann, ist eine effiziente on-line-Kontrolle des Koagulationsprozesses notwendig.
Eine genaue Kontrolle der Gewebezerstörung kann bisher nicht exakt durchgeführt werden.
Eine real-time Darstellung der physiologischen Effekte der thermischen Intervention im bio-
logischen Gewebe ist nur durch aufwendige Verfahren mit Hilfe unterschiedlicher Bild-

2 Literaturübersicht 17
verfahren möglich. Zu diesen Systemen gehören die Ultraschalluntersuchung (van
HILLEGERSBERG, 1995), die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS) (ROHDE et al.,
1995), die Computer-Tomographie (CT) und die Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT)
(JOLESZ u. ZIENTARA, 1995; KAHN et al., 1995; MÜLLER-LISSE et al., 1995; VOGL et
al., 1995a; VOGL et al., 1995b). Mittels Ultraschall können die Plazierung des Laser-
Applikators, die dynamischen Veränderungen (hyper- oder hyporeflexive Zonen) im Bereich
des Applikators (GERMER et al., 1995; ROHDE et al., 1995) und Tumorvolumina genau
festgestellt werden (MUMTAZ et al., 1995).
2.4 Mammatumoren beim Hund
2.4.1 Anatomie der Milchdrüse
2.4.1.1 Aufbau
Die Milchdrüsen sind zusammengesetzte, modifizierte, apokrine Hautdrüsen (HARVEY,
1990). Sie sind tubuloalveolär aufgebaut und bestehen aus Epithel- und Myoepithelienzellen
(HABERMEHL, 1984). Jede Milchdrüse hat einen Ausführungsgang, der am Zitzenteil endet.
Im Drüsengewebe findet man als leitende Strukturen außerdem Milchsammelgänge und
Milchsäckchen. Die Milchzisterne, die den Übergang zu den Milchgängen bildet, ist nur bei
Wiederkäuern ganz ausgebildet. Beim Hund ist sie von einem zweischichtigen Zylinderepithel
ausgekleidet und besitzt zahlreiche Buchten und Nischen, die ihr ein schwammartiges
Aussehen verleihen. Hunde haben im allgemeinen 5 Drüsenpaare, jedoch können auch 4 oder
sogar 6 Paare vorkommen (HARVEY, 1990). Prinzipiell können die beide Gesäugeleisten in
3 Gruppen eingeteilt werden, nämlich in: thorakale, abdominale und inguinale Paare (Abb. 1).

18 2 Literaturübersicht
Abb. 1: Gruppen und Lokalisation der fünf Mammakomplexpaare beim Hund:
2 thorakale Paare (1 und 2), 2 abdominale Paare (3 und 4) und 1 inguinales Paar (5)
(MANN, 1984).
2.4.1.2 Blutversorgung und Lymphabfluß
Die Äste der A. thoracica interna, intercostalis und thoracica lateralis sind für die
Blutversorgung der beiden thorakalen Brustdrüsenpaare verantwortlich. Zusätzlich werden die
beiden Drüsenkomplexe und der erste abdominale craniale Komplex durch die A. epigastrica
cranialis superficialis versorgt. Der venöse Abfluß der drei Gesäugekomplexe erfolgt über die
Vena epigastrica cranialis superficialis in die Vena thoracica interna. Anschließend fließt das
Blut in die Vena cava superior. Beim caudalen abdominalen Paar und dem inguinalen Paar
fließt das Blut durch die A. epigastrica caudalis superficialis, A. epigastrica cranialis
profunda, A. abdominalis cranialis und A. pudenda externa. Das venöse Blut der abdominalen
und inguinalen Mamakomplexe wird durch die Vena pudenda externa entsorgt. Diese mündet
über Äste in die Vena cava inferior (SILVER, 1966; WILKENS u. MÜNSTER, 1984;
HARVEY, 1990).
Die Lymphe der beiden thorakalen Paare drainiert in zahlreiche Lymphsammelgänge über den
Lymphonodus axillaris in den Truncus jugularis oder direkt in den Venenwinkel. Die Lymphe
des ersten abdominalen Paares fließt entweder über das craniale oder über das caudale Paar

2 Literaturübersicht 19
zu den entsprechenden Lymphknoten. Die Lymphe des caudalen abdominalen Paares und des
inguinalen Paares fließt zu den Lymphonodus inguinalis superficiales (HARVEY, 1990).Von
dort erfolgt die Lymphentsorgung über den Lymphonodus iliacus medialis zu den Lympho-
nodus lumbalis aorticus und den Truncus lumbalis. Schließlich mündet die Lymphe in die
Cysterna chyli und danach in den Ductus thoracicus (VOLLMERHAUS, 1984). Eine lym-
phatische Verbindung zwischen den beiden Milchdrüsenkomplexseiten ist nicht bekannt
(RUBERTE et al., 1990).
Eine schematische Darstellung des Lymphabflusses und der Blutversorgung findet sich in
Abbildung 2.
Abb. 2: Lymphabfluß (A) und Blutversorgung (B) der fünf Mammakomplexpaare
beim Hund (modifiziert nach JOHNSTON, 1994).
2.4.2 Neubildungen in der Gesäugeleiste
Unter allen Neubildungen, die bei Hunden beobachtet werden, nehmen Tumoren der
Gesäugeleiste mit einer Inzidenz von mehr als 50% eine dominierende Stellung ein (FIDLER

20 2 Literaturübersicht
u. BRODEY, 1967a; BOSTOCK, 1975; BRODEY et al., 1983; MAC EWEN u. WITHROW,
1996). Würde nicht in vielen Fällen eine Ovariektomie vor dem 2. Lebensjahr durchgeführt
werden, die zu einer signifikanten Reduktion des Mammatumorrisikos führt, läge die beob-
achtete Inzidenz eher noch höher (MAC EWEN u. WITHROW, 1996). BRODEY u. ROSZEL
(1967) beobachteten, daß von allen Tumoren der Geschlechtsorgane mehr als 80% die
Mamma betreffen. Damit machen sie die zweithäufigsten Neoplasien beim Hund aus
(WALTER u. SCHWEGLER, 1992). Die Inzidenz der Mammatumoren liegt beim Hund über
der der anderen Säugetiere (BRODEY et al., 1983; MANN, 1984). Statistisch betrachtet wird
bei Hündinnen ein 3fach häufigeres Auftreten von Mammageschwülsten gegenüber den
Frauen beobachtet (FANTON u. WITHROW, 1981; BRODEY et al., 1983).
Benigne Tumoren treten in der Regel bei jüngeren Hunden auf (MISDORP, 1988), ungefähr
40 bis 50 % der Mammatumoren des älteren Hundes sind maligne. Im Vergleich dazu liegt die
Zahl maligner Tumoren bei Katzen sogar bei mehr als 86% (DAHME u. WEISS, 1988; MAC
EWEN u. WITHROW, 1989; HARVEY, 1990). ÜBERREITER (1968a u. b) untersuchte 580
Mammatumoren des Hundes und stellte fest, daß 71,9 % bösartig waren. BRODEY (1970)
und FIDLER u. BRODEY (1967a) kamen in einer Vergleichsstudie in den USA zu einem
Ergebnis von 41,7 bis 52,7 %.
Zur Klassifikation von Tumoren der Mamma hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO)
bereits 1974 eine heute noch immer gültige Einteilung vorgestellt (HAMPE u. MISDORP,
1974). Benigne und maligne Tumoren der Mamma können eingeteilt werden in:
1. Karzinome mit der weiteren Unterteilung in Adenokarzinome (tubuläre, papilläre und
papillär-zystische), solide Karzinome und Spindelzellkarzinome, anaplastische Karzinome,
Plattenepithelkarzinome und muzinöse Karzinome. Bei Adenokarzinomen, soliden
Karzinomen und Spindelzellkarzinomen können zusätzlich einfache und komplexe Typen
unterschieden werden.
2. Sarkome wie Osteo-, Fibro- und kombinierte Sarkome.
3. Karzinosarkome (maligne Mischtumoren).
4. Benigne Tumoren wie Adenome, Papillome und Fibroadenome.
5. Unklassifizierte Tumoren.
6. Benigne Dysplasien wie Zysten, Adenosis, Gang- und Läppchenproliferation, Fibroskle-
rosen, Gangektasien und Gynäkomastien.

2.4.3 Altersverteilung der Träger von Mammatumoren
2 Literaturübersicht 21
Mammatumoren treten bei Hündinnen in einem Alter von unter 2 Jahren in der Regel selten
auf (MOULTON, 1978; PRIESTER, 1979). Hingegen steigt die Anzahl der Tumorpatienten
ab dem 5. Lebensjahr kontinuierlich an, erreicht ein Maximum im Alter von zehn bis elf
Jahren und fällt dann wieder ab (MOULTON, 1978; ELSE u. HANNANT, 1979;
FERGUSON, 1985; GUTBERLET, 1994; JOHNSTON, 1994; MAC EWEN u. WITHROW,
1996). Nach FICUS u. JÖCHLE (1984) liegt die Häufigkeit des Auftretens von Tumoren bei
Hündinnen im Alter von über 6 Jahren bei mehr als 50%, und bei 10 Jahre alten oder älteren
Hündinnen sogar bei mehr als 60% aller Patienten. Das Durchschnittsalter der Patientinnen
mit Mammatumoren beträgt 10,5 Jahre (JOHNSTON, 1994).
2.4.4 Anfälligste Hunderassen
Die Rassenstruktur der Hundepopulation in den verschiedenen Ländern und Städten
unterscheidet sich erheblich, so daß auch unterschiedlichste Aussagen über die am stärksten
von Mammatumorerkrankungen betroffenen Hunderassen existieren. DAHME u. WEISS
(1958) fanden bei der Auswertung von 300 Mammatumoren, daß Dackel und Schäferhunde
die Liste der Mammatumorträger eindeutig anführen. Auch DEINHARDT (1964) stellte in
seiner statistischen Studie fest, daß Dackel neben Terriern und Deutschen Schäferhunden zu
den am meisten gefährdeten Rassen zählen. Andere Autoren fanden, daß der Dackel und der
Cocker Spaniel am stärksten an Neubildungen der Drüsen leiden (FRYE, 1967). Zu einer
ähnlichen Auffassung gelangen COHEN et al. (1974), die Cocker Spaniel mit 24,6% als meist
betroffene Hunderasse definieren. FIEDLER (1975) betont, daß die Träger der meisten
Mammatumoren Spaniel und Terrier sind. Kanadische Berichte nennen den Pudel mit 25,7%
der betroffenen Fälle an erster Stelle und sehen Cocker Spaniel an zweiter Stelle (6%) der
anfälligsten Hunderassen (MITCHELL et al., 1974). Ebenso wird von ELSE u. HANNANT
(1979) die Meinung vertreten, daß Pudel bei den kleinen Rassen am meisten unter
Neubildungen der Mamma leiden. Beim Chihuahua treten dagegen seltener Mammatumoren
auf (BRODEY et al., 1983). Ganz allgemein läßt sich feststellen, daß reinrassige Hunde im
Vergleich zu Mischlingen häufiger von Mammaneoplasien betroffen sind (DORN et al., 1968;
COHEN et al., 1974).

22 2 Literaturübersicht
2.4.5 Lokalisation der Tumoren
Von den drei topographischen Regionen der Milchdrüse (thorakal, abdominal und inguinal)
sind die 4. und 5. Mammakomplexe am meisten von Tumoren betroffen. (COTCHIN, 1958;
MISDORP u. DEN HERDER, 1966; BRODEY, 1970; MAC EWEN u. WITHROW, 1996).
Hier kann ein Zusammenhang mit dem größeren Gewebevolumen an diesen Stellen gesehen
werden (MAC EWEN u. WITHROW, 1989). Laut einer Studie von FIDLER u. BRODEY
(1967b) kommen 40 % der gesamten Tumoren im inguinalen Drüsenkomplex vor.
BOSTOCK (1977) fand hier an definierten Hundepopulationen mehr als 63% . In 50%
(BRODEY et al., 1983) bis 63 % (TAYLOR et al., 1976) der Fälle sind mehrere Tumoren
vorhanden.
2.4.6 Ätiologie der Mammatumoren
Die Ätiologie des Mammatumors ist noch weitgehend ungeklärt. Endokrine Störungen
begünstigen ihre Entstehung (ANDERSON, 1965). In einer Vielzahl von Studien (COTCHIN,
1958; COTCHIN, 1959; FRYE, 1967; JABARA, 1969; HERNANDEZ et al., 1975; GILES et
al., 1978) wird der Einfluß der Sexualhormone auf die Tumorentstehung bei Hunden
beschrieben und durch folgende Beobachtungen begründet:
1. Die Krankheit trifft in über 98% der Fälle weibliche Tiere.
2. Eine frühzeitige Ovaryektomie (vor dem ersten Östrus) senkt das Risiko eines Mamma-
tumorvorkommens.
3. Exogene Progesterone können Entwicklung und Wachstum eines Tumors verursachen.
Rezeptoren für Östrogen, Progesteron und Testosteron können bei Hündinnen, die an
Mammatumoren erkrankt sind, nachgewiesen werden (HAMILTON, 1975; HAMILTON et
al., 1977; MARTIN et al., 1979; MAC EWEN et al., 1982; JOHNSTON et al., 1994). Die
Ergebnisse erlauben aber bislang keine schlüssigen Aussagen über die Rolle dieser Rezep-
toren in der Tumorentstehung und Prognose (HAMILTON et al., 1977; DAHME u. WEISS,
1988). Es wird vermutet, daß beim ersten Östrus präneoplastische Epithelzellen enstehen, die
sich später zu Neoplasien entwickeln können (BRODEY et al., 1983). Dies mag ein Grund
dafür sein, warum eine Ovariohysterektomie vor dem ersten Zyklus eine Tumorentstehung
verhindern kann. Das Tumorrisiko bei Patienten vor dem ersten Östrus liegt bei 0,5%, steigt

2 Literaturübersicht 23
jedoch mit jedem weiteren Östrus auf 26 % nach zwei oder mehreren Läufigkeiten
(SCHNEIDER et al., 1969). Der Einfluß einer Kastration reduziert sich daher mit zunehmen-
dem Alter des Patienten (BRODEY et al., 1983).
Die Tatsache, daß Progestagene zu einer vermehrten Synthese des Wachstumshormons
Somatotropin führt, mag ebenfalls Einfluß auf die Tumorentstehung haben (GRÄF u. EL
ETREBY, 1979).
Eine Virusätiologie läßt sich hingegen zwar tierexperimentell nachweisen (GÖRTZ u.
WALTER, 1986), ist beim Hund jedoch nicht nachgewiesen.
2.4.7 Klinische Symptome und Befunde
In den meisten Fällen bereitet die klinische Diagnose von Mammatumoren keine Schwierig-
keiten (COTCHIN, 1958; FOWLER et al., 1974). Mittels Palpation läßt sich gesundes von pa-
thologischem Gewebe unterscheiden. Gesundes Gewebe fühlt sich weich an, während patho-
logisches Gewebe eine derbe und feste Konsistenz besitzt (BRODEY et al., 1983).
Differentialdiagnostisch müssen Mastitis (laktierende Hündin), fibrozystische Erkrankungen,
Hauttumoren, Inguinalhernien und Lymphosarkome abgegrenzt werden (BINNIGTON et al.,
1992).
Bei jeder präoperativen Untersuchung eines Tumorpatienten sind daher folgende Schritte
durchzuführen (FERGUSON, 1985; BINNINGTON et al., 1992; JOHNSTON, 1994):
1. Anamnese: Daten wie Östrus, Laktation, Alter des Patienten bei Beginn der Erkrankung,
Rate des Tumorwachstums, Reaktion auf frühere Therapiemaßnahmen (Operation, Pro-
gesterontherapie) und periodische Veränderungen sind wichtige anamnestische Informa-
tionen, die auch in bezug auf die Prognosestellung von Bedeutung sein können.
2. Klinische Untersuchungen: Eine vollständige klinische Untersuchung liefert wie ausge-
führt wichtige diagnostische Hinweise.

24 2 Literaturübersicht
3. Laboruntersuchungen: Hämatologische Untersuchungen können Anämie, Leukozytose so-
wie Koagulopathien aufzeigen. Eine Hyperkalzämie kann auf ein paraneoplastisches Syn-
drom hinweisen.
4. Röntgen: Zum Ausschluß von Lungenmetastasen sind immer Röntgenaufnahmen des
Thorax in zwei Ebenen (ventro-dorsaler bzw. auch latero-lateraler Strahlengang) durch-
zuführen. Das röntgenologische Erscheinungsbild und die biologische Aggressivität korre-
lieren jedoch nicht. Klinische Symptome bei Lungenmetastasen sind nur erkennbar, wenn
70 % oder mehr des gesamten Lungenparenchyms betroffen sind (BRODEY et al., 1983).
Zu den typischen Symptomen gehören die Dyspnoe und Zyanose. Fernmetastasen, die bei
anderen Organen auftreten, verursachen variable Symptome. Lymphknoten (KROOK,
1954; MISDORP u. HART, 1979b) und Lunge (FIDLER u. BRODEY, 1967b; BRODEY
et al., 1983) gehören zu den Organen, die am meisten von Tochtergeschwülsten betroffen
sind.
5. Biopsie: Die Feinnadelbiopsie wird nicht routinemäßig gefordert, da die meisten Neo-
plasien Zellen benignen und malignen Charakters ausbilden und somit die zytologische
Untersuchung wenig Aussagekraft bezüglich der Tumordignität hat.
2.4.8 Behandlungsmethoden
Die Behandlungsmethoden zielen auf eine lokale und systemische Kontrolle der Neoplasien.
Durch die lokale Behandlung wird versucht, den Primärtumor zu entfernen. Dies kann in
einigen Fällen durch eine „En-Bloc-Resektion“ des betroffenen Mammatumors erreicht
werden. Systemische Behandlungen sind eher selten (JOHNSTON, 1994, MAC EWEN u.
WITHROW, 1996).
2.4.8.1 Kurative Therapie
Primäre und sekundäre Mammatumoren sind zur Zeit nur mit einer Resektion kurativ zu
behandeln (MISDORP u. HART, 1979b). Die Resektion als Routineeingriff stellt eine ein-
fache und erfolgreiche Behandlungsmethode (BOGDEN et al., 1974; LOAR, 1986; MAC
EWEN u. WITHROW, 1989; JOHNSTON, 1994) dar. Mit einem guten Operationserfolg
kann bei gutartigen Neoplasien gerechnet werden. Hingegen ist bei malignen Tumoren mit
Rezidiven und Fernmetastasen zu rechnen.

2 Literaturübersicht 25
Zur Entfernung der Neubildungen kamen bislang fünf unterschiedliche Operationsverfahren
(Abb. 3) zum Einsatz, die im folgenden kurz beschrieben werden (GEROSA, 1981; LOAR,
1986; WITHROW, 1989; HARVEY, 1990; JOHSTON, 1994):
1. Nodulektomie: Diese Methode wird bei allen Tumoren, die klinisch und mammographisch
unverdächtig erscheinen (Durchmesser = 5 mm), angewendet. Das Ziel des Eingriffes
besteht darin, den Tumor allein zu exstirpieren.
2. Einfache Mastektomie: Bei allen Karzinomen und bei fortgeschrittenen Mammakar-
zinomen mit und ohne Fernmetastasen wird die einfache Mastektomie empfohlen. Der ge-
samte Drüsenkörper wird dabei entfernt.
3. Regionale Mastektomie: Es erfolgt die Exzision des betroffenen Drüsenkörpers sowie
seiner ipsilateralen Drüsenkomplexe und Lymphknoten.
4. Unilaterale komplette Mastektomie: Eine komplette Mastektomie ist geeignet, wenn
mehrere Neubildungen mehrere Drüsenkörper und Lymphknoten betreffen.
5. Bilaterale komplette Mastektomie: Eine komplette Resektion beider Drüsenkörper des
Tieres wird in zeitlichem Abstand durchgeführt.
Abb. 3: Mastektomien beim Hund: A) bilaterale komplette, B) Nodulektomie, einfache
und regionale sowie C) unilaterale komplette Mastektomien (JOHNSTON, 1994).
Die Vielzahl der Methoden zeigt, daß ein optimales Verfahren bisher nicht gefunden ist. Die
anatomischen Varianten der Lymphabflüsse der einzelnen Gesäugekomplexe stellen dies-

26 2 Literaturübersicht
bezüglich das Hauptproblem dar. Erwiesen ist, daß in jedem Fall der betroffene Drüsenkörper
mit dem entsprechenden Lymphknoten entfernt werden muß (MANN, 1984). Darüber hinaus
sollen Drüsenkörper, die durch gleiche Lymphknoten verknüpft sind, in jedem Fall auch exzi-
diert werden (FERGUSON, 1985). Die unvollständige Tumorresektion ist ein häufiger Befund
bei der Tumorchirurgie an Hunden. Dies ist nach MISDORP u. HART (1979a) durch drei
Faktoren bedingt: 1. durch das invasive Tumorwachstumverhalten, 2. durch das Operations-
verfahren und schließlich 3. durch die anatomische Tumorlokalisation.
Für die Auswahl der Operationstechnik ist die Art des Tumorwachstums entscheidend
(MISDORP u. HART, 1979b). Die Autoren empfehlen bei expansiven Tumoren nur die
einfache Mastektomie, bei infiltrativen Neubildungen hingegen eine komplette Mastektomie.
Allerdings wird der Einfluß des Operationsverfahrens auf die Überlebenszeit des Tieres in der
Literatur kontrovers diskutiert. Während MAC EWEN et al.(1984), ALLEN u. MAHAFFEY
(1989) einen Einfluß verneinen, zeigt BUSCH (1993) in einer postoperativen Verlaufsstudie,
daß die Operationstechnik sehr wohl eine wichtige Rolle im Hinblick auf die Überlebens-
chancen eines Hundes spielt. Bei unilateraler- oder bilateraler kompletter Mastektomie wurde
eine Erfolgsquote von 71,4 % festgestellt, bei Nodulektomie oder einfacher Mastektomie
betrug dieser Wert lediglich 52,9 %, wobei sich die Ergebnisse auf frühzeitig diagnostizierte
Neoplasien beziehen.
2.4.8.2 Palliative Therapie
Allen Tumorpatientinnen unter 12 Jahren mit einem guten Allgemeinzustand wird grund-
sätzlich eine operative Behandlung der Neoplasien empfohlen. Nach LOAR (1986) und
BRODEY et al. (1983) werden bei älteren Patientinnen wegen des erhöhten Narkoserisikos
andere konservative Methoden (Chemotherapie, Immuntherapie, Radiotherapie, Hormon-
therapie) angewendet werden.
2.4.8.2.1 Chemotherapie
Bei Menschen gehört das Mammakarzinom zu den Tumoren, die am besten auf Chemo-
therapie reagieren. Beim Auftreten von Tochtergeschwülsten kann durch eine systemische

2 Literaturübersicht 27
Behandlung jedoch keine Heilung erreicht werden (WANDER u. NAGEL, 1983). Bisher liegt
kein standardisiertes Protokoll zur Behandlung von Neoplasien mittels Chemotherapie bei
Hunden vor. Es können unterschiedliche Zytostatika eingesetzt werden, um das Wachstum der
Zellen zu hemmen oder sogar Zellen zu töten. Kombinierte Therapien mit a) Cyclo-
phosphamid, Vinkristin und Methothrexat bzw. b) Doxorubicin und Cyclophosphamid,
zeigten nur im hoch dosierten Bereich einen antitumoralen Effekt (MAC EWEN u.
WITHROW, 1989). Die Zahl der Nebenwirkungen und die Aufwendigkeit der Therapie be-
grenzen ihren Einsatz in der Veterinärmedizin (JOHNSTON, 1994).
2.4.8.2.2 Immuntherapie
Die Immuntherapie wird bisher nur als adjuvante und postoperative Therapie empfohlen
(BOGDEN et al., 1974). JOHNSTON (1994) behandelte 10 Hündinnen mit Neoplasien der
Milchdrüse, wovon 5 gut auf die passive Immuntherapie mit einer deutlichen Verkleinerung
des Tumorvolumens reagierten.
2.4.8.2.3 Radiotherapie
Dieses Therapieverfahren wurde erst in wenigen Fällen (inoperable Tumoren und Karzinome
mit Begleitentzündung) angewendet. Als Nebenwirkungen wird allerdings eine erhöhte Mor-
bidität und eine Verstärkung der Entzündung festgestellt (MAC EWEN u. WITHROW,
1989). Weiterführende Studien sind notwendig, um die Therapieerfolge der Radiotherapie bei
Mammaneoplasien zu untersuchen (MAC EWEN u. WITHROW, 1996).
2.4.8.2.4 Hormontherapie
Zu unterscheiden sind bei der Hormontherapie die ablativen Eingriffe am hormon-
produzierenden Organ, wie Ovariektomie, Adrenalektomie und Hypophysektomie sowie die
additiven Verfahren unter Zugabe von Hormonen (z.B:Tamoxifen R ) (HENDERSON u.
CANELLOS, 1980). Eine Ovariohysterektomie mit dem Ziel, Rezidive oder Metastasen zu
verhindern, ist zum Zeitpunkt der Tumoroperation nicht zu empfehlen (MAC EWEN u.
WITHROW, 1996).

28 2 Literaturübersicht
2.4.9 Prognose
Eine frühzeitige Diagnose eines Mammatumors ist entscheidend für die Prognose
(BUSCH,1993). Zudem wird die Prognose von vielen Faktoren beeinflußt. Schnelles und in-
vasives Wachstum, schlechte Abgrenzbarkeit, Ulzeration, ausgedehnte Tumorgröße und
Metastasen sind Anzeichen für Malignität (BOSTOCK, 1975; ELSE u. HANNANT, 1977;
MISDORP u. HART, 1979a; LOAR, 1986; BINNINGTON et al., 1992; BELLAH, 1994;
GUTBERLET, 1994). Besonders die Rate des Tumorwachstums, Größe des Tumors,
Malignitätsgrad und Reaktion auf frühere Therapiemaßnahmen beeinflussen die Prognose
erheblich (BOSTOCK, 1975; ELSE u. HANNANT, 1977; ALEEN u. MAHAFFEY, 1989).
Ebenso ist das Alter des Patienten von entscheidender prognostischer Relevanz. Das Verhält-
nis gutartig zu bösartig wird im höheren Lebensalter ganz erheblich zugunsten der malignen
Tumoren verschoben (DAHME u. WEISS, 1958). Lokalisation, Tumortyp und Operations-
technik (geeignete Tumorresektion) sollen dagegen für die Prognoseaussage keine Relevanz
haben (BOSTOCK, 1975; MISDORP u. HART, 1979a; KURZMAN u. GILBERTSON, 1986;
ALLEN u. MAHAFFEY, 1989).
Die Metastasierung von Tumorzellen erfolgt in der Regel über das Lymph- und/oder
Blutsystem:
1. Lymphogener Weg: Eine regionale Lymphadenopathie weist in der Regel auf eine lym-
phogene Metastasierung hin, soll jedoch bei Mammatumoren von geringer prognostischer
Aussagekraft sein (MISDORP u. HART, 1979a; BINNINGTON et al., 1992). Die re-
gionale Metastasierung betrifft im allgemeinen den Lymphonodus axillaris und/oder den
Lymphonodus inguinalis superficialis. Selten werden die distalen Lymphknoten von
Tochtergeschwülsten betroffen. BUSCH u. RUDOLPH (1995) fanden in 84,4% der
Inguinallymphknoten Geschwulstzellen bei Mammakarzinomen der Hündin.
2. Hämatogener Weg: Die hämatogene Metastasierung ist für die Lunge auch im Zusammen-
spiel mit anderen Organen (Leber, Niere, Herz, Skelett, Gehirn) typisch. Tumoren der
inguinalen Milchdrüse metastasieren mehr in die Lunge als die thorakalen Milchdrüsen
(MISDORP u. HART, 1979a). Die meisten Todesfälle bei den Mammatumorträgerinnen
werden durch Lungenmetastasen verursacht (BRODEY et al., 1983).

2 Literaturübersicht 29
Eine Korrelation zwischen Häufigkeit von Geschwulsteinbrüchen in Tumorgefäße einerseits
und anderseits der Anwesenheit von Alter der Hündin, Lokalisation der Neoplasie, Ulzeration,
Entzündung, Wachstumsart, Kapselbildung, Nekrose, Blutung, Tumorgröße und
Verlaufsstudien mit Metastasierung haben GUTBERLET u. RUDOLPH (1996) gegeben.

30 3 Material und Methoden
3 Material und Methoden
3.1 Beschreibung der Laser- und Lichtleitsysteme sowie der verwendeten
Gerätetechnik
3.1.1 Lasersystem
Um mit minimaler Invasivität eine Koagulation des Tumorvolumens zu erreichen, wurde bei
allen in vitro- und in vivo-Untersuchungen als Strahlungsquelle ein Dauerstrich-Nd:YAG
(Neodymium:Yttrium Aluminium Granat)-Laser des Typs LFK 004 (Fa. Gefell) angewendet.
Der verwendete Laser hat eine maximale Ausgangsleistung von 35 Watt und ist der
Laserklasse 4 gemäß DIN VDE 0837 zuzuordnen. Dementsprechend wurden alle in der Un-
fallverhütungsvorschrift „Laserstrahlung“ geforderten Maßnahmen ergriffen, um eine Gefähr-
dung durch freigesetzte Laserstrahlung zu vermeiden.
Hierzu gehören:
1. Kennzeichnung des Raumes, in dem mit dem Laser gearbeitet wird, als „Gefahren-
bereich“.
2. Installation einer optischen Warnlampe.
3. Schutz der Augen durch Verwendung entsprechender Laserschutzbrillen.
4. Verzicht auf den Einsatz von chirurgischen Instrumentarien mit reflektierenden Flächen.
Darüber hinaus mußten alle im OP-Raum anwesenden Personen über die Gefährdung
informiert sein. Desweiteren erfolgte durch die Prüfstelle der Laser- und Medizin-
Technologie gGmbH, Berlin eine Prüfung auf Einhaltung der vorgeschriebenen Grenzwerte,
insbesondere unter dem Aspekt, daß der Laser als technisches Gerät im OP betrieben wird und
daher der notwendigen Sicherheit und den sich daraus ergebenden technischen Forderungen
entsprechen muß.

3.1.2 Laser-Applikator mit spezifischer Abstrahlcharakteristik
3 Material und Methoden 31
Es wurden Applikatoren (Anfertigung: LMTB) mit 7 French Durchmesser und einer Länge
von 2,0 und 3,0 cm eingesetzt, die an flexible Lichtleiter (Fa. Schott, Wiesbaden) adaptiert
sind. Diese Laserapplikatoren (Abb. 4) sollen eine diffuse Abstrahlcharakteristik (bei hoher
mechanischer Stabilität), die durch eine spezielle Frosttechnik zur Anrauhung des distalen
Faserendes erreicht wurde, zeigen und eine gleichmäßige räumliche Verteilung der Strah-
lungsleistung über ihre gesamte Oberfläche gewährleisten.
Es galt zu prüfen, ob der diffus abstrahlende Applikator für den Einsatz an Tumoren der
Milchleisten geeignet ist.
Abb. 4: Diffus abstrahlender Laserapplikator für die LITT-Therapie.
3.1.3 Einführungsset zur perkutanen Anwendung
Zur Einführung kam das am LMTB entwickelte LITT-Set (in Zusammenarbeit mit Fa.
B.BRAUN, Melsungen). Dieses Set besteht aus einem Punktionsbesteck (Punktionsnadel,
Führungsdraht, Mandrin und Trokar) und einem einseitig verschlossenen transparenten Hüll-

32 3 Material und Methoden
katheter, der aus hitzebeständigem (bis 250°C) Kunststoff besteht (Abb. 5), und mit dessen
Hilfe der Lichtleiter in das zu behandelnde Gewebe eingebracht wird.
Abb. 5: Gesamtes Applikationsset für die LITT-Therapie: a: Punktionskanüle,
3.1.4 Leistungsmeßgerät
b: Führungsdraht, c: Mandrin, d: Trokar sowie e: Hüllkatheter.
Zur Überprüfung der Ausgangsleistung des Lasers direkt am Applikator wurde ein spezielles
Leistungsmeßgerät „MY Test“(Fa. MARTIN, Tuttlingen) verwendet (Abb.6). Das Gerät be-
steht im wesentlichen aus einer Ulbrichtkugel, in die der Laserapplikator eingebracht wird.
Die Kugel ist auf ihrer Innenseite mit hochreflektierendem Bariumsulfat beschichtet, so daß
sich ein konstantes Strahlungsfeld aufbaut, welches mittels eines Detektors erfaßt wird. Die
Ausgangsleistung des Lasers wurde vor Beginn jeder LITT-Therapie gemessen, um die Kali-
brierung des Lasers zu überprüfen und eventuelle Defekte am Applikator zu erkennen.

3 Material und Methoden 33
Abb. 6: Digitales Leistungsmeßgerät für diffus abstrahlende Laserapplikatoren.
3.2 Bestrahlungsplanung
3.2.1 Beschreibung des Ultraschallsystems
Um das Tumorvolumen prä- und postoperativ bestimmen zu können, wurde eine Ultraschall-
untersuchung durchgeführt. Es wurde ein US-System der Fa. Medical Systems/Philips (Santa
Ana, USA) mit einem 10 MHz Schallkopf verwendet.
3.2.2 Beschreibung des Computersimulationsprogramms
Da ein on-line Monitoring der aktuellen Gewebetemperaturen im biologischen Gewebe
schwierig ist, wurde ein Computersimulationsprogramm angewendet (ROGGAN u.
MÜLLER, 1993). Ausgehend von den Parametern, die für die Wirksamkeit der Laserstrahlung
entscheidend sind, nämlich Laserleistung, Applikationszeit und optische Eigenschaften des
Gewebes, läßt sich rechnerisch die Größe der zu erwartenden Koagulationszone ermitteln. Die
Bestimmung der aktuellen Strahlungsverteilung erfolgt dabei durch eine Monte-Carlo-Simu-
lation einzelner Photonenwege. Mit Hilfe dieses Programms ist es möglich, eine Bestrah-

34 3 Material und Methoden
lungsplanung ähnlich wie in der Radiologie durchzuführen. Vor jeder Behandlung wurden die
geeigneten Laserparameter und Behandlungszeiten basierend auf den in vitro-Untersuchung-
sergebnissen festgelegt.
3.3 In vitro-Untersuchungen an isolierten Mammatumorpräparaten zur
Auswahl geeigneter Laserparameter
Gegenstand der Untersuchungen waren 30 spontan entstandene Mammatumoren bei 20 Hün-
dinnen verschiedener Rassen, die in der Klinik und Poliklinik für kleine Haustiere der Freien
Universität Berlin im Zeitraum von Oktober 1993 bis Dezember 1994 reseziert wurden. Das
Körpergewicht der operierten Tiere variierte zwischen 5,2 und 38,0 kg, das Durchschnittsalter
lag bei 12,4 Jahren. Unterbringung und Operation der Tiere erfolgten in der Klinik und Poli-
klinik für kleine Haustiere der Freien Universität Berlin, Standort Düppel. Die in vitro-
Versuchsdurchführung erfolgte in der Laser-und Medizin-Technologie gGmbH an der Freien
Universität Berlin, Standort Steglitz.
Die Gewebeproben wurden unmittelbar nach Entnahme weiterbehandelt und untersucht.
3.3.1 In vitro-LITT
Zunächst erfolgte die perkutane Punktion des Tumors mittels Punktionskanüle (Abb. 7a u. b)
unter US-Kontrolle. Nach der Punktion wurde der Führungsdraht ins Gewebe vorgeschoben,
um die Positionierung des Trokars mit Mandrin vornehmen zu können (Abb. 8). Nachdem
der Trokar entfernt wurde, konnte der Hüllkatheter eingeführt werden. Der Hüllkatheter wurde
dabei zentral im Behandlungsvolumen plaziert und diente als Aufnahme für den Laser-
applikator (Abb. 9).

Punktionskanüle
Punktionskanüle
3 Material und Methoden 35
Milchdrüse
pathologisches
Gewebe
Milchdrüse
Abb. 7a, b: Punktion des Mammatumors: a: laterale Ansicht und b: ventrale Ansicht.

36 3 Material und Methoden
Trokar
Mandrin
Führungsdraht
pathologisches
Gewebe
Milchdrüse
Abb. 8: Einführung von Mandrin und Trokar über den Führungsdraht (laterale Ansicht).
Hüllkatheter
Mandrin
diffus abstrahlender
Applikator
pathologisches
Gewebe
Milchdrüse
Abb. 9: Einführung des Applikators und des Hüllkatheters durch den Trokar (laterale
Ansicht).

Es erfolgten Bestrahlungsserien mit folgenden Parametern (Tab. 3):
Tabelle 3: Bestrahlungszeiten und Laserleistung der in vitro-Untersuchungen.
Expositionszeit
(Sekunden)
Laserleistung (Watt)
(1. Serie)
3 Material und Methoden 37
Laserleistung (Watt)
(2. Serie)
300 5 7,5
450 5 7,5
600 5 7,5
750 5 7,5
900 5 7,5
Für jede konstante Expositionszeit und Laserleistung wurden jeweils fünf Laserapplikationen
durchgeführt.
3.3.2 Beurteilungskriterien
3.3.2.1 Makroskopische Untersuchungen
Nach Abschluß der Laserbestrahlung wurde eine makroskopische Untersuchung der Geo-
metrie der enstandenen Koagulationszonen durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde das jewei-
lige Präparat in der Applikatorebene aufgeschnitten, die Geometrie der Thermonekrosen unter
Berücksichtigung der applizierten Dosis und Dosisleistung makroskopisch bestimmt und mit-
tels Lineal in ihrer Längs- sowie Querausdehnung vermessen. Jede Messung wurde fünfmal
wiederholt.
3.3.2.2 Histologische Untersuchungen
Von den bestrahlten Mammatumoren wurden Proben entnommen und in zwei Hälften geteilt.
Eine Hälfte wurde in flüssigem Stickstoff schockgefroren ( -140 °C) Anschließend wurden ca.
10 µm dicke Schnitte am Mikrotom-Kryostat (Fa. MICROM, Heidelberg) hergestellt. Die
andere Hälfte wurde in 4% Formalin für 48 Stunden fixiert, über 24 Stunden im Autotech-
nicon entwässert und in Paraffin eingebettet. Danach wurden am Schlittenmikrotom (Fa.
MICROM, Heidelberg) 5 µm dicke Schnitte erstellt. Mittels Hämatoxillin und Eosin (HE),

38 3 Material und Methoden
Trichromfärbung nach Masson Goldner sowie einer nitro blue tetrazolium chloride (NBTC)-
Färbung erfolgte eine Einfärbung der Schnitte.
Die HE- und die Masson-Goldner-Färbung (BÖCK, 1989) wurden aus Gründen der rou-
tinemäßigen Diagnostik verwendet, wobei bei der MG-Färbung die Kerne braunschwarz, das
Zytoplasma schwachorange bis rot, die Erytrozyten leuchtend rot, Fibrin rot, Bindegewebe
und Schleim grün sowie Muskelgewebe blaßrot gefärbt werden.
In einer zweiten Serie wurden Gefrierschnitte mit NBTC angefärbt. Die bläuliche Farb-
sättigung ist proportional zum NADH-Gehalt (Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid) in den be-
trachteten Zellen, wobei vitale Zellen dunkelblau und nicht vitale hellblau gefärbt werden
(NEUMANN et al., 1991).
Die so präparierten Schnitte wurden zur Auswertung und Beurteilung nach folgenden
Kriterien histologisch untersucht und verglichen:
1. Lokalisation des untersuchten Areals im Tumor.
2. Erkennbarkeit von Zellschädigungen anhand der verschiedenen Anfärbungen.
3.3.2.3 Statistische Auswertung der Meßwerte
Für die durchgeführten Meßzyklen wurde eine statistische Auswertung entsprechend den
nachfolgenden Formeln durchgeführt:
• arithmetischer Mittelwert
1
x =
n
n
∑
i=
1
x i
x ...Mittelwert; n...Anzahl der Messungen; xi... Einzelmeßwert

• Standardabweichung
s =
1
n 1
n
2
∑δ
i
δ i i
− i=
1
= x − x
s...Standardabweichung; n...Anzahl der Messungen;
δ i ...Fehler der Einzelmessung
• 95% - Vertrauensbereich
t s
Meßergebnis = x ±
n
⋅
t (n=5; p=95%) = 2,776
3 Material und Methoden 39
x ...Mittelwert; t...Quantil der t - Verteilung, abhängig von der Anzahl der
Messungen n (n=5) und der gewählten Sicherheitswahrscheinlichkeit
p(p=95%); s...Standardabweichung; n...Anzahl der Messungen
• prozentualer Fehler der Einzelmessung
f
p
xi − x
= ⋅100%
x
x ...Mittelwert; xi...Einzelmeßwert
Dies diente zum einem zur Fehleranalyse der Meßwerte und zum anderen zur besseren
Darstellung der Abhängigkeit der Koagulationsausdehnung von Laserleistung und/oder
Expositionszeit.

40 3 Material und Methoden
3.4 In vivo-Untersuchungen
Die Untersuchungen fanden in der Klinik und Poliklinik für kleine Haustiere der FUB statt.
3.4.1 Patientenauswahl
Für die Auswahl der Patientinnen für die LITT-Therapie wurden folgende Auswahlkriterien
festgelegt (Tab. 4):
Tabelle 4: Kriterien zur Auswahl von Patientinnen für die LITT.
Kriterium Indikation
Alter
Fernmetastasen
Tumorlokalisation
Tumorspezifikation
über 10 Jahre
keine
nur lokal
solitär
Entsprechend den Kriterien wurde an sieben Hündinnen eine LITT-Therapie durchgeführt.
3.4.2 Vorbereitung und Anästhesie
Die Narkose wurde durch intravenöse Applikation von Methohexital (8mg/kg) eingeleitet und
nach trachealer Intubation mit Inhalation eines Isofluran-Lachgas-Sauerstoffgemisches fort-
gesetzt.
Anschließend wurde das Tier in Rückenlage auf dem OP-Tisch positioniert und die ventrale
Abdomenhälfte geschoren. Im Operationssaal erfolgten Hautdesinfektion und steriles
Abdecken in üblicher Weise.
Zur Infektionsprophylaxe erhielten die Patientinnen postoperativ Amoxicillin (20mg/kg) (Fa.
WDT, Garbsen) i.v. und Dexamethason in DMSO (Fa. CPPharma, Burgdorf) topisch, wobei
an den beiden folgenden Tagen die lokale Behandlung fortgesetzt wurde.
In der Vorbereitungsphase wurden mittels Ultraschall die zu behandelnden Tumorvolumina
ermittelt. Während der Ultraschalluntersuchung wurde sowohl die Quer- als auch die Längs-

3 Material und Methoden 41
ausdehnung des Tumors erfaßt, an Hand derer die Tumorvolumina bestimmt werden konnten
(Abb. 10):
4
VTumor = π ⋅ abc
a, b, c...Halbachsen des Ellipsoids
3
3.4.3 Operationsverlauf
-x/+x latero-lateral
-y/+y caudo-cranial
-z/+z ventro-dorsal
Milchdrüse
Tumor
-x
-z
a
+y
-y
Abb. 10: Vermessung der Ultraschallbilder.
Analog zu den in vitro-Untersuchungen wurden die Tumoren perkutan punktiert. Mit Hilfe
des Einführungssets und des diffus streuenden Laserapplikators konnte die Laserstrahlung im
Zentrum des Behandlungsvolumens appliziert werden. Nach Kalibrierung des Lasers wurden
in Abhängigkeit von der Tumorgröße folgende Bestrahlungsparameter verwendet: Die distale
Ausgangsleistung betrug für alle Behandlungen 5 Watt, die Expositionszeiten 450 (2 Fälle)
bis 600 (5 Fälle) Sekunden. Während der Laserbestrahlung wurde die Haut des behandelten
c
+z
b
+x

42 3 Material und Methoden
Gebietes mit Kochsalzlösung (T ca. 4 °C) gekühlt, um die Bildung eines reaktiven Ödems
infolge der applizierten Energie zu verhindern. Nach abgeschlossener Laserbestrahlung wurde
die Abkühlung für weitere 4 Stunden mittels kalter Kompressen fortgesetzt.
3.4.4 Beurteilungskriterien bei den Nachuntersuchungen
Die Patientinnen wurden 7, 14 und 60 Tage post operationem nachuntersucht.
Nach Erhebung der Anamnese (Fieber, Anorexie, Algesie) wurde das behandelte Gebiet einer
Inspektion zur Überprüfung des Verlaufs der Wundheilung unterzogen. Kriterien dabei waren:
Schwellungen, Rötungen, Serom, Hämatom, Wundrandnekrosen, Infektion, Ulzerationen,
nässende oder blutende Mamillensekretion.
Anschließend wurde eine Palpation des Operationsgebietes an den nichtsedierten Patienten
durchgeführt und mittels Ultraschall die Veränderung der geometrischen Ausmaße der
Tumorvolumina bestimmt.

4 Ergebnisse
4.1 Methodologie
4 Ergebnisse 43
Es konnte gezeigt werden, daß der Nd:YAG-Laser mit einer Wellenlänge von λ= 1064 nm in
Zusammenhang mit einem 7 French Applikator das geeignete Gerät zur Durchführung einer
LITT-Therapie bei Mammatumoren an Hunden ist.
Für die klinische Einsetzbarkeit bewährte sich ein LITT-Applikator mit einer Länge von 20
mm (Abb.11).
Die eingesetzten Applikatoren zeigten eine diffuse Abstrahlcharakteristik im untersuchten
Tumorgewebe, wobei Koagulationszonen erzeugt wurden, die die gesamte Applikatorober-
fläche vollständig umschlossen. Offensichtlich wurde die Laserstrahlung gleichmäßig in alle
Raumrichtungen emittiert.
Auch das eingesetzte Einführungsset war geeignet. Es traten keine Gewebeschäden durch
möglicherweise mechanisch und/oder thermisch irritierte Applikatoren auf.
Abb. 11: Diffus abstrahlender Laserapplikator für die LITT-Therapie.

44 4 Ergebnisse
4.2 Ergebnisse der in vitro-Untersuchungen
4.2.1 Makroskopische Bewertungen
Die Auswertung der makroskopischen Messungen ergab zusammengefaßt folgendes:
Bei den Präparaten konnte das Entstehen von Koagulationseffekten, die eine ellipsoide Form
aufwiesen, beobachtet werden. Das Ausmaß der Koagulationszone korrelierte dabei direkt mit
der Laserleistung und der Expositionszeit (Tab. 5, Abb. 12, 13). Bei Verwendung des diffus
abstrahlenden Laserapplikators war außerdem keine Karbonisation des umgebenden Gewebes
zu erkennen.
Tabelle 5: Koagulationsgröße in Abhängigkeit von der Laserleistung und Expositionszeit.
Laserleistung Expositionszeit Koagulationsausdehnung
[Watt] [Sekunden] längs zur Appl.-achse
5
7,5
300
450
600
750
900
300
450
600
750
900
[mm]
14,2
17,0
21,2
22,8
23,4
23,0
24,6
27,6
28,0
28,6
Die Einzelauswertungen sind in Tabelle 16-21 (Anhang) dargestellt.
quer zur Appl.-achse
[mm]
9,6
10,6
12,0
15,6
16,6
11,0
13,4
16,4
18,2
18,4

Volumen [mm³]
5000
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
200 300 400 500 600 700 800 900 1000
Zeit [s]
5 Watt
7.5 Watt
4 Ergebnisse 45
Abb. 12: Graphische Darstellung der Koagulationsgröße in Abhängigkeit von der
Laserleistung und der Expositionszeit.
temperaturstabiler
Schutzkatheter
Trokar
Lichtwellenleiter
normal
Gewebe
5
4
3
2
1
Applikator
pathologisch
Abb. 13 : Simulationsdarstellung der Koagulationsausdehnung bei 300 (1), 450 (2),
600 (3), 750 (4) u. 900 (5) Sekunden Bestrahlungszeit.

46 4 Ergebnisse
4.2.2 Histologische Bewertungen
In allen untersuchten Proben zeigt sich ein einheitlich verändertes Muster:
1. Ausprägung einer zentral gleichmäßigen Nekrose, die von einem Areal mit verkleinerten
Zellen umgeben ist. Daran schließt sich unverändertes Gewebe an.
2. Nach der Einfärbung der Gewebeschnitte stellten sich die Veränderungen wie folgt dar
(Tab. 6):
HE und Trichrom-Färbung n. Masson-Goldner lassen im Gegensatz zu NBTC-Färbung keine
Feinauflösung von vitalem zu avitalem Gewebe zu. Während durch eine HE und Trichrom-
Färbung nur die zentrale Nekrose vom thermisch geschädigten Rand (Schrumpfung, spindel-
artig ausgezogenes Zytoplasma) unterschieden werden kann (Abb. 14), erlaubt die NBTC-
Färbung eine weitere Differenzierung. Die zentrale Nekrose besteht zum einen aus einem
vollständig koagulierten Zentrum, in dem keinerlei Zellstrukturen erkennbar sind, und zum
anderen aus einem schmalen Nekroserand, der noch einzelne Strukturen erkennen läßt.
Tabelle 6: Zellstrukturveränderungen bei unterschiedlichen Anfärbungen.
Färbung Zellstrukturveränderungen (Zonen)
HE Nekrose, Amorphus
Trichrom-Färbung nach
Masson Goldner
Zentrale Zone Randzone
Eosinophilie
Nekrose, Amorphus hell-
orange
NBTC Amorphus - grau-blaues
Zentrum,
hell-blaue Peripherie
Verkleinerte Zellkerne
spindelartig ausgezogenes
Zytoplasma, stärkere
Anfärbbarkeit
Verkleinerte Zellkerne,
spindelartig ausgezogenes
Zytoplasma, stärkere
Anfärbbarkeit
a: Mischung zwischen hell-
und dunkel-blauen-Zellen
b: Dunkel-blauen-Zellen

4 Ergebnisse 47
Abb. 14: Histologische Darstellung eines Mammatumors nach der LITT-Therapie
(HE, Vergr. x 20). Die Veränderungen (Nekrose) sind Folge der durch Verdampfung
interstitieller Flüssigkeit verursachten Zytolyse. Parameter: Expositionszeit - 600
Sekunden; Laserleistung - 5 Watt.
Die in HE und Trichrom-Färbung einheitliche Zone thermischer Schädigung ist in der NBTC
Färbung nochmals zweigeteilt erkennbar(Abb. 15):
1. eine der Nekrose naheliegende Zone, die vitale und avitale Zellen in unterschiedlichem
Verhältnis enthält,
2. eine Zone mit vorwiegend vitalen Zellen, die in das unbeschädigte Gewebe übergeht.
Im nicht bestrahlten Tumorgewebe ist die Zellstruktur weiterhin vital. Es sind keine thermisch
bedingten morphologischen Schädigungen (Koagulation) aufgetreten.

48 4 Ergebnisse
Abb. 15: Gefrierschnitt eines Mammatumors nach der LITT-Therapie (NBTC
Färbung, Vergr. x 20). In der Abbildung ist die Begrenzung der Koagulationszone
sichtbar (Pfeile). Parameter: Expositionszeit - 600 Sekunden; Laserleistung - 5 Watt.
4.3 Ergebnisse der in vivo-Untersuchungen
4.3.1 Bestrahlungsplanung
4.3.1.1 Ultraschallmammographie
Bei allen sieben Patientinnen konnte die Raumforderung sonographisch dargestellt werden,
wobei sich das Tumorgewebe als echoarme Struktur lokalisieren ließ. Vorteilhaft wirkte sich
dabei die oberflächliche Lokalisation des Tumors aus, da:
1. eine direkte Zuordnung von Tastbefund und Sonogramm möglich war,
2. eine gleiche Patientenlage bei Sonographie und LITT-Theraphie gewährleistet war.
Alle 7 Fälle konnten postoperativ ausgewertet werden.

4.3.1.2 Simulationsrechnung
4 Ergebnisse 49
In der praktischen Anwendung konnten bei allen Patientinnen durch eine kombinierte Durch-
führung von Ultraschalluntersuchungen und einer klinischen Inspektion die Anzahl der zu be-
handelnden Mammatumore, ihre Lokalisation sowie ihre jeweiligen geometrischen Abmes-
sungen bestimmt werden. Bei vier Patientinnen wurde ein Durchmesser bis zu 3 cm und bei
weiteren drei Patientinnen von mehr als 3 cm (klinisch-adspektorisch) ermittelt. Mit Hilfe des
Computersimulationsprogrammes konnte präoperativ eine Bestrahlungsplanung für die LITT-
Therapie erfolgen, wobei bei einer Laserleistung von 5 Watt und einer Expositionszeit von
600 Sekunden ein Koagulationsvolumen von ca. 2,5 - 3 cm im Durchmesser erwartet werden
kann (Abb. 16).
Für die praktische Durchführung der LITT hatte dies die Überlegung zur Folge, daß bei allen
Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als 3 cm (Fall Nr. 2, 5 und 6)
Mehrfachapplikationen erforderlich waren, um eine sichere Therapie zu gewährleisten.
Abb. 16: Computergestützte Simulationsrechnung der Gewebewirkung für eine
Laserleistung von 5 Watt und eine Bestrahlungszeit von 600 Sekunden.

50 4 Ergebnisse
4.3.2 Entwickelte Operationsmethodik
4.3.2.1 Durchführung der Punktion und Positionierung des Applikators
Mit der linken Hand fixierte der Chirurg den Tumor, während mit der rechten Hand die perku-
tane Punktion durchgeführt wurde. Die Punktionsnadel wurde dabei parallel zur Bauchdecke,
caudo-cranial plaziert. In einem Fall mußte die Punktionsnadel aufgrund des großen Tumor-
volumens in Richtung ventro-dorsal gesetzt werden. Wegen der meist dünnen Haut sowie der
harten Konsistenz der Tumoren erfolgte die Punktion ausschließlich mit einer Abbocath-T
14G ( Hersteller Abbot Ireland LTD, Sligo) unter maximalem Druck, wobei eine gute Sicht-
barkeit des Tumorvolumens unter Ultraschallkontrolle entscheidend für eine exakte Punktion
war. Nach der Tumorpunktion konnte die Positionierung der Applikatoren präzise durchge-
führt werden. Während der Laserung wurde die oberflächliche Wärmeausbreitung durch
Finger-Kontakt kontrolliert. Eine exakte Steuerung des Koagulationsprozesses im Tumor-
bereich war nicht möglich.
4.3.2.2 Kühlung der Hautoberfläche
Es zeigte sich, daß die externe Kühlung für jede Laserbehandlung essentiell ist. Nur bei der
Behandlung der ersten Patientin (Fall Nr. 1) hatte keine effektive Kühlung stattgefunden, was
die Entwicklung einer Hautnekrose zur Folge hatte, die über ca. 21 Tage makroskopisch zu
beobachten war. In diesem Fall wurde eine intensive Hyperämie und Ödembildung während
der Laserbehandlung beobachtet, die sich eine Stunde postoperativ weiter ausprägte. Bei den
übrigen sechs Tieren, bei denen eine kontinuierliche Kühlung mit Kochsalzlösung stattge-
funden hatte, wurden keine ernsthaften Komplikationen beobachtet.
4.3.2.3 Methodische Komplikationen
Die gesamte Laserbehandlung erwies sich als komplikationsarm. Der Blutverlust war gegen-
über einem chirurgischen Eingriff minimal. Das gesamte Applikationsset konnte in der Regel
einfach und präzis plaziert werden, wobei Probleme wie z.B. Bruch der Punktionsnadel im
Tumor oder Beschädigungen am Applikator in keinem Fall vorkamen.

4.3.3 Nachbereitung und Nachuntersuchungen
4.3.3.1 Postoperative medizinische Versorgung
4 Ergebnisse 51
Ziel einer Wundbehandlung in der postoperativen Periode ist die Verhinderung einer Wund-
infektion und das Erreichen einer raschen, funktionsgerechten Regeneration des zerstörten Ge-
webes. Mit der LITT-Therapie sind keine Wundinfektionen aufgetreten, und das Gewebe
zeigte keine Traumatisierung. In der ersten Postoperativphase erfolgte die medizinische Ver-
sorgung, die solange fortgesetzt wurde, bis der Patient sich ausreichend erholt und sein Zu-
stand sich nach der Narkose normalisiert hatte.
Die postoperative Medikation bestand in einer Fortführung der Lokalbehandlung mittels
Kochsalzlösung und Dexamethason in DMSO und eine Antibiotika-Therapie. Die Hündinnen
blieben ca. 4 Stunden nach der Behandlung zur Beobachtung in der Tierklinik, wobei während
dieser Zeit der Tumor sorgfältig mit kalten Kompressen gekühlt wurde. Dem Tierbesitzer
wurde darüber hinaus eine regelmäßige Wiederholung (4 Tage) der Lokalbehandlung em-
pfohlen. Die Antibiotikaprophylaxe wurde bis zum 10. postoperativen Tag fortgesetzt.
4.3.3.2 Nachuntersuchungen (Klinisches Bild)
Durch Anamnese, Inspektion und Palpation erfolgten jeweils ausführliche Untersuchungen
mit folgenden zusammenfassenden Ergebnissen:
0. Tag - Die klassischen Entzündungssymptome wie Rötung, Schwellungen und Druckdolenz
im Bereich der Wunde sind bereits eine Stunde nach der LITT beobachtet worden. Alle
behandelten Patientinnen wiesen einen problemlosen postoperativen Verlauf auf. Es traten
weder Fieber noch Wundinfektionen auf. Jedoch wurde in den ersten 4 Stunden bei den
Tieren ein akuter inflammatorischer Prozess, charakterisiert durch Ödem und Hyperämie,
festgestellt. Bereits direkt nach der Laserbestrahlung zeigte die Haut eine Ödembildung mit in
den folgenden Stunden zunehmendem Erythem im Tumorbereich, während im umliegenden
Normalgewebe ein deutliches Erythem auftrat, das aber nur in einem Fall zur Nekrose führte
(Tab. 7).

52 4 Ergebnisse
7. Tag - Der Punktionskanal war geschlossen, und nur bei einer Patientin (Fall Nr. 1) traten
Wundheilungsstörungen auf, die auf die fehlende Kühlung während der Bestrahlung zurück-
zuführen waren. In allen anderen Fällen konnte sieben Tage postoperativ eine makroskopisch
verheilte Wunde beobachtet werden, was für die Effizienz und Sicherheit des minimal-
invasiven Verfahrens spricht.
14. Tag - Bis zum 14. Tag war die letzte Phase der Wundheilung erreicht, in der sich das
Granulationsgewebe in die endgültige Narbe umwandelte.
60. Tag -Die Wundheilungsphase war in diesem Zeitraum physiologisch abgeschlossen.
Tabelle 7: Laserleistung, Expositionszeit, Tumorvolumen, Anzahl der Applikationen und
postoperative Beobachtungen..
Fallnummer Laserleistung
[Watt]
Applikations-
dauer
[Sekunden]
Tumorvolumen
[cm 3 ]
(präoperative)
Anzahl
der
Applikati-
onen
Beobachtungen
1 5 450 3,00 1 Ödem,
Hyperämie und
Hautnekrose
2 5 600 4,10 2 Ödem,
Hyperämie
3 5 450 1,20 1 Ohne
Beschwerden
4 5 600 1,40 1 Ohne
Beschwerden
5 5 600 3,30 2 Hyperämie
6 5 600 19,50 5 Ödem,
Hyperämie
7 5 600 2,45 1 Ohne
Beschwerden

4.3.4 Kasuistik
4 Ergebnisse 53
Basierend auf den Ergebnissen der in vitro-Untersuchungen wurde das Verfahren der LITT an
spontanen, sonographisch nachweisbaren Mammatumoren bei 7 Hündinnen angewandt. Die
Patientinnen waren entweder aufgrund anderer Erkrankungen narkosegefährdet und damit für
die LITT-Therapie geeignet, oder der Tierbesitzer wünschte diese Therapieform. Im folgenden
werden die sieben Fälle, die mit der Laserinduzierten Thermotherapie behandelt wurden,
vorgestellt (Tab. 8).
Tabelle 8: Alters- und Rasseverteilung, Lokalisation, Allgemeinzustand und präoperativ,
sonographisch bestimmtes Tumorvolumen.
Fallnummer Rasse Alter
(Jahre)
Lokalisation
(Mammakomplex)
1 Dackel 13 Abdominal cranial
rechts
2 DSH 12 Abdominal caudal
rechts
3 DSH 11 Abdominal caudal
links
4 Dackel 10 Abdominal caudal
rechts
Allgemein-
zustand
Tumorvolumen
[cm 3 ]
(präoperativ)
sehr gut 3,00
Myokardio-
pathie
4,10
gut 1,20
Myokardio-
pathie
5 Pudel 15 Inguinal rechts Myokardio-
6 Mischling 13 Abdominal caudal
links
pathie
internistische
Allgemeiner-
krankungen
7 Mischling 13 Inguinal rechts internistische
Allgemeiner-
krankungen
1,40
3,30
19,50
2,45

54 4 Ergebnisse
4.3.4.1 Fallnummer 1
Rasse: Langhaardackel
Alter: 13 Jahre
Vorbericht: Seit einem Monat bestehende kugelig gewachsene Wucherung eines Drüsen-
körpers. Verkalkung im Tumorbereich. Röntgenologisch unauffällig.
Tumorgröße und -lokalisation: Tumorvolumen: 3,00 cm 3 . Abdominal cranial rechts.
Laserbehandlung: Im Ultraschallbild wurden keine Veränderungen des Gewebeareals im
Bereich des Laserapplikators während der nun folgenden 450 Sekunden Bestrahlung bei einer
Laserleistung von 5 Watt sichtbar. Eine Kühlung fand nicht statt.
Verlauf: Tumorvolumina [cm 3 ] s. Tab. 9
Tabelle 9: Volumenverminderung des Tumors an den Untersuchungstagen.
Untersuchungstage Tumorvolumina [cm 3 ]
0 3,00
7 3,00
14 3,00
60 0,15
Ergebnis: Ernsthafte Komplikationen waren nicht zu beobachten, jedoch kam es im
klinischen Verlauf zur Hautnekrose (Abb. 17). Diese einmalige interstitielle Thermotherapie
führte zu einer Volumenreduktion des Tumors um 95 % (Abb. 18 bis 20).

4 Ergebnisse 55
Abb. 17: Makroskopische Ansicht des Mammatumors 14 Tage nach der LITT. Die
Nekrose betraf Hautstrukturen und das behandelte Tumorvolumen.
Abb. 18: Longitudinalschnitt des Mammatumors (durch Punktlinie markiert) vor der
LITT-Therapie. Die Pfeile (↓) weisen auf die vom Peritoneum verursachten Echos hin.

56 4 Ergebnisse
Abb. 19: Darstellung des Tumors sieben Tage nach der LITT-Therapie
(Longitudinalschnitt). Zentral im Mammatumor ist eine echoreiche Raumforderung
sichtbar, die einer Koagulationszone entspricht, (Pfeile - ↓).
Abb. 20: Ultraschallbild des Mammatumors 60 Tage nach der LITT-Therapie. Der
Tumor konnte durch eine nekrotische Struktur lokalisiert werden.

4.3.4.2 Fallnummer 2
Rasse: DSH
Alter: 12 Jahre
4 Ergebnisse 57
Vorbericht: Seit 2 Monaten derbe, flächige Geschwulst. Keine Hinweise auf Metastasen.
Tumorgröße und -lokalisation: Tumorvolumen: 4,10 cm 3 . Abdominal caudal rechts
Laserbehandlung: Bei einer Laserleistung von 5 Watt wurden zwei Applikationen von je-
weils 600 Sekunden durchgeführt. Während der Lasertherapie war eine exakte sonographische
Bestimmung der Größe der Koagulationszone nicht möglich. Die gesamte Hautoberfläche ist
sorgfältig mit Kochsalzlösung gekühlt worden.
Verlauf: Tumorvolumina [cm 3 ] s. Tab.10
Tabelle 10: Volumenreduktion des behandelten Tumors an unterschiedlichen Untersuchungs-
tagen.
Untersuchungstage Tumorvolumina [cm 3 ]
0 4,10
7 4,00
14 4,00
60 1,40
Ergebnis: Sofort nach der Laserbestrahlung wurden ein Ödem sowie eine Hyperämie im be-
strahlten Bereich beobachtet. Dieser Zustand konnte duch kalte Kompressen zum Abklingen
gebracht werden. Diese einmalige interstitielle Thermotherapie führte zu einer Volumen-
reduktion des behandelten Areals um 65 % (Abb. 21a u. b).

58 4 Ergebnisse
Abb. 21a, b: Makroskopische Darstellung des behandelten Mammatumors vor (a) und
60 Tage nach der LITT-Therapie (b).

4.3.4.3 Fallnummer 3
Rasse: DSH
Alter: 11 Jahre
4 Ergebnisse 59
Vorbericht: Seit Wochen beobachtete kirschgroße, kugelig wachsende, Umfangsvermehrung.
Lungenmetastasen nicht im Röntgenbild zu erkennen.
Tumorgröße und -lokalisation: Tumorvolumen: 1,20 cm 3 . Abdominal caudal links
Laserbehandlung: Bei einer Leistung von 5 Watt und 450 Sekunden Laserung wurde im
Ultraschallbild keine Veränderung im bestrahlten Bereich beobachtet. Zur Vermeidung
schwerwiegender thermischer Hautläsionen mit nachfolgender Narbenbildung wurde die Haut
während der gesamten Laserbestrahlung mit Kochsalzlösung (T ca. 4°C) gekühlt.
Verlauf: Tumorvolumina [cm 3 ] s. Tab. 11
Tabelle 11: Entwicklung des Tumorvolumens an den Untersuchungstagen.
Untersuchungstage Tumorvolumina [cm 3 ]
0 1,20
7 1,10
14 1,10
60 0,40
Ergebnis: Methodenspezifische Komplikationen traten nicht auf. In diesem Fall konnte eine
Volumenreduktion von 61 % beobachtet werden.

60 4 Ergebnisse
4.3.4.4 Fallnummer 4
Rasse: Dackel
Alter: 10 Jahre
Vorbericht: Abgekapselte, kirschgroße Neoplasie mit langsamem Wachstum. Beim Röntgen
keine Hinweise auf Metastasen.
Tumorgröße und -lokalisation: Tumorvolumen: 1,40 cm 3 . Abdominal caudal rechts
Laserbehandlung: Die Bestrahlung fand bei einer Laserleistung von 5 Watt und bei einer
Bestrahlungszeit von 600 Sekunden statt. Das Ausmaß der Koagulationsnekrose konnte unter
US nicht vermessen werden. Die gesamte Hautoberfläche ist während der Behandlung sorg-
fältig mit Kochsalzlösung (T ca. 4°C) gekühlt worden.
Verlauf: Tumorvolumina [cm 3 ] s. Tab. 12.
Tabelle 12: Volumenreduktion des Tumors an unterschiedlichen Untersuchungstagen.
Untersuchungstage Tumorvolumina [cm 3 ]
0 1,40
7 1,40
14 1,20
60 0,80
Ergebnis: Es gab keine peri- und postoperativen Komplikationen. Es kam zu einer Volumen-
reduktion des Tumors um 57 %.

4.3.4.5 Fallnummer 5
Rasse: Pudel
Alter: 15 Jahre
4 Ergebnisse 61
Vorbericht: Seit 6 Monaten beobachtete, kugelige wachsende Geschwulst. Metastasen
röntgenologisch nicht zu erkennen.
Tumorgröße und -lokalisation: Tumorvolumen: 3,30 cm 3 . Inguinal rechts
Laserbehandlung: Bei einer Laserleistung von 5 Watt und bei zwei Applikationen von
jeweils 600 Sekunden sind keine Komplikationen aufgetreten. Während der Laserbehandlung
wurde die Haut mittels Kochsalzlösung (T ca. 4°C) gekühlt.
Verlauf: Tumorvolumina [cm 3 ] s. Tab. 13.
Tabelle 13: Volumenentwicklung des Tumors an unterschiedlichen Untersuchungstagen.
Untersuchungstage Tumorvolumina [cm 3 ]
0 3,30
7 3,30
14 3,10
60 2,00
Ergebnis: Während des klinischen postoperativen Verlaufs wurde eine verstärkte Hyperämie
auf dem gesamten behandelten Tumorgebiet beobachtet, was durch eine minimale Pigmen-
tierung der Dermis und Epidermis begründbar ist. Unter lokaler Anwendung von Dexa-
methason in DMSO kam es zur Abheilung. Durch lokale Behandlung mit kalten Kompressen
wurden therapeutische Nebenwirkungen wie Hautnekrose mit späterer Narbenbildung
vermieden (Abb. 22a u. b). Die beobachtete Volumenreduktion betrug 39 % (Abb. 23 bis 25).

62 4 Ergebnisse
Abb. 22a, b: Makroskopische Darstellung des behandelten Mammatumors vor (a) und
60 Tage(b) nach der LITT-Therapie.

4 Ergebnisse 63
Abb. 23: Darstellung des Mammatumors vor der Laserbehandlung. Zentral in der
Milchdrüse wurde ein solider Tumor (Pfeile) mit einem nicht glatt berandeten
Rundherd lokalisiert.
Abb. 24: Abbildung des Mammatumors 14 Tage nach der LITT-Therapie. Zu erkennen
ist eine nicht homogene Struktur mit einer zentralen, echogenen Erscheinung.

64 4 Ergebnisse
Abb. 25: Ultrasonographische Darstellung des Mammatumors 60 Tage nach der
LITT-Therapie. Ein Unterschied zwischen gesundem (g) und pathologischem (p)
Gewebe ist durch die Echogenität der Koagulationszone zu erkennen.
4.3.4.6 Fallnummer 6
Rasse: Mischling
Alter: 13 Jahre
Vorbericht: Bei der Patientin wurde ein etwa eigroßer Tumor diagnostiziert. Aufgrund ihres
schlechten Allgemeinzustandes war bei der Patientin eine konventionelle chirurgische
Behandlung kontraindiziert. Röntgenologisch keine Hinweise auf Lungenmetastasen.
Tumorgröße und -lokalisation: Tumorvolumen: 19,50 cm 3 . Abdominal caudal links
Laserbehandlung: Aufgrund des großen Tumorvolumens wurden 5 Applikationen (jeweils
600 Sekunden) bei einer Leistung von 5 Watt vorgenommen. Die Ausmaße der
Koagulationszonen ließen sich nach der Laserbehandlung nicht genau ermitteln. Die dünne
Dermis und Epidermis zeigten schon am Anfang der Behandlung Hyperämie. Im weiteren
Verlauf der Laserbestrahlung kam es zur Zunahme dieses Symptoms. Zur Vermeidung

4 Ergebnisse 65
schwerwiegender thermischer Hautläsionen mit nachfolgender Narbenbildung wurde die Haut
daher während der Laserbestrahlung mit Kochsalzlösung gekühlt.
Verlauf: Tumorvolumina [cm 3 ] s. Tab. 14
Tabelle 14: Volumenreduktion des Tumors an den Untersuchungstagen.
Untersuchungstage Tumorvolumina [cm 3 ]
0 19,50
7 19,50
14 18,00
60 10,10
Ergebnis: 60 Tage nach der Behandlung konnte eine Volumenreduktion um 48% beobachtet
werden (Abb. 26 bis 28).
Abb. 26: Longitudinalschnitt des durch Punkte markierten Mammatumors
(Präoperative sonographische Darstellung).

66 4 Ergebnisse
Abb. 27: Sonographie des gleichen Tumors 14 Tage nach der LITT-Therapie. Es ist
eine homogene, dichte Struktur zu erkennen, die einen glatt berandeten Rundherd
aufweist (↓).
Abb. 28: Sonographische Darstellung des Mammatumors 60 Tage nach der LITT-
Therapie. Die homogene interne Echostruktur und die glatte Randkontur (Punkte)
sind deutlich zu erkennen.

4.3.4.7 Fallnummer 7
Rasse: Mischling
Alter: 13 Jahre
4 Ergebnisse 67
Vorbericht: Seit Wochen beobachteter, flächig und kirschgroß wachsender Tumor. Beim
Röntgen keine Hinweise auf Lungenmetastasen.
Tumorgröße und -lokalisation: Tumorvolumen: 2,45 cm 3 . Inguinal rechts
Laserbehandlung: Es wurden keine oberflächlichen Gewebereaktionen bei einer Laser-
leistung von 5 Watt und bei einer Expositionszeit von 600 Sekunden beobachtet, da die
Wärmeausdehnung während der Laserbestrahlung mit kalten Kochsalzlösung-Kompressen
(T ca. 4°C) gesteuert wurde.
Verlauf: Tumorvolumina [cm 3 ] s. Tab. 15
Tabelle 15: Entwicklung des Tumorvolumens an unterschiedlichen Untersuchungstagen.
Untersuchungstage Tumorvolumina [cm 3 ]
0 2,45
7 2,45
14 2,45
60 1,40
Ergebnis: Postoperative Komplikationen sind nicht beobachtet worden. Es kam mit dem 60.
Tag nach der Behandlung zu einer Volumenverminderung um 43% .

68 4 Ergebnisse
4.3.4.8 Allgemeine Aussagen
In der vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, daß solide Mammatumoren bei
Hunden mit Hilfe einer einmaligen Sitzung einer LITT ohne laserbedingte Komplikationen
behandelt werden konnten. Die Untersuchungen zeigten die prinzipielle Möglichkeit der
Anwendung von thermischer Laserenergie in Mammagewebe. Das Prinzip der LITT-Therapie
beruht auf der thermischen Denaturierung der Tumorzellen. Spezielle Applikatoren mit einer
maximalen Länge von 20 mm konnten ohne nennenswerte Schwierigkeiten im Tumorgewebe
plaziert werden. Diese speziellen Laserapplikatoren erlaubten eine diffuse Laserstrahlungs-
verteilung im behandelten Gewebevolumen. Eine Karbonisation des Gewebes wurde somit
vermieden, es kam lediglich zu einer Erwärmung und Koagulation des pathologischen Tumor-
volumens. Zur Vermeidung schwerwiegender thermischer Läsionen mit nachfolgender
Narbenbildung der Haut mußte die Hautoberfläche mit kalter Kochsalzlösung (T ca. 4°C)
gekühlt werden. Im Fall Nr. 1 hatte keine Kühlung stattgefunden. Als Folge trat eine Haut-
nekrose auf, die nach 21 Tagen abgeheilt war. Die Verkleinerung der Mammatumoren, die
zwischen 39 und 95 % gegenüber den Ausgangsbefund lag, konnte mit Hilfe sonographischer
Aufnahmen dokumentiert werden.

5 Diskussion
5.1 Material und Methodik
5 Diskussion 69
Über die ersten Anwendungen eines Lasersystems im Zusammenhang mit Mammatumoren
der Frau berichtete BOWN erstmals 1983. Die chirurgische Tumorresektion stellt das Stan-
dardverfahren dar, bei dem jedoch insbesondere das Alter der Patientinnen entscheidend für
den Ausgang der Therapie und die Erzielung von Erfolgen in der postoperativen Phase ist.
Diese Tatsache macht deutlich, daß seitens der Patienten Verfahren geringerer Invasivität den
konventionell-chirurgischen Methoden mit ihrer Morbididät und all ihren potentiellen Risiken
wie z.B. Blutverlust, Narkose- und Infektionsrisiko u.s.w. vorgezogen werden sollten. Daher
stehen thermische Methoden zunehmend im Mittelpunkt des Interesses.
5.1.1 Relevanz des Tier- und Tumormodells und der Indikationskriterien
Tumoren des Mammakomplexes stellen bei Hunden mit mehr als 50% aller Neoplasien in der
Praxis ein häufiges Problem dar (FIDLER et al., 1967b; BOSTOCK, 1975; BRODEY et al.,
1983). Im Durchschnitt liegt das Alter der Patientinnen zwischen 10 und 15 Jahren. Gerade
bei dieser Patientengruppe schränken internistische Risiken und ein altersbedingter, reduzier-
ter Allgemeinzustand häufig die Operationsfähigkeit ein. Die konventionelle chirurgische
Therapie scheidet somit oft von vornherein aus. Die LITT-Therapie ist daher insbesondere für
diese Risikopatienten von Bedeutung, da nicht nur die Narkosedauer erheblich verkürzt,
sondern auch die Nachbehandlungsphase erleichtert ist.
Im allgemeinen besteht die operative Therapie solitärer Tumoren in der Resektion des betrof-
fenen Milchleistenkomplexes (einfache Mastektomie) oder der Exzision der Drüse mit ihren
dazugehörigen Lymphknoten (En-bloc-Resektion) (LOAR, 1986; HARVEY, 1990;
JOHNSTON, 1994; MAC EWEN u. WITHROW, 1996). Gegenüber diesen lokoregionalen
Behandlungsmethoden wies die hier angewendete Therapieform der LITT eindeutige und viel-
versprechende Vorteile auf. Für die Anwendung der LITT bei Hunden, im Vergleich zu kon-
ventionellen chirurgischen Eingriffen, sprechen die Schonung der Bauchmuskulatur, der
Gefäße und des Drüsengewebes sowie die Vermeidung von Schädigungen im Bereich der

70 5 Diskussion
Haut. Auch eine verringerte Blutung und Reduzierung der postoperativen Schmerzen
sprechen für die angewandte Methode (WALLWIENER et al., 1994).
Um einen erfolgreichen, problemlosen Einsatz der LITT zu gewährleisten, ist jedoch eine
sorgfältige Auswahl der Patientinnen (Hündinnen) essentiell. Eine effiziente Anwendung der
interstitiellen Laserkoagulation ist auf die Therapie solitärer und kleiner Mammatumoren
beschränkt. Das heißt, bei Tumoren mit einem Durchmesser größer als 3 cm zeigte sich die
Therapie als nicht wirkungsvoll. Solche großen Volumina erfordern Mehrfachapplikationen,
bei denen jedoch eine überproportionale Überlagerung der Temperaturfelder und somit Ne-
krosen auftreten können. Als Alternative können gespülte LITT-Applikatoren eingesetzt
werden, mit denen es möglich ist, größere Koagulationszonen zu erzielen als mit herkömm-
lichen Applikatoren (FUCHS et al., 1995).
Umstritten ist der Einsatz der Behandlung ebenfalls bei Patientinnen, bei denen Metastasen im
Bereich der Lunge oder der Lymphknoten bekannt sind. Um diese Fälle auszuschließen, sind
zusätzliche Röntgenuntersuchungen durchzuführen. Bei allen anderen Patientinnen können
durch eine kombinierte Durchführung von Ultraschalluntersuchungen und einer klinischen
Inspektion die Anzahl der zu behandelnden Mammatumoren sowie ihre jeweiligen geo-
metrischen Abmessungen bestimmt werden.
5.1.2 Relevanz des Lasersystems
Im Vergleich zu anderen Energiequellen (z.B. Mikrowellenfrequenzen) ermöglicht ein Laser-
system während einer Tumorbehandlung das Setzen einer präzisen Koagulation (MASTERS
et al., 1991). In der Onkologie kommen hauptsächlich zwei Lasertypen mit unterschiedlichen
Eigenschaften zum Einsatz: der CO2- und der Nd:YAG-Laser. Das kohärente Licht des CO2-
Lasers wird von biologischem Gewebe stark absorbiert und bereits von den oberen Schichten
fast vollständig in Wärmeenergie transformiert, so daß ein Schneideeffekt erreicht wird
(WALLWIENER et al., 1994). Aufgrund seiner charakteristischen Eigenschaften, wie bspw.
einer hohen Eindringtiefe in biologischem Gewebe sowie der geringen Hämoglobin- und
Wasserabsorption, eignet sich hingegen der Nd:YAG-Laser besonders, um eine Strahlungs-
übertragung durch einen flexiblen Lichtwellenleiter zu ermöglichen und eine Koagulation des
Zielvolumens zu erzeugen (ROGGAN et al., 1995a). Die konzentrierte Lichtenergie eines

5 Diskussion 71
Nd:YAG-Lasers läßt sich mit Hilfe des Lichtwellenleiters an jeden beliebigen Punkt des
Körpers übertragen. Mit Laserlicht eines Nd:YAG-Lasers kann bis in eine Tiefe von über 1cm
eine wirksame Koagulationsnekrose erzeugt werden (MUSCHTER u. HOFSTETTER, 1992).
5.1.3 Relevanz des Applikationssystems
In den ersten Darstellungen einer interstitiellen Laserbehandlung wurden zahlreiche Angaben
über unterschiedliche Transsmisionssysteme gemacht. Als Applikationssystem wurden die
blanke Faser (BOWN, 1983) oder auch Saphirspitzen (VAN EEDEN et al., 1988; MASTERS
u. BOWN, 1990) eingesetzt. Beide zeigten jedoch Probleme in der klinischen Anwendbarkeit
wie Karbonisation, Miniexplosionen und Abschmelzungen an der Faserspitze
(MATTHEWSON et al., 1987; STEGER et al., 1989; DOWLATSHAHI et al., 1990;
BETTAG et al., 1992; SCHOBER et al., 1993). Im Gegensatz dazu gelang es im Rahmen der
hier vorliegenden Arbeit, mit einem speziell entwickelten Applikationssystem eine partielle
Tumorregression zu erzielen. Diese neuartigen Lichtleiter erlauben eine gleichmäßige
Strahlungsverteilung über ihre gesamte Länge im behandelten Tumorvolumen, womit im Ge-
gensatz zur herkömmlichen „bare fiber“ (BOWN, 1983) bei geringer Kontakttemperatur deut-
lich größere Volumina interstitiell koaguliert werden können (Abb. 29). Darüber hinaus ist die
Effektivität durch Wärmeleitungsvorgänge zusätzlich erhöht. Mit Mehrfachapplikationen
können außerdem unter Berücksichtigung der Überlappung einzelner Temperaturfelder nahe-
zu beliebig große Volumina koaguliert werden. Die „bare fiber“ ist hingegen durch eine kleine
abstrahlende Fläche gekennzeichnet, was eine sehr hohe Leistungsdichte am Faserende verur-
sacht. D.h. im behandelten Gewebe treten extrem hohe Temperaturen (300°C), verbunden mit
einer Vaporisation und dem Austreten von Gas und Rauch, auf (ROGGAN et al., 1995a).

72 5 Diskussion
Abb. 29: Darstellung von unterschiedlichen Applikatoren für die LITT-Therapie:
a) „bare fiber“, b) Dornier Ring-Mode, c) diffus abstrahlender Applikator sowie
d) gespülter Applikator (ROGGAN et al., 1995a).
5.1.4 Relevanz des LITT-Verfahrens
Die ersten klinischen Versuche mit der Laserinduzierten Thermotherapie führten ASCHER
und Mitarbeiter auf dem Gebiet der Neurochirurgie durch (ASCHER et al., 1991). Der Einsatz
der LITT bei der Behandlung eines Astrocytoms zeigte positive Wirkung. Ebenfalls positive
Erfahrungen bei ersten klinischen Anwendungen der LITT bei der Behandlung der BPH
machten MUSCHTER und Mitarbeiter (MUSCHTER et al., 1993). Die klinischen Erfah-
rungen der Arbeitsgruppe WALLWIENER, demonstriert an zwei gynäkologischen Fällen,
zeigten, daß die LITT eine bedeutende Ergänzung des therapeutischen Spektrums darstellt
(WALLWIENER et al., 1994).

5 Diskussion 73
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß die LITT-Therapie für die Behandlung
von Mammatumoren bei Hündinnen geeignet ist. Im Vergleich zur herkömmlichen Mastek-
tomie bietet die LITT ein Verfahren minimaler Invasivität. Es wird eine einzelne Sonde, der
Laserapplikator, in den Tumor eingeführt, wodurch es lediglich bei der Punktion zu geringen
Blutungen kommen kann. Aufgrund dieses interstitiellen Vorgehens enstehen nur kleine Haut-
wunden, die mit geringeren Risiken wie z.B. einer verminderten Kontaminationsgefahr und
einer verkürzten Wundheilung verbunden sind. Somit sind die Belastungen für den Patienten
erheblich reduziert, so daß die LITT in Zukunft bei der Mammatumortherapie der älteren
Hündin eine Alternative zur herkömmlichen Mastektomie darstellt.
5.2 Diskussion der Ergebnisse
5.2.1 In vitro-Ergebnisse
Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchungen zeigen, daß es möglich ist, durch die LITT-
Therapie einen therapeutischen Koagulationseffekt zu erzielen. Der Temperaturanstieg im Ge-
webe verursacht zwei Mechanismen: die Gewebezerstörung und die Eiweißdenaturierung.
Das Ausmaß der Effekte hängt von der Distanz zwischen Gewebe und Applikator und vom
Tumorparenchym ab (ROUX et al., 1992). Die Ausdehnung der Koagulationszone nahm mit
steigender Bestrahlungsdauer und/oder Laserleistung zu. Nach 5 Watt Laserleistung und 900
Sekunden Applikationszeit wurde eine max. Koagulationszone von 25 x 18 mm erreicht. Bei
7,5 Watt und 900 Sekunden betrug die Koagulationsausdehnung 29 x 19 mm. Die Unter-
suchungen zeigen einen fast linearen Anstieg der Größe der Koagulationszone in Abhängig-
keit von der Laserleistung, auch noch nach längeren Bestrahlungszeiten. Das behandelte
Gewebe mußte zuerst eine bestimmte Temperatur erreichen, damit eine Koagulationszone
auftreten konnte. Diese Ergebnisse werden durch andere experimentelle Arbeiten sowohl
makroskopisch (BETTAG et al., 1992; WALLWIENER et al., 1994; ROGGAN et al., 1995b)
als auch histologisch (HILLEGERSBERG et al., 1994; WALLWIENER et al., 1994) bestätigt.
Die histo-morphologischen Untersuchungen zeigten im bestrahlten Tumorgewebe eine Zyto-
lyse, die an der Applikatorspitze am ausgeprägtesten war. Ähnliche morphologische
Zellstrukturveränderungen wurden von anderen Studien bestätigt (MUSCHTER u.
HOFSTETTER, 1992). Diese können nach SCHOBER et al. (1993) aufgrund der Verzerrung
der Zellmembran enstehen. Dieser Aspekt unterscheidet die LITT-Therapie grundlegend von

74 5 Diskussion
anderen Hyperthermiemethoden, die eine kontinuierliche und gleichbleibende Temperatur-
erhöhung von 40-45 °C zur Voraussetzung haben. Jedoch ist diese therapeutische Modalität
nicht in der Lage, eine Koagulation zu erzeugen (HESSEL u. FRANK, 1990).
5.2.2 In vivo-Ergebnisse
Die klinische Anwendung an einer ausgewählten Patientengruppe zeigte, daß die LITT-Thera-
pie als eine palliative Behandlungsform betrachtet werden kann. Eine partielle Verkleinerung
des Tumorgewebes durch die Laserinduzierte interstitielle Thermotherapie ist möglich. Dies
entspricht Beobachtungen anderer Arbeitsgruppen an Gehirntumoren, Leberneoplasien, BPH,
Brusttumoren und CVD (ASCHER, 1995; GERMER et al., 1995; HANDKE et al., 1995;
HARRIES et al., 1994; PHILIPP et al., 1995).
Die Durchführung des Verfahrens ist einfach, die Komplikationsrate gering. Bei der LITT-
Therapie wurde der diffuse Applikator in das pathologische Gewebe eingebracht, so daß die
Applikation der Strahlung nicht oberflächlich, sondern von innen erfolgte. Ziel der Opera-
tionstechnik des minimal-invasiven Verfahrens der LITT war es, über punktförmige Zugänge
die Integrität der Körperoberfläche weitestgehend zu erhalten und eine Traumatisierung des
Gewebes zu vermeiden. Das Prinzip der LITT-Therapie bestand darin, Energie über flexible
Lichtwellenleiter mit einem speziellen Laserapplikator in das zu behandelnde Gewebeareal zu
applizieren, die pathologischen Zellen zu zerstören und das umliegende Gewebe zu schonen.
Die durchgeführten klinischen Untersuchungen in Bezug auf Wärme, Schmerzhaftigkeit und
Schwellungen zeigten bei den behandelten Patientinnen ähnliche Befunde: Bei allen Patien-
tinnen breitete sich eine Ödemzone innerhalb der ersten postoperativen Stunde langsam auf
die umgebenden Strukturen aus. Diese postoperative Schwellung kommt regelmäßig vor und
darf nicht als Komplikation angesehen werden, sondern nur als eine normale Gewebereaktion
(PHILIPP et al., 1995). Entsprechende Symptome nach einer interstitiellen Laserbehandlung
wurden auch beim Gehirn (TRACZ et al., 1993; SCHOBER et al., 1993), bei der Prostata
(MUSCHTER et al., 1995) und bei CVD (PHILIPP et al., 1995) beobachtet. Reaktive Ge-
websveränderungen ausgehend von der Peripherie des behandelten Gebietes sind nicht be-
obachtet worden. Dies ist dadurch zu erklären, daß die interstitielle Therapie eine lokale Be-

5 Diskussion 75
handlung ist und somit Nebenwirkungen im nicht behandelten Gebiet ausgeschlossen werden
können (STEGER et al., 1992).
Das Hauptproblem für die LITT-Therapie ist die exakte Kontrolle der Wärmeverteilung im
Gewebe. Für die rechnerische Bestimmung der Gewebewirkung entsprechend des ermittelten
Tumorvolumens mit Hilfe von Ultraschall, CT oder NMR ist eine Bestrahlungsplanung vor-
zunehmen. Mit dieser ist ein geeigneter Parametersatz für Laserleistung und Bestrahlungszeit
festzulegen, so daß Karbonisationssymptome ausgeschlossen werden können (ROGGAN et
al., 1993). Für den klinischen Einsatz erwies sich eine Bestrahlungszeit von 600 Sekunden bei
einer Laserleistung von 5 Watt als optimal. MUSCHTER u. HOFSTETTER (1992) fanden in
ihrer in vivo-Studie an Hundeprostata ähnliche Parameter.
Aus der klinischen Erfahrung in der Humanmedizin ist bekannt, daß die interstitielle Laser-
koagulation eine deutliche Schrumpfung des Organs verursacht (ASCHER et al. 1991;
MUSCHTER et al., 1993; ROGGAN et al., 1994; WALLWIENER et al., 1994). Bereits vor
einigen Jahren konnten MASTERS und Mitarbeiter (1991) im Rahmen einer Studie an vier
Frauen mit Brusttumoren zeigen, daß die interstitielle Lasertherapie zu einer deutlichen
Verkleinerung des Tumorvolumens führte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen,
daß ein ähnlicher Effekt offensichtlich auch bei Hündinnen zu erzielen ist. Sonographisch
konnte eine deutliche Abnahme der Größe der Tumorvolumina dokumentiert werden. Im
Mittel kam es zur Tumorvolumenreduktion nach der LITT-Therapie von 58%. Die Ultra-
sonographie hat sich dabei als Methode zur Diagnostik und zur Kontrolle in der post-
operativen Phase bewährt.
Die Tatsache, daß sich bei der ersten Patientin eine Hautnekrose innerhalb der ersten Tage
gebildet hat, ist ein Hinweis dafür, daß die Kühlung der Hautoberfläche während der Behand-
lung tatsächlich klinisch notwendig ist. Es ist daher während der LITT-Therapie eine lokale
Behandlung mit Kochsalzlösung (T ca. 4°C) indiziert, um Komplikationen, d.h. Verbrennun-
gen an der Hautoberfläche, zu vermeiden. Nach abgeschlossener Laserbestrahlung wurde die
Kühlung für weitere 4 Stunden mittels kalter Kompressen fortgesetzt, da mit thermischen
Nachheizeffekten infolge Wärmetransportes von den applikatornahen Gewebearealen ge-
rechnet werden mußte. Insgesamt wird die Sicherheit der LITT auch dadurch dokumentiert,
daß keine methodenbezogene Komplikationen aufgetreten sind. Abschließend läßt sich sagen,

76 5 Diskussion
daß die LITT aufgrund der gewonnenen Ergebnisse eine ergänzende Behandlungsform bei
der Therapie von Mammatumoren bei Hunden darstellt. Auch wenn die derzeit gewonnenen
Erfahrungen sich auf eine limitierte Patientenzahl und eine kurze Nachbeobachtungszeit
stützen, geben uns die guten Ergebnisse bei überwiegend Risikopatienten die Hoffnung, mit
der interstitiellen Laserkoagulation der Mammaneoplasien den altbewährten Verfahren eine
neue, minimal-invasive Therapie an die Seite zu stellen.

6 Zusammenfassung
6 Zusammenfassung 77
Untersuchungen zum Einsatz der Laser-induzierten Thermotherapie (LITT) an
Mammatumoren von Hunden.
Um eine minimal-invasive Alternative zu konventionellen chirurgischen Eingriffen zur Be-
handlung von Mammatumoren von Hündinnen zu bieten, wurde in vitro und in vivo eine
Laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (LITT) durchgeführt. Die Positionierung des
Laserapplikators erfolgte über ein Einführungsset, das perkutan in das Zentrum der Tumor-
volumina geführt wurde. Der spezielle Laserapplikator mit zirkumferenzieller Abstrahlcharak-
teristik wurde an einen Nd:YAG-Laser (1064 nm) gekoppelt.
In experimentellen in vitro-Untersuchungen an nativen Mammatumorpräparaten wurden
morphologische Veränderungen in Abhängigkeit von unterschiedlichen Laserleistungen (5
und 7,5Watt) und Bestrahlungszeiten (300, 450, 600, 750 und 900 Sekunden) untersucht. Das
Ausmaß der Koagulationszonen variierte in Abhängigkeit von den Parametern Strahlungs-
leistung und Strahlungszeit in einer Größenordnung von 1,42 x 0,96 bis 2,96 x 1,94 cm.
Durch histologische Aufarbeitung der Proben konnte eine morphologische Veränderung im
behandelten Gewebeareal nachgewiesen werden, die als Zytolyse definiert wird.
Es wurden sieben Patientinnen mit einem Durchschnittsalter von 12,4 Jahren behandelt. Vor-
nehmlich handelte es sich um Risikopatientinnen, bei denen ein konventionell chirurgisches
Vorgehen nicht empfohlen war. Bestrahlt wurde mit einer Laserleistung von 5 Watt für 450
bzw. 600 Sekunden je Punktion in Abhängigkeit von der Größe des Tumors. Direkt nach der
Bestrahlung kam es zur Ausprägung einer starken Ödemzone und einem Erythem an der
Hautoberfläche unmittelbar über dem Tumorareal, während das umliegende Normalgewebe
keine reaktiven Gewebsveränderungen aufwies. Postoperative Untersuchungen wurden nach
7, 14 und 60 Tagen durchgeführt. Bei den Patientinnen kam es im Mittel zu einer Abnahme
der Tumorvolumina von 58%. Ernste Komplikationen wurden nicht beobachtet.

78 7 Summary
7 Summary
Investigations for use of laser induced thermotherapy an canine mammary tumors.
In vitro and in vivo laser induced interstitial thermotherapy (LITT) was carried out as a
minimal invasive alternative to the conventional surgical operative treatment of canine
mamma tumors. A special laser applicator with a circumferential radiation feature was
positioned percutaneously in the center of the tumor using a puncture system. The applicator
was connected to a Nd : YAG laser (1064 nm).
The morphological changes effected using different laser parameters (power density 5 & 7
Watt; radiation time 300, 450, 600, 750 and 900 sec) were investigated in in vitro experiments
using native mammary tumors. The results showed that the size of the coagulation area which
varied between 1.42 x 0.96 cm and 2.96 x 1.96 cm was dependent on the power density and
irradiation time. The histology of the samples revealed morphological changes in the treated
area which was defined as cytolysis.
The seven female patients treated (mean age was 12.4 years) had all been designated as high
risk patients in which conventional surgical therapy was not applicable. A laser power density
of 5 Watts was applied at every puncture point for 450 sec or 600 sec according to the size of
the tumor to be treated. Immediately after treatment a large oedeme developed and an
erythema appeared on the skin surface overlying the tumor whereby the neighbouring normal
tissue showed no reaction to the treatment. Each animal was examined 7, 14 and 60 days post-
operatively. A mean reduction in tumor volume of 58 % was recorded. Serious complications
were not observed.

8 Resumo
8 Resumo 79
Análise para a Introdução da Laser Termoterapia Induzida nos Tumores Mamários em
Cães.
Para oferecer um método alternativo menos invasivo em relação à cirurgia convencional de
tumores de mama em caninos, foi realizada in vitro e in vivo a Laser Termoterapia induzida. O
posicionamento do aplicador de Laser ocorreu através do Set de introdução que foi colocado
por punção percutânea, na parte central da massa tumoral. O aplicador de Laser caracterizado
por sua radiação circuferencial foi adaptado em um Laser Nd:YAG.
Nos experimentos in vitro foram estudadas as alterações morfológicas em dependência das
diferentes potências (5 e 7,5 Watt) e tempo de exposição (300, 450, 600, 750 e 900 segundos).
O tamanho da área de coagulação variou de acordo com os parâmetros potência e tempo de
radiação, numa proporção de 1,42 x 0,96 até 2,96 x 1,94 cm. Nos estudos histológicos
observou-se no tecido irradiado uma arquitetura morfológica, definida como citolise. Sete
pacientes femininos, com uma idade média de 12,4 anos, foram tratados.
Os animais escolhidos foram considerados pacientes de risco, nos quais uma cirurgia foi
contraindicada. A potência empregada foi de 5 Watt durante 450 e/ou 600 segundos,
dependendo do tamanho do tumor. Imediatamente após o tratamento, observou-se um
acentuado edema e eritema de pele, sobre a área tumoral, enquanto que o tecido normal
adjacente não apresentou alteração. O tempo de observação no período pós-operatório
compreendeu o 7, 14 e 60 dias. Nos pacientes tratados, ocorreu uma redução média da massa
tumoral de 58 %. Complicações graves não foram observadas.

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10 Tabellarischer Anhang
Tabelle 16: Einzelmessung der Koagulationsausdehnung in vitro (Laserleistung 5 Watt).
Probennummer Laserleistung
[Watt]
Expositionszeit
[Sekunden]
Applizierte
Laserenergie
[Joule]
10 Anhang 97
Nekroseaus-
dehnung
[mm x mm]
1 14 x 09
2 15 x 09
3 5 300 1500 13 x 10
4 14 x 10
5 15 x 10
6 16 x 10
7 18 x 11
8 5 450 2250 16 x 10
9 17 x 11
10 18 x 11
11 21 x 13
12 22 x 11
13 5 600 3000 20 x 12
14 22 x 12
15 21 x 12
16 23 x 14
17 22 x 16
18 5 750 3750 22 x 15
19 23 x 17
20 24 x 16
21 24 x 18
22 22 x 16
23 5 900 4500 23 x 15
24 23 x 16
25 25 x 18

98
10 Anhang
Tabelle 17: Einzelmessung der Koagulationsausdehnung in vitro (Laserleistung 7,5 Watt).
Probennummer Laserleistung
[Watt]
Expositionszeit
[Sekunden]
Applizierte
Laserenergie
[Joule]
Nekroseaus-
dehnung [mmxmm]
1 25x11
2 22x10
3 7,5 300 2250 21x11
4 23x11
5 24x12
6 24x13
7 23x15
8 7,5 450 3375 26x14
9 25x13
10 25x12
11 28x16
12 27x16
13 7,5 600 4500 27x15
14 28x18
15 28x17
16 28x18
17 28x19
18 7,5 750 5625 29x19
19 28x18
20 27x17
21 29x19
22 28x18
23 7,5 900 6750 29x18
24 29x19
25 28x18

10 Anhang 99
Tabelle 18: Statistische Auswertung der einzelnen Meßwerte (Koagulationsausdehnung in vitro / axial;
Laserleistung 5 Watt).
Expositions-zeit
[sec.]
Einzelmeß-
wert xi
300 14
15
13
14
15
450 16
18
16
17
18
600 21
22
20
22
21
750 23
22
22
23
24
900 24
22
23
23
25
Mittelwert ⎺x Fehler der
Einzelmessung δi
14,2 -0,2
0,8
-1,2
-0,2
0,8
17,0 -1,0
1,0
-1,0
0,0
1,0
21,2 -0,2
0,8
-1,2
0,8
-0,2
22,8 -0,2
-0,8
-0,8
0,2
1,2
23,4 0,6
-1,4
-0,4
-0,4
1,6
Standardab-
weichung
s
Vertrauens-
bereich
v
proz.
Fehler
Fp [%]
0,74 ±0,92 1,4
5,6
8,4
1,4
5,6
1,00 ±1,24 5,8
5,8
5,8
0,0
5,8
0,84 ±1,04 9,4
3,7
5,6
3,7
9,4
0,84 ±1,04 0,8
3,5
3,5
0,8
5,2
1,14 ±1,41 2,5
5,9
1,7
1,7
6,8

100
10 Anhang
Tabelle 19: Statistische Auswertung der einzelnen Meßwerte (Koagulationszone in vitro / axial; Laserleistung 7,5
Watt).
Expositions-zeit
[sec.]
Einzelmeß-
wert xδ
300 25
22
21
23
24
450 24
23
26
25
25
600 28
27
27
28
28
750 28
28
29
28
27
900 28
29
29
28
29
Mittelwert
⎺x
Fehler der
Einzelmessung δi
23 -2,0
-1,0
-2,0
0,0
1,0
24,6 -0,6
-1,6
1,4
0,4
0,4
27,6 0,4
-0,6
-0,6
0,4
0,4
28 0,0
0,0
1,0
0,0
-1,0
28,6 -0,6
0,4
0,4
-0,6
0,4
Standardab-
weichung
s
Vertrauens-
bereich
v
proz.
Fehler fp
[%]
1,58 ±1,96 8,69
4,34
8,69
0,00
4,34
1,14 ±1,41 2,43
6,50
5,69
1,63
1,63
0,55 ±0,68 1,44
2,17
2,17
1,44
1,44
0,71 ±0,88 0,00
0,00
3,57
0,00
3,57
0,55 ±0,68 2,10
1,39
1,39
2,10
1,39

10 Anhang 101
Tabelle 20: Statistische Auswertung der einzelnen Meßwerte (Koagulationszone in vitro / quer zur Achse;
Laserleistung 5 Watt).
Expositions-zeit
[sec.]
Einzelmeß-
wert xi
300 9
9
10
10
10
450 10
11
10
11
11
600 13
11
12
12
12
750 14
16
15
17
16
900 18
16
15
16
18
Mittelwert
⎺x
Fehler der
Einzelmessung δi
9,6 -0,6
-0,6
0,4
0,4
0,4
10,6 -0,6
0,4
-0,6
0,4
0,4
12 1,0
-1,0
0,0
0,0
0,0
15,6 -1,6
0,4
-0,6
1,4
-0,4
16,6 1,4
-0,6
-1,6
-0,6
1,4
Standardab-
weichung
s
Vertrauens-
bereich
v
proz.
Fehler fp
[%]
0,55 ±0,68 6,25
6,25
4,16
4,16
4,16
0,55 ±0,68 5,66
3,77
5,66
3,77
3,77
0,71 ±0,88 8,33
8,33
0,00
0,00
0,00
1,14 ±1,41 10,25
2,56
3,84
8,97
2,56
1,34 ±1,66 8,43
3,61
9,63
3,61
8,43

102
10 Anhang
Tabelle 21: Statistische Auswertungen der einzelnen Meßwerte (Koagulationszone in vitro / quer zur Achse;
Laserleistung 7,5 Watt).
Expositions-zeit
[sec.]
Einzelmeß-
wert xi
300 11
10
11
11
12
450 13
15
14
13
12
600 16
16
15
18
17
750 18
19
19
18
17
900 18
19
18
18
19
Mittelwert ⎺x Fehler der
Einzelmessung δi
11 0,0
-1,0
0,0
0,0
1,0
13,4 -0,4
1,6
0,6
-0,4
-1,4
16,4 -0,4
-0,4
-1,4
1,6
0,6
18,2 -0,2
0,8
0,8
-0,2
-1,2
18,4 -0,4
0,6
-0,4
-0,4
0,6
Standardab-
weichung
s
Vertrauens-
bereich
v
proz.
Fehler fp
[%]
0,71 ±0,88 0,00
9,10
0,00
0,00
9,10
1,14 ±1,41 2,98
1,94
4,48
2,98
10,44
1,14 ±1,41 2,43
2,43
8,54
9,76
3,66
0,84 ±1,04 1,10
4,39
4,39
1,10
6,59
0,55 ±0,68 2,17
3,26
2,17
2,17
3,26

Danksagung
Zum Abschluß möchte ich allen danken, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. L. Brunnberg für die Überlassung des Themas
und die freundliche Betreuung der Arbeit.
Dem Leiter der Laser-und Medizin-Technologie gGmbH, Berlin, Herrn Prof. Dr.h.c. Dr.-Ing.
G. Müller, schulde ich Dank für die Bereitschaft, den größten Teil meiner Arbeit am LMTB
durchführen zu können.
Ebenfalls danke ich Herrn Prof. Dr. rer. nat. J. Beuthan für die Unterstützung bei der Anleitung
zum wissenschaftlichen Arbeiten. Ohne sein stetes Engagement wäre diese Arbeit sicher
nicht möglich gewesen.
Bei Herrn Dr. med. vet. J. Walter bedanke ich mich herzlich für die ideenreiche Unterstützung
und für die engagierten und wertvollen Diskussionen.
Ganz besonders danken möchte ich Frau Dipl.-Ing. D. Schädel, die mir mit unendlicher Geduld
bei der Anfertigung des Manuskriptes und den Zeichnungen zu Seite stand. Ohne sie
wäre diese Arbeit in der vorliegenden Form nicht möglich gewesen.
Ebenso möchte ich Herrn Dipl.-Phys. A. Roggan für die wissenschaftlichen Beiträge und
seine Hilfe und Unterstützung bei der Durchführung der Arbeit meinen besonderen Dank
ausprechen.
Ganz besonders danken möchte ich auch der Klinik und Poliklinik für kleine Haustiere, FU
Berlin, vor allem Frau Dr. I. Allgoewer, für die Unterstützung und Hilfe bei der Durchführung
der in vivo-Untersuchungen.
Frau U. Zausch-Imm und Frau L. Hirst danke ich ganz herzlich für ihre Hilfe bei der
Herstellung und Färbung der histologischen Schnittpräparate sowie für die freundliche
Arbeitsatmosphäre.
Allen Mitarbeitern der Laser-und Medizin-Technologie gGmbH, Berlin danke ich für die stets
aufgeschlossene Kooperation und die technische Hilfe bei der Bereitstellung der
Lasersysteme. Insbesondere gilt mein Dank Herrn T. Fricke, Herrn I. Mesecke von Rheinbaben,
Herrn G. Budny und Herrn J. Massuthe.
Der Klinik für Pferde, Allgemeine Chirurgie und Radiologie, FU Berlin, insbesondere Frau
Dr. B. Münzer und Frau S. Boss, danke ich für ihre unermüdliche und freundliche Hilfe bei
den US-Untersuchungen.
Abschließend möchte ich mich beim Deutschen Akademischen Austauschdienst (DAAD),
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) und Coordenação
de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) für das in mich gesetzte
Vertrauen und die Förderung durch ein Stipendium bedanken, ohne das mein Studienaufenthalt
in Deutschland nicht möglich gewesen wäre.

Name: Isabela Schmitt
Gebutsdatum: 08. Juli 1965
Lebenslauf
Geburtsort: Venâncio Aires - Rio Grande do Sul/Brasilien
Ausbildung:
1972-1974 Grundschule „Escola Particular São José“ in Mato Leitão - RS
1975-1979 Gymnasium „Escola Estadual de 1° Grau“ in Mato Leitão - RS
1980-1982 Gymnasium „Escola Cenecista de 1° e 2° Graus Professor José
de Oliveira Castilhos“ in Venâncio Aires - RS
1984-1988 Studium der Veterinärmedizin an der „Universidade Federal de
Santa Maria“ in Santa Maria - RS
18.12.1988 Approbation als Tierarzt
1989-1992 Post-Graduiertenstudium der Chirurgie an der „Universidade
Federal de Santa Maria“ in Santa Maria - RS
Juni-September 1992 Deutscher Sprachkurs am Goethe-Institut in Mannheim
Ab Oktober 1992 Doktorand am Institut für Medizinische/Technische Physik und
Lasermedizin