Abstracts Poster - Index of

S46 42. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft | Hamburg, 16. – 19. Mai 2007
ternblutzuckers der unbehandelten Kontrolltiere (+2,8 mM) dosisabhängig
um bis zu 64%. Dies spiegelte sich in der dosisabhängigen Senkung
des glykierten HbA1c wider, das mit 800 ppm Acarbose bis auf Normalwerte
gesunder Wistar Ratten (3,6%) gesenkt war. Die verschlechterte
Stoffwechseleinstellung der unbehandelten GK-Ratten zeigte sich auch
an signifikant erhöhten Lipidwerten im Serum. Acarbose senkte dosisabhängig
die erhöhten Serum-TG Konzentrationen und normalisierte ab
400 ppm die Serum-TG-Spiegel auf Werte gesunder Wistar Ratten
(0,6 – 0,7 mM). Die zunehmende Insulinresistenz, gemessen im oGTT
und an der ausgeprägten Nüchternhyperinsulinämie der unbehandelten
diabetischen GK-Ratten, wurde durch Acarbose dosisabhängig und signifikant
verlangsamt. Die deutlich verschlechterte Glucose-stimulierte
Insulinsekretion isolierter Pankreasinseln von unbehandelten GK-Ratten
in vitro war begleitet von einer Abnahme pankreatischer b-Zellmasse.
Acarbose verringerte diesen Verlust an b-Zellmasse dosisabhängig und
signifikant schon mit der niedrigsten Dosis (100 ppm). Die um mehr als
50% höhere b-Zellmasse der Pankreasinseln unter 400 ppm Acarbose
führte zu einer 100%igen Erhöhung der Glucose-stimulierten Insulinsekretion
in vitro verglichen mit nur 13% der unbehandelten GK Ratten.
Schlussfolgerung: Herabsetzen der postprandialen Hyperglykämie
durch Acarbose retardiert Manifestation und Progression des Diabetes
in nicht-adipösen, spontan diabetischen GK Ratten: 1) Wegen des signifikant
geringeren Verlustes pankreatischer b-Zellen, mit der Folge,
dass die Glucose-stimulierte Insulinsekretion von Pankreasinseln dosisabhängig
durch Acarbose verbessert war und 2) wegen der ebenfalls
dosisabhängig besser erhaltenen Insulinsensitivität und Stoffwechseleinstellung.
P144
Exenatide plus Thiazolidindion mit und ohne
Metformin: Randomisierte Studie bei Patienten
mit Typ-2-Diabetes
Bachmann O 1 , Kazda C 1 , Zinman B 2 , Hoogwerf BJ 3 ,
Garcia SD 4 , Trautmann M 5 , Brodows R 6
1 Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg, Germany, 2 Mount
Sinai Hospital, University of Toronto, Samuel Lunenfeld
Research Institute, Toronto, Canada, 3 Cleveland Clinic,
Cleveland, United States of America, 4 Hospital Universitario
Nuestra Senora De Valme, Sevilla, Spain, 5 Lilly Research
Laboratories, Hamburg, Germany, 6 Eli Lilly, Indianapolis,
United States of America
Fragestellung: Die Wirksamkeit von Exenatide in Kombination mit
Metformin (MET) und/oder Sulfonylharnstoff (SH) bei Patienten mit
Typ-2-Diabetes ist belegt. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Exenatide
in Kombination mit Thiazolidindionen (TZDs) war bislang nicht
untersucht. Methodik: In der multizentrischen, randomisierten und plazebokontrollierten
Doppelblindstudie über 16 Wochen wurde die Wirksamkeit
einer Add-on Therapie mit Exenatide versus Plazebo auf die
glykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und nicht ausreichender
glykämischer Kontrolle unter TZD (€ MET) verglichen. Insgesamt
233 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem mittleren
HbA1c-Wert (€ SEM) von 7,9 € 0,1% wurden randomisiert und erhielten
entweder 2x täglich 10 mg Exenatide (n = 121) oder Plazebo (n = 112),
jeweils zusätzlich zur bisherigen Therapie mit TZD € MET. Primärer Zielparameter
war die HbA1c-Senkung; sekundäre Zielgrößen waren Nüchternblutzucker,
Körpergewicht, Blutzucker-Selbstmessung und Verträglichkeit
der Therapie. Ergebnisse: Exenatide führte im Vergleich zu Plazebo
zu einer signifikanten HbA1c-Senkung (mittl. Unterschied zwischen
den Gruppen -0,98%; 95% Konfidenzintervall [-1,21;-0,74%]), zu
einer signifikanten Reduktion des Nüchternblutzuckers (-1,69 mmol/L
[-2,22;-1,17]) und des Körpergewichtes (-1,51 kg [-2,15;-0,88]). Ob die
Patienten zusätzlich nur ein TZD oder aber TZD+MET erhielten, hatte
keinen signifikanten Einfluss auf die HbA1c-Senkung: Bei den Exenatide-Patienten
mit TZD allein (n = 27) sank der HbA1c (Mittelwert € SD)
von 7,93 € 0,87% auf 7,15 € 1,05%; bei den Exenatide-Patienten mit
TZD+MET (n = 90) sank er von 7,88 € 0,92% auf 7,10 € 0,92%. In der Exenatide-Gruppe
brachen 16% der Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten
Ereignissen ab, in der Plazebogruppe waren es 2%. Übelkeit
war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (Exenatide 40%,
Plazebo 15%). Hypoglykämien traten in der Exenatide-Gruppe bei 11%,
in der Plazebogruppe bei 7% der Patienten auf. Schlussfolgerung: Bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit TZD mit oder ohne Metformin
nicht ausreichend behandelt sind, führt Exenatide zu einer signifikanten
Verbesserung der glykämischen Kontrolle sowie zur Gewichtsreduktion;
häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur.
P145
Vaspingenexpression und Sequenzierung im
Modelltier für das Metabolische Syndrom
Kassub R 1 , Klöting N 2 , Kovacs P 2 , Klöting I 1
1 Universität Greifswald, Medizinische Fakultät,
Versuchstierkunde, Karlsburg, Germany, 2 Universität
Leipzig, Medizinische Fakultät, Innere Medizin III, Leipzig,
Germany
Ziel: Vaspin gilt als neues Adipokin mit diabetesprotektivem Effekt.
Erstmals wurde es in der OLETF Ratte, einem monogenetischem Modelltier
für das Metabolischen Syndrom, beschrieben. Um zu prüfen, ob sich
die Aussagen in einem polygentischen Modell bestätigen lassen, wurde
die W(istar)O(ttawa)K(arlsburg)W(RT1 u) Ratte, die ein nahezu komplettes
Metabolisches Syndrom mit ausgeprägter Obesitas entwickelt,
auf DNA- und RNA-Ebene im Vergleich zu schlanken Rattenstämmen
analysiert. Methoden: Es wurde mRNA mittels TRIzol Reagenz (Invitrogen,
D) aus Fettzellen von WOKW-, B(io)B(reeding)/O(ttawa)K(arlsburg)-
und S(pontan)H(ypertensive)R(ats) Ratten im Alter von 4 und
30 Wochen isoliert und in cDNA mittels kommerziell erhältlicher Kits
(Qiagen, Hilden, D) umgeschrieben. Die cDNA wurde für die Sequenzierung
des Vaspingens (ABI370) sowie für die Expression (ABI7000) eingesetzt.
Die Primer für die Sequenzierung und RealTime-PCR des Vaspingens
(GenBank, Accession number NM_138825) wurden mittels Primer
Express Programm (ABI, Darmstadt, D) generiert. Ergebnisse: Im Vergleich
zur Nukleotidsequenz der OLETF Ratte besitzen WOKW- und BB/
OK-Ratten einen Basenaustausch, während die SHR-Ratten Sequenz
komplett identisch mit der der OLETF-Ratte ist. Der Basenaustausch
führte zu einem Austausch einer Aminosäure, der jedoch keinen Einfluss
auf die Expression von Vaspin bei WOKW- und BB/OK-Ratten hatte. Eine
deutliche Expression war bereits mit 4 Wochen nachweisbar, die mit 30
Wochen bei den WOKW-Ratten signifikant zunahm. Auffällig war eine
um den Faktor 10 erhöhte Expression bei WOKW im Vergleich zu BB/OK
und SHR sowohl mit 4 als auch mit 30 Wochen. Überraschender Weise
konnten auch eine gleich starke Expression im subkutanen Fettgewebe
nachgewiesen werden. Schlussfolgerungen: Im viszeralen Fettgewebe
zeigt die WOKW-Ratte als Modelltier für das Metabolische Syndrom ein
ähnliches Vaspinexpressionsmuster wie die OLETF Ratte. Darüber hinaus
konnte gezeigt werden, dass die Expression von Vaspin bei
WOKW-Ratten nicht nur auf das viszerale Fett, wie bei OLETF-Ratten,
begrenzt ist. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Vaspinexpression
nicht nur spezifisch für das viszerale Fett ist und die Aminosäureveränderung
im Vaspingen keinen Einfluss auf die Expression hat.
P146
Diabetologie & Stoffwechsel 2007; 2: S1–S136 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1861-9002
Pharmakokinetische und glukodynamische
Effekte einer SC Infusion von Insulin Lispro als
Basalinsulin mit einer Einwegpumpe bei
gesunden Probanden
Rave K 1 , Heinemann L 1 , Gravesen P 2
1 Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss,
Germany, 2 Danfoss A/S, Nordborg, Denmark
Fragestellung: Die Infusion eines kurzwirksamen Insulinanalogons mit
einer konstanten Rate als Basalinsulin ist eine attraktive Behandlungsoption
für Patienten mit Typ 2 Diabetes. Im Vergleich mit einer einmal
täglichen SC Injektion von langwirksamen Insulinanaloga könnte dies zu
einer konstanteren Stoffwechselkontrolle führen. Für eine präzise und
konstante Infusion von Insulin wurde eine neue Elastomer-Mikroeinwegpumpe
(MEP) entwickelt. Methodik: Mittels der Glukose-Clamp-
Technik (Zielblutzucker 80 mg x dl -1 ) untersuchten wir die pharmakokinetische
und glukodynamische Wirkung einer kontinuierlichen SC Infusion
von Insulin Lispro (IL), die mit der MEP oder einer am Markt etablierten
Insulinpumpe (Accu-Chek Spirit, A-CS, Roche Diagnostics) verabreicht
wurde. Acht gesunde männliche Probanden wurden in diese
offene Cross-Over-Studie eingeschlossen (Alter 36 Jahre (Spanne
30 – 44); BMI 26,7 kg x m -2 (23,0 – 29,9)). In 3 von den 4 mit jedem Probanden
durchgeführten Versuchen, wurde IL in einer Rate von 2 U x h-1
über 24 h mit der MEP infundiert; für das verbleibende Experiment
wurde die A-CS verwendet. In regelmäßigen Abständen wurden Blutproben
für die Messung von IL-Serumkonzentrationen abgenommen.
Für die insgesamt 24 durchgeführten Glukose-Clamps wurden 27 MEPs
verwendet, von denen 21 fehlerfrei IL infundierten. In 6 Versuchen gelang
keine kontinuierliche Infusion. Ergebnisse: Die Analyse der erfolgreich
durchgeführten Versuche ergab, dass die gesamte Fläche unter der
IL-Kurve (AUC-INS0 – 24 h MEP 44,7 € 11,7 vs. A-CS 38,8 € 7,5 mU x -
min x ml -1 ), die fraktionelle Fläche unter der IL-Kurve (AUC-INS0 –6h
7,6 € 2,5 vs. 7,3 € 1,4 mU x ml x min -1 ), die maximalen IL-Konzentrationen
(INS max 43,1 € 11,7 vs. 36,4 € 6,0 mU x ml -1 ) und die Zeit bis zur maxima-