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I
Einleitung
1.1 Der Wachstumskegel und die axonale Zielfindung
Die Funktion des Nervensystems wird maßgeblich von den Verschaltungen der Neurone bestimmt.
Diese werden vornehmlich während der Entwicklungsphasen des zentralen (ZNS) und peripheren
(PNS) Nervensystems angelegt, doch auch zu späteren Zeitpunkten sind Neuverknüpfungen
möglich. Grundlage dieser Verschaltungen sind hochkomplexe Mechanismen, welche die richtige
Zielführung und –findung gewährleisten. Um hierbei die korrekten Anknüpfungsstellen zu finden,
ist das spezialisierte Vorderende aussprossender Neurone, der Wachstumskegel (growth
cone), von essenzieller Bedeutung. Erstmals 1890 von Santiago Ramón y Cajal (1890) beschrieben
[12], empfängt der Wachstumskegel spezifische und unspezifische Signale, verarbeitet diese und
wandelt sie in gerichtete Umstrukturierungen und Bewegungen um. Mit Hilfe seiner großen rezeptiven
Oberfläche verbindet der Wachstumskegel somit sensorische, motorische, integrative und
adaptive Funktionen.
Die neuronale Migration und axonale Zielfindung wird geleitet von Signalen, welche zum einen in
gebundener und zum anderen in löslicher Form auf den Wachstumskegel einwirken. Adhäsive Moleküle
auf Zelloberflächen (transmembrane Zelladhäsionsmoleküle (CAM)) oder in der extrazellulären
Matrix (Laminin und Fibronektin) beeinflussen durch direkte Bindungen an Rezeptoren auf Zellmembranausstülpungen
des Wachstumskegels und über dadurch ausgelöste intrazelluläre Signalkaskaden
die Führung des Axons. Zusätzlich sind auch anti‐adhäsive oberflächengebundene Moleküle
bekannt, wie etwa Slit und Ephrin [15]. Hinzu kommen die gelösten Stoffe, welche über Konzentrationsgradienten
im Sinne der Chemotaxis sowohl anziehend als auch abstoßend wirken.
Hierzu gehören u.a. Morphogene, Transkriptionsfaktoren, neurotrophische Faktoren und Neurotransmitter.
Wie die Signalmoleküle auf den Wachstumskegel wirken, hängt dabei von der intrazellulären
Verarbeitung der umgebungsbedingten Signale ab [18, 41].
Die Dynamik des Wachstumskegels ist hauptsächlich durch tastende Bewegungen gekennzeichnet;
findet dieser anziehende Signale, lässt sich ein Längenwachstum in Richtung des Gradienten feststellen.
Bei abstoßenden Signalen wiederum wird entweder ein Umlenken oder ein Wachstumsstopp
beobachtet. Das Auswachsen manifestiert sich als Verlängerung des Axons, wobei der
Wachstumskegel sowohl im PNS als auch im ZNS proximal zum Axon reift. Das Vorschieben (protrusion)
kennzeichnet eine Elongation von Filopodia und Lamellipodia, es folgt eine Verdichtung
(engorgement), wobei ein gerichteter Transport von Vesikeln und Organellen in die Schleier der
Lamellipodia stattfindet. In der anschließenden Festigungsphase (consolidation) nimmt der proximale
Teil des Wachstumskegels eine zylindrische Form an, und ein reger bidirektionaler Organellen‐Transport
ist zu beobachten. Diese Mechanismen führen insgesamt zu einer Addition eines
neuen distalen Segmentes am Axon [15, 16, 28, 41].
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