CliniCum pneumo 04/2017

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Wiener Allergietag Allergie interdisziplinär Mithilfe molekularer Diagnostik können allergische Erkrankungen heute einfach und rasch detektiert werden. Einen gezielten Behandlungsansatz bei unterschiedlichen allergischen Erkrankungen bieten neue medikamentöse Optionen wie Immuntherapie oder Antikörper. Von Dr. Michaela Steiner ❙ Allergien können in den verschiedensten Organen und in unterschiedlichsten Ausprägungsformen auftreten, von akuten Manifestationen wie der allergischen Rhinitis bis zu chronischen Erkrankungen wie dem allergischen Asthma bronchiale oder der atopischen Dermatitis. Die Prävalenz allergischer Erkrankungen befindet sich in kontinuierlichem Anstieg. 1 Um für Allergiker die bestmögliche Diagnose und Behandlung sicherzustellen, braucht es die Zusammenarbeit von Experten aus verschiedenen Bereichen. Immunologische Grundlagen „Die Erkrankungen aus dem allergischen Formenkreis sind deswegen so vielgestaltig, weil die meisten zellulären und humoralen Systeme des Immunsystems an allergischen Reaktionen beteiligt sind“, sagt Univ.-Prof. Dr. Winfried Pickl, Abteilung für Zelluläre Immunologie und Immunhämatologie, Institut für Immunologie, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, Med- UniWien. Ein weiterer Grund für die unterschiedlichen Ausprägungsformen von Allergien stellen die zahlreichen sogenannten „confounding factors“ (Störfaktoren, Drittvariablen) dar, die dafür entscheidend sind, ob eine Allergie entsteht oder nicht (siehe Kasten unten). Bei einem Kontakt mit einem Allergen (z.B. am respiratorischen Epithel) wird dieses nach Überwindung der Barriere von Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen und in Untereinheiten zerlegt (prozessiert). Die Antigen-präsentierenden Zellen wandern in die regionären Lymphknoten ab, und dort beginnt die Sensibilisierung. Diese ist unter anderem abhängig von allergen- „Confounding factors“ für die Allergieentstehung • Genotyp des Individuums (Immunsystem/Barriere) • Fetale/Post-fetale Entwicklung (Immun-Set-up Mutter) • Art des Allergens • Konzentration des Allergens • Frequenz des Kontakts • Route des Kontakts • Exposition gemeinsam mit/ohne anderen Agenzien • Ernährung • Mikrobiom • Umweltfaktoren Quelle: Univ.-Prof. Dr. Winfried Pickl Illustration: draco77/GettyImages 16 <strong>pneumo</strong> CC 4/17
spezifischen T-Zellen (diese müssen in ausreichend hoher Konzentration vorhanden sein) und der Antigenpräsentation. Die allergenspezifische T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung führt zur Expansion unterschiedlicher T-Zell-Subsets, die typische Transkriptionsfaktoren und Zytokine exprimieren. „Bei pathologischer Antwort auf Allergene kommt es zu einer unbalancierten Verteilung dieser T-Zell-Subsets, mit Übergewicht an Th2-Zellen, welche nachfolgend die Produktion von allergenspezifischem IgE erleichtern“, berichtet Pickl. Wichtig für die Differenzierung von Th2-Zellen ist neben dem Alarmin IL-33 das TSLP (thymic stromal lymphopoietin). Dieses ist dem IL-7 verwandt und wird von Epithel- und Endothelzellen nach Antigenkontakt produziert. TSLP stimuliert CD1-positive dendritische Zellen, die OX40-Ligand exprimieren, welcher mit OX40 auf aktivierten T-Zellen interagiert. Die derart stimulierten T- Zellen differenzieren in Richtung IL-4, IL-5 und IL-13 sowie TNF-α produzierende Th2-Zellen. Zudem sezernieren TSLP-stimulierte dendritische Zellen TARC (CCL17), ein Zytokin, das zusätzlich präformierte Th2- Zellen anlockt. OX40 führt letztendlich zu einer Anregung der Produktion von IL-4, welche zur Transkription von GATA-3 führt. GATA-3 wiederum reguliert die Th2- basierte Entzündungsreaktion. „Die direkten Auslöser für die TSLP-Produktion durch Epithelzellen sind derzeit noch unklar“, sagt Pickl. Eine Gruppe von infrage kommenden Kandidatenrezeptoren wird durch Proteasen aktiviert (PAR-2, G-Protein gekoppelte Rezeptoren). Direkte proteolytische Aktivität wurde auch bereits für Hausstaubmilben- und bestimmte Schimmelpilzallergene gezeigt, d.h., diese könnten zur Zelloberflächen-Rezeptor-Aktivierung und somit zur TSLP-Freisetzung beitragen. AMG 157, ein monoklonaler Antikörper, welcher an lösliches TSLP bindet, führt zu einer Blockade der TSLP-Wirkung. In einer Studie an Patienten mit mildem allergischem Asthma bronchiale führte AMG 157 zu einer Reduktion der Bronchokonstriktion, zu einem signifikanten Abfall der Sputumeosinophilen und zu einer Reduktion von exhalierten Stickoxiden. 2 Moderne Formen der Allergiediagnose „Moderne Allergiediagnostik kann auch zu neuen Therapien führen, mit denen gezielt ins allergische Erkrankungsgeschehen eingegriffen werden kann“, betont Univ.-Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim, Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, Wien. 1989 war der Beginn der „molekularen Allergologie“. Mithilfe der Moleküle können nicht nur Einflüsse von Umweltfaktoren besser verstanden, sondern beispielsweise auch Auslöser von Kreuzaktivitäten ermittelt werden. Mittels der Moleküle lässt sich auch eine Risikoabschätzung vornehmen. Es gibt sehr harmlose Moleküle, aber auch solche, die beispielsweise im Gastrointestinaltrakt persistieren und dann zu schweren Reaktionen führen können. Mittlerweile gibt es Mikrochips, die eine große Zahl an Allergen-Molekülen enthalten und mithilfe derer in kürzester Zeit eine Diagnose gestellt werden kann. „Heute stehen für die Allergiediagnose neben Krankengeschichte und Hauttests nach wie vor die Bluttests auf IgE und nunmehr die molekulare Allergiediagnostik zur Verfügung“, so Jensen-Jarolim. Wünschenswert wäre es, die Pickl: „Die direkten Auslöser für die Produktion von TSLP durch Epithelzellen sind derzeit noch unklar.“ molekulare Allergiediagnostik bereits in einem früheren Diagnosestadium einzusetzen. In einer renzenten Studie wurde überprüft, ob es sinnvoll ist, den Allergen-Mikrochip vor dem Haut-Pricktest zur Allergiediagnose einzusetzen. 3 Also, ob der von der Europäischen Akademie für Allergologie und Immunologie (EAACI) vorgeschlagene Weg „von den Molekülen zum Symptom“ oder „vom Symptom zu den Molekülen“ den effizienteren darstellt. Bei der Anzahl detektierter Sensibilisierungen fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen diesen beiden diagnostischen Verfahren. Allerdings war bei respiratorischen Allergenen – wenn zuerst die molekulare Diagnostik eingesetzt wurde – bei signifikant mehr Patienten keine zusätzliche Abklärung notwendig. Bei Nahrungsmittelallergenen zeigte sich zwischen den Kohorten kein Unterschied hinsichtlich der zuerst angewendeten diagnostischen Methode. „Wird die Mikrochip- Methode zuerst eingesetzt, müssen deutlich weniger Hauttests bis zur Diagnose durchgeführt werden“, betont Jensen-Jarolim. Das würden sich auch die Patienten wünschen. Zudem sei der Hauttest bei Kindern aus Platzgründen schwieriger durchzuführen, und bei älteren Personen seien die Ergebnisse weniger zuverlässig. „Wir stehen für das Konzept ‚von den Molekülen zur Klinik‘. Ergebnisse müssen aber selbstverständlich im Einklang mit der Klinik interpretiert werden“, so Jensen-Jarolim abschließend. Die molekulare Diagnostik sollte jedenfalls eingesetzt werden, wenn Hauttests gar nicht möglich sind. „Sie reduziert die Anzahl der Hauttests, hat die gleiche diagnostische Effizienz und kann daher in Zukunft Extrakte ersetzen.“ Jensen-Jarolim: „Wir stehen für das Konzept ‚von den Molekülen zur Klinik‘. Ergebnisse müssen aber selbstverständlich im Einklang mit der Klinik interpretiert werden.“ Spezifische Immuntherapie „Die subkutane Immuntherapie wird bereits seit über 100 Jahren eingesetzt“, berichtet Univ.-Prof. DI Dr. Barbara Bohle, Leiterin des Instituts für Pathophysiologie und Allergieforschung, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, Wien, Präsidentin der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI). Sie stellt bis heute die einzige Kausaltherapie bei Allergie dar. Das Prinzip besteht darin, dass der Patient regelmäßig „hohen“ Dosen von Allergen ausgesetzt wird. Alternative Applikationsrouten wie nasal, bronchial, oral oder gastrointestinal konnten sich nicht durchsetzen. Lediglich die sublinguale Immuntherapie hat gerade in den letzten Jahren deutlich an Boden gewonnen. Bei der Allergie unterscheidet man neben einer IgE-mediierten Sofortreaktion die zellmediierte Spätphase, bei der es nach drei bis 48 Stunden zu einer Infiltration mit Eosinophilen, Basophilen und neutrophilen Granulozy- 4/17 CC <strong>pneumo</strong> 17
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