CliniCum onko 09-10/2020

ner modernen Anti-Hormontherapie eine Progression
erlitten hatten. Außerdem war der Nachweis einer
Mutation in einem von 15 an der homologen Rekombinations-Reparatur
beteiligten Genen gefordert. Die Patienten
erhielten 2:1 randomisiert entweder den PARP-Inhibitor
Olaparib oder eine Therapie nach Wahl des Arztes
(Enzalutamid oder Abirateron plus Prednison).
Die Studie hatte bereits im letzten Jahr einen beeindruckenden
Vorteil im progressionsfreien Überleben gezeigt.
Nun wurde auch ein Überlebensvorteil berichtet. Patienten
der Kohorte A (Alterationen in den Genen BRCA1,
BRCA2 oder ATM) hatten ein längeres medianes Gesamtüberleben:
19,1 vs. 14,7 Monate (HR 0,69; p=0,0175).
Auch in der Gesamtpopulation zeichnete sich ein Trend
zu längerem Überleben ab (17,3 vs. 14,0 Monate; HR 0,79;
p=0,0515), obwohl rund zwei Drittel der Patienten bei
Progression gemäß Bildgebung vom Kontrollarm in den
Olaparib-Arm wechselten.
Diese Studie leitet einen Paradigmenwechsel ein. Die
FDA hat bereits eine Zulassung beim mCRPC ausgesprochen
auf Basis des BRCA1/2- bzw. ATM-Status. Es ist anzunehmen,
dass auch die EMA diesem Beispiel in Kürze
folgen wird.
De Bono JS et al., Presidential Symposium II, Abstract 610O;
Maha Hussain M, et al., N Engl J Med 2020,
DOI:10.1056/NEJMoa2022485, Online ahead of print
AKT-Inhibitor Ipatasertib verlängert das PFS. Beim
mCRPC liegt in ca. 40 bis 50 Prozent der Fälle ein Verlust
des Regulators PTEN vor, was durch den Cross-Talk zwischen
dem Androgen-Rezeptor- (AR)-Signaling und dem
PI3K/AKT-Signalweg das Überleben von Tumorzellen
fördert. PTEN-Verlust ist mit einer schlechteren Prognose
assoziiert. Ipatasertib ist ein Inhibitor aller drei AKT-
Isoformen (Proteinkinase B), der in Phase II in Kombination
mit AR-Hemmung vor allem bei PTEN-Verlust wirksam
war.
In der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie
IPATential 150 (NCT03072238) wurde Ipatasertib plus
Abirateron/Prednison vs. Placebo plus Abirateron/Prednison
bei 1.101 nicht vorbehandelten mCRPC-Patienten
untersucht. Koprimäre Endpunkte waren das radiografische
progressionsfreie Überleben (rPFS) in der Intention-to-Treat-Population
und in der Population mit nachgewiesenem
PTEN-Verlust im Tumor (definiert als keine
IHC-Färbung bei ≥50% der Zellen; n=521).
In der PTEN-Verlust-Population (IHC) war das rPFS mit
18,5 vs. 16,5 Monate signifikant länger (HR 0,77;
p=0,0335) und es zeigte sich ein konsistenter Benefit in
allen Subgruppen. Die Autoren untersuchten das rPFS
auch in der PTEN-Verlust-Population gemäß NGS und
konnten auch hier einen Vorteil für Ipatasertib aufzeigen
(rPFS 19,1 vs. 14,2 Monate, HR 0,65, p=0,0206). Ipatasertib
war auch mit einer höheren Ansprechrate und einer
verzögerten PSA-Progression assoziiert. Gesamtüberleben
und andere sekundäre Endpunkte benötigen weiteres
Follow-up. Nebenwirkungen, die auf die AKT-Hemmung
zurückzuführen sind, waren Diarrhoe und Hautausschläge,
jedoch konnten Therapieabbrüche durch
Prophylaxe mit Loperamid und Antihistaminika vermieden
werden. Die kombinierte AR- und AKT- Blockade
verbessert das klinische Ergebnis bei der prognostisch
ungünstigen mCRPC-Population mit PTEN-Verlust.
De Bono JS et al., Presidential Symposium II, Abstract LBA4
■■Hormon-Rezeptor-positives, HER2-negatives
Mammakarzinom
Rezidive verhindern mit Abemaciclib. Viele Patientinnen
mit frühem hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem
Brustkrebs können mit heutigen Standardmethoden wie
Operation, Bestrahlung, Chemotherapie und adjuvanter
endokriner Therapie geheilt werden. Bei rund 20 Prozent
liegt eine Hochrisiko-Konstellation vor, die mit einem erhöhtem
Rezidivrisiko innerhalb der ersten zehn Therapiejahre
einhergeht.
Die randomisierte offene Phase-III-Studie MONARCHe
(NCT03155997) untersuchte die Zugabe des CDK4/6-Inhibitors
Abemaciclib für maximal zwei Jahre zur fünf- bis
zehnjährigen zur adjuvanten Therapie mit einem Aromatasehemmer
(Anastrozol oder Letrozol) vs. endokriner
Therapie allein. Eingeschlossen waren 5.637 Frauen und
Männer, die aufgrund des axillären Lymphknotenbefalls
(≥4 positive Lymphknoten) oder ein bis drei befallene
Lymphknoten plus entweder Tumorgrad 3 oder Proliferationsindex
Ki67 ≥20% oder Tumorgröße ≥5cm in die
Hochrisikokategorie fielen. Die Randomisierung erfolgte
nach Abschluss der Primärtherapie mit oder ohne (neo)
adjuvanter Chemotherapie.
Das Invasive Disease-Free Survival (IDFS) war im Abemaciclib-Arm
mit einer Hazard Ratio von 0,747 signifikant
verbessert (zweiseitiger p-Wert 0,0096), entsprechend
einer Reduktion des Rezidivrisikos innerhalb der
ersten beiden Jahre um 25,3 Prozent. In diesem Zeitraum
erlitten 11,3 Prozent im Kontrollarm ein Rezidiv, aber nur
7,8 Prozent im Abemaciclib-Arm. Die meisten Reduktionen
waren bei entfernten Metastasen zu beobachten,
speziell für Knochen- und Lebermetastasen (HR 0,717,
entsprechend einer Risikoreduktion um 28,3%). Die Studie
bedeutet einen Meilenstein, denn Abemaciclib ist
der erste CDK4/6-Inhibitor, der im adjuvanten Setting
einen Vorteil zeigte.
Johnston SRD et al., Presidential Symposium II, Abstract LBA5_PR;
Johnston SRD et al., J Clin Oncol 2020; 38 published online,
DOI:10.1200/JCO.20.02514; Wolff AC et al.; J Clin Oncol 2020,
online ahead of print; DOI:10.1200/JCO.20.02688
■■Magen-, GEJ- und Ösophagus-Karzinome
Erstlinie: Vorteil für Zugabe von Checkpointinhibitoren
zur Chemotherapie. Das Presidential Symposium III widmete
sich vier Studien zur Immuncheckpointtherapie bei
HER2-negativen Karzinomen des Magens (GC), des Gastroösophagealen
Übergang (GEJ) und des Ösophagus (EC
bzw. EAC, Adenokarzinome des Ösophagus).
Die Studie CheckMate 649 (NCT02872116) untersuchte
Nivolumab plus Ipilimumab vs. Nivolumab plus Chemotherapie
vs. Chemotherapie allein als Erstlinientherapie
bei GC/GEJ/EAC-Patienten. Als Chemotherapieregime
waren XELOX (Capecitabin-Oxaliplatin) oder FOLFOX
(5-Fluoruracil/Folinsäure-Oxaliplatin) erlaubt. Es erfolgte
eine Stratifizierung nach PD-L1-Status.
Moehler et al. präsentierten die Ergebnisse der vorspezifizierten
OS-Interimsanalyse und die finale PFS-Analyse für
Nivolumab plus Chemotherapie vs. Chemotherapie. Koprimäre
Endpunkte waren progressionsfreies Überleben
(PFS) und Gesamtüberleben (OS) in der Gruppe mit
PD-L1-Experssion CPS≥5. PFS und OS mit CPS≥1 und
All-Comers wurden anschließend in der Reihenfolge in
einer hierarchischen Auswertung analysiert. Nach einem
minimalen Follow-up von zwölf Monaten bestand ein
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