CliniCum onko 09-10/2020

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Im Gespräch PALLAS enttäuscht – die Schatzsuche ist eröffnet Die Adjuvans-Studie PALLAS gilt als eines der Vorzeigeprojekte der ABCSG, hat Österreich hier doch den Lead über 242 Zentren in 20 Ländern. Die Hoffnungen in die Studie haben sich nach der zweiten Zwischenanalyse jedoch nicht erfüllt. Studienleiter Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant über die Lehren aus PALLAS und den Datenschatz der Studie. Das Gespräch führte Mag. Katharina Scheyerer-Janda Michael Gnant: „Wir haben im Vorjahr so viele Studien begonnen wie noch nie.“ CliniCum onko: Die Zwischenanalyse kam zu dem Schluss, dass die Studienziele nicht erreicht werden können. Welche Ziele betrifft dies? Gnant: Jede klinische Studie muss sich Interimsanalysen unterziehen, die von einem unabhängigen Ausschuss, dem Independent Data Monitoring Committee (IDMC) vorgenommen werden. Dabei werden zwei Kriterien überprüft – erstens, ob es unerwartete Nebenwirkungen oder Sicherheitsbedenken gibt, und das zweite Kriterium betrifft die Zielerreichung. So eine Sicherheitsauswertung gab es im Vorjahr schon einmal, jetzt stand die zweite und letzte Interimsanalyse an. Das Positive daran – die Sicherheit der Studie – ist gegeben. Aber, und das war das Entscheidende, das Komitee kam zu dem Schluss, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Studie ihr Ziel erreicht. Wie war das Untersuchungsdesign angelegt? PALLAS hat insgesamt 5.796 Patienten aus 21 Ländern weltweit eingeschlossen, die an einem histologisch bestätigten HR+/HER2-invasiven frühen Brustkrebs erkrankt sind. Hauptsächlich Frauen, aber auch Männer konnten mitmachen. Die eine Gruppe erhielt eine Kombinationstherapie aus mindestens fünf Jahren antihormoneller, endokriner Therapie und zwei Jahren Behandlung mit Palbociclib, die andere Gruppe nur die endokrine Therapie alleine. Ziel war, die Wirkung von Palbociclib auf frühen Brustkrebs zu untersuchen. Die Rekrutierung war erst 2018 abgeschlossen. Wieso kann man den Misserfolg schon so früh sehen? Das IDMC hat nach einem genau festgelegten Plan die bisherigen Ergebnisse hochgerechnet. Die Unterschiede zwischen den Probandengruppen waren zu gering, um den erhofften Unterschied bei der Endanalyse (geplant für ca. Jahresende 2020) zu erreichen. Wir wollten mit der Zugabe von Palbociclib die Zeitspanne des krankheitsfreien Überlebens um 25 Prozent verlängern, dieses Ziel wird sich nach der Interimsanalyse höchstwahrscheinlich nicht erfüllen. In das Medikament Palbociclib wurden ja große Hoffnungen gesetzt. Wie wird jetzt das Studiendesign angepasst? Es gibt insgesamt drei Inhibitoren, die auf hormongesteuerte Tumore wirken. Palbociclib ist einer davon, wo wir in fortgeschrittenen Stadien des Mammakarzinoms deutliche Fortschritte erzielt haben. Die Hoffnung war, dass wir diese Erfolge auch im Frühstadium erreichen. Diese Hoffnungen werden sich wohl nicht erfüllen. Das Datenkomitee kann ja nur Empfehlungen aussprechen, die Entscheidung treffen die Studienleiter, in dem Fall war es eine gemeinsame Entscheidung des Steering Committees und der drei Study Chairs. Wir haben uns die Entscheidung nicht leicht gemacht, aber beschlossen, die Therapiephase für jene (ca. 650) Teilnehmerinnen und Teilnehmer zu beenden, die noch (zwischen Monat 18 und 24) in aktiver Studientherapie waren. Was passiert mit den Patienten, die noch in der Behandlungsphase sind? Derzeit sind noch ca. 650 Patienten weltweit in Studien- Therapie, alle davon im letzten halben Jahr. Sie alle werden die Palbociclib-Therapie absetzen. Die Nachsorge und auch die Nachverfolgung aller Patienten bleiben jedoch aufrecht. Wir werden die fast 5.800 Patienten wie vorgesehen bis mindestens 2028 begleiten und dokumentieren. Wie häufig kommt es vor, dass so große Studien wegen zu erwartender Futility angepasst werden? Es kommt vor. Die meisten Studien erfüllen ihre Ziele, aber eben nicht alle – das ist das Wesen der Wissenschaft. Wir haben das Glück, dass PALLAS die erste ABCSG Studie ist, wo dieser Fall eingetreten ist. Sind Sie enttäuscht? Als Arzt bin ich natürlich enttäuscht, als Wissenschafter bin ich neutral. Wir haben durch die Studie einen riesigen Datenschatz bekommen, den wir im Interesse der PatientInnen weiter untersuchen können. Vielleicht stoßen wir auch auf Subgruppen, bei denen Palbociclib doch die erwünschte Wirkung zeigt oder auf Störfaktoren, die das Er Foto: Archiv 26 onko CC 9-10/20
gebnis bei manchen Patientengruppen negativ beeinflussen. Wir haben mit den Daten und der weiteren Nachverfolgung auch die Chance, weiterzuforschen, um die Erkrankung besser zu verstehen und schlussendlich die Therapien zu verbessern. Den größten Innovationschub erzielt die Wissenschaft ja oft gerade durch Misserfolge, weil man dann einen neuen Blick für Details bekommt. Was wichtig ist: It’s science, not religion. Man muss zwar die Begeisterung für eine Studie haben, aber innerlich dem Ergebnis gegenüber neutral sein – schlussendlich zählen nur valide wissenschaftliche Fakten. Pallas ist für die ABCSG eine wichtige Studie. Was bedeutet das enttäuschende Zwischenergebnis für die ABCSG? Für die ABCSG macht das Zwischenergebnis keinen großen Unterschied, denn die Studie läuft ja protokollgemäß weiter. Wir haben uns mit der Organisation der Studie in 20 Ländern rund um die Welt einen sehr guten Ruf erarbeitet und in vielen Ländern dauerhaft Kontakte aufgebaut. So eine große, weltweite Studie ist schon ein Meisterstück für eine Organisation, in der – im internationalen Vergleich – relativ wenige Personen arbeiten. Welchen Einfluss hatte die Corona-Pandemie auf PALLAS? Die Corona-Pandemie hatte einen massiven Impact auf alle klinischen Studien. Am dramatischsten habe ich die Phase erlebe, wo man nicht wusste, in welchem Ausmaß sich das Virus ausbreiten wird. Die Spitäler waren leer, haben sich auf einen Ansturm vorbereitet, der aufgrund der Maßnahmen der Regierung dann bei uns erfreulicherweise nicht gekommen ist. Wir haben den Patienten (auch den Studienpatienten) geraten, zu Hause zu bleiben, und ich habe international an Empfehlungen mitgearbeitet, welche Therapien verschoben werden können und wie wir weiterarbeiten können. Auf PALLAS selbst hatte die Corona-Pandemie wenig Einfluss. Wir haben trotz Corona 97 Prozent der Daten bekommen, das ist ein sehr hoher Wert und zeigt die Qualität der Organisation und Ärzte sowie die hohe Disziplin der Patienten. Aber Corona hatte natürlich schon einen gewissen Einfluss auf unsere Entscheidung, die Therapiephase für jene 650 Patientinnen vorzeitig zu beenden. Schließlich gehören Krebspatienten oft zur Risikogruppe. Und wir haben TeilnehmerInnen weltweit, auch in Gebieten, in denen die Infektionszahlen noch steigen. Und wie sieht derzeit die wirtschaftliche Situation in der ABSCG aus? Wir haben im Vorjahr so viele Studien begonnen wie noch nie. Die laufen alle noch über die nächsten Jahre, genauso wie PALLAS ja auch. Die ABCSG steht sehr gut da. Seit ihrer Gründung ist sie stetig gewachsen – derzeit sind 67 Personen beschäftigt. Ein Vorteil ist sicher, dass wir als gemeinnützige Organisation keine Gewinne machen müssen. Und worauf ich auch sehr stolz bin –, wir haben noch nie einen Mitarbeiter oder eine Mitarbeiterin kündigen müssen, weil wir keine Arbeit hatten. Wir haben ein sehr stabiles und großartiges Team! „Den größten Innovationsschub erzielt die Wissenschaft oft gerade durch Misserfolge, weil man dann einen neuen Blick für Details bekommt.“ Ist die Finanzierung von Studien noch schwierig oder gleich schwierig wie immer? In Österreich ist es immer schwierig, die Finanzierung von Studien auf die Beine zu stellen, weil das System insgesamt überreguliert ist. Das wirkt sich natürlich auf die Kosten aus. Im internationalen Vergleich ist die staatliche Förderung von klinischen Studien in Österreich sehr gering. In den USA übernimmt der Staat 50% der Studienkosten, EU-weit liegt der Schnitt bei elf Prozent, in Österreich liegt die staatliche Förderung unter einem Prozent. Bei uns werden vor allem Grundlagenstudien gefördert (die natürlich auch superwichtig sind!), aber kaum klinische Studien. Damit sind wir viel stärker abhängig von der Industrie. Dabei geht es bei klinischen Studien nicht nur darum, Medikamente zu vergleichen, sondern um einen Mehrwert für die Patienten. Wir haben etwa in der ABCSG auch Studien gemacht, ob man Therapien (wie Strahlentherapie oder Chemotherapie) in bestimmte günstigen Behandlungssituationen weglassen kann. Dafür wurden wir zwar vielfach ausgezeichnet, aber öffentliches Geld haben wir keines dafür bekommen. So ist halt Österreich – wir hängen lieber jemandem einen Orden um, als Fördermittel für zukünftige unabhängige Projekte zu geben. Wie kann sich die ABCSG dann international behaupten? In der klinischen Forschung sind wir als kleines Land alleine wenig. Wir hätten gerade in den in der Onkologie immer enger molekular definierten Patientengruppen eine viel zu geringe Patientenanzahl, zu wenige Zentren, als dass wir attraktiv sein könnten. Die Industrie kommt nur deswegen zu uns, weil wir in puncto Innovationen, in der Professionalität und Erfahrung von Studiendurchführung und in der medizinischen Versorgung stark sind. Was wünschen Sie sich für die Zukunft? Dass unsere Forschung ihre Aufgabe erfüllt und etwas verändert. Forschung macht man ja nicht fürs Kammerl, sondern um den Therapie-Standard von morgen im Interesse der uns anvertrauten PatientInnen zu definieren. ❙ Über PALLAS und die ABCSG Die PALLAS-Studie startet 2016 in insgesamt 21 Ländern und rekrutierte insgesamt 5.796 PatientInnen, die ein HR-positives/HER2 negatives invasives Mammakarzinom im Frühstadium haben. Die ABCSG hatte den Lead über 20 Länder, in den USA übernahm dies die Alliance Foundation Trials (AFT). Die Rekrutierungsphase war 2018 abgeschlossen. Die Patienten bekommen alle mindestens fünf Jahre eine endokrine antihormonelle Therapie, die eine Gruppe in Kombination mit zwei Jahren Palbociclib, die andere nur die endokrine Therapie. Untersucht wurde, ob die Zugabe von Palbociclib in diesem Frühstadium das invasive krankheitsfreie Überleben, das rückfallfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben verlängert. Außerdem wurde die Sicherheit der Therapie geprüft. Palbociclib ist ein CDK-4/6- Inhibitor, der eine Schlüsselrolle in der Steuerung des Zellzyklus einnimmt. Seit Ende 2016 ist Palbociclib für metastasierte Mammakarzinome zugelassen. Derzeit werden zwei weitere CDK-4/6-Inhibitoren in klinischen Studien geprüft. Die Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) ist Österreichs größte akademische Studiengruppe, mit den Schwerpunkten Mammakarzinom, kolorektales Karzinom sowie Pankreaskarzinom. Präsident der ABCSG ist Univ.- Prof. Dr. Michael Gnant. Er ist auch Studienleiter der PALLAS-Studie. 9-10/20 CC onko 27
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