PDF Número - Revista Española Endocrinología Pediátrica

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MESA REDONDA Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (Suppl) doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.May.123 INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL EN ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA Análisis molecular del eje GH/IGF-I en el hipocrecimiento postnatal: del laboratorio a la clínica Ángel Campos Barros (1, 2) ; Ana Gómez Núñez (1) ; Elena Gallego Gómez (3) , Ricardo Gracia Bouthelier (4) . (1) : INGEMM (Instituto de Genética Médica y Molecular), IdiPAZ, UAM, Hosp. Univ. La Paz, Madrid; (2) : Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER, U753), Instituto Carlos III, Madrid; (3) : Servicio de Endocrinología Pediátrica, Hospital Univ. 12 de Octubre, Madrid; (4) : Servicio de Endocrinología Pediátrica, Hosp. Univ. La Paz, Madrid. Resumen: La secuenciación del genoma humano y los avances tecnológicos que permitieron su realización han permitido acercar el análisis genético a la práctica clínica, contribuyendo a mejorar el diagnóstico diferencial de numerosas patologías y el manejo terapéutico de los pacientes. La evaluación genética de los pacientes con hipocrecimiento postnatal en el laboratorio de genética molecular durante las últimas décadas ha permitido la identificación de defectos moleculares en, prácticamente, todos los niveles del eje GHRH-GH-IGF-I, lo que ha llevado a la identificación de las bases moleculares predominantes de la deficiencia de GH y deficiencia primaria de IGF-I, incorporando la evaluación genética a los algoritmos diagnósticos. Sin embargo, a pesar de los considerables avances realizados, resumidos brevemente en nuestra contribución, con los conocimientos actuales, todavía se desconoce el defecto molecular subyacente en aproximadamente un 80% de los casos de hipocrecimiento armónico postnatal, probablemente debido a la elevada complejidad de la regulación funcional del eje GH-IGF-I en el crecimiento humano. No obstante, es predecible que la inminente implementación de nuevas técnicas de análisis masivo de secuencias (NGS) a costes razonables permita en un plazo de pocos años la identificación de nuevos genes y alteraciones genéticas implicados en la etiología de estas alteraciones del crecimiento. Palabras clave: Hipocrecimiento armónico; diagnóstico molecular; déficit de GH, déficit de IGF-I; IGFALS, GHRELIN, GHSR, talla baja, resistencia a GH. Acreditaciones:Estudio financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria del ISCIII (FIS 09/01266; IP: ACB). 1. Déficit de GH e hipocrecimiento postnatal La deficiencia de hormona de crecimiento (DGH), representa una de las causas más frecuentes del hipocrecimiento armónico postnatal. Aunque su frecuencia es difícil de establecer y puede variar en función de los criterios diagnósticos y origen étnico de la población, se ha estimado una prevalencia de al menos 1/3.480 niños (1) . Estudios recientes han estimado una incidencia variable del 5-20% de DGH en una cohorte multiregional de 7.022 casos (edad 2-14 años) de talla baja (2) . Se ha estimado asimismo, que entre un 5-30% de pacientes con DGH tienen un familiar de primer grado igualmente afectado por talla baja, lo que sugiere una causa genética subyacente. El hecho de que solo el 20% de los casos esporádicos de DGH se deban a factores ambientales o a anomalías anatómicas del eje hipotálamo-hipofisario sugiere, asimismo, la posibilidad de que una fracción significativa de los casos esporádicos tenga igualmente una base genética. 1.1 Deficiencia aislada de GH Se conocen 4 formas mendelianas de deficiencia aislada de GH (DAGH) que varían en cuanto a la severidad del déficit, el patrón de transmisión la respuesta al tratamiento con GH y a sus bases moleculares (Tabla 1). A pesar de los avances en la caracterización de las bases moleculares de la DAGH y de la disponibilidad de nuevas técnicas de análisis genómico que facilitan su estudio de forma masiva, hasta un 75-90% de los casos de DAGH asociados a hipocrecimiento siguen considerandose idiopáticos. En un estudio reciente (4) realizado en colaboración con la Dutch Growth Foundation (Holanda) la incidencia de mutaciones en el gen codificante de la GH (GH1) y gen codificante del 25
Tabla 1. Clasificación de la deficiencia aislada de GH (DAGH). Tipo Patrón de transmisión IA AR GH1 IB AR Gen(es) involucrado(s) GH1/GHRHR GHSR II AD GH1/GHSR III ligado al X BTK/otros genes? receptor de GHRH (GHRHR) fue del 6,2% y 0%, respectivamente, en una cohorte de 82 pacientes con talla baja (
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