HEMOPATIAS MALIGNAS - Instituto de Oncología Ángel H. Roffo

HEMOPATIAS MALIGNAS
1. LINFOMAS
CONSIDERACIONES GENERALES
Toda adenopatía que no tuviera una justificación
regional, cualquiera sea la región donde se
presente, de más de tres a cuatro semanas de
evolución, estable o en progresión, tendrá indicación
de biopsia quirúrgica.
El material ganglionar obtenido, deberá ser
remitido al patólogo en forma inmediata, sin
fijar y sin seccionar.
LINFOMA HODGKIN O ENFERMEDAD DE
HODGKIN
INTRODUCCION
El linfoma Hodgkin (LH) representa aproximadamente
el 30% de todos los linfomas. Afecta
con mayor frecuencia al sexo masculino, presentando
una curva de distribución por edades de
tipo bimodal, con un primer pico de incidencia
entre los 20 a 30 años, y un segundo pico entre
los 55 a 65 años de edad, correspondiendo éste
último a una enfermedad con comportamiento
clínico más agresivo (1, 2).
Comprende dos subtipos anatomopatológicos
diferentes con características inmunohistoquímicas
que los distinguen. El Hodgkin predominio
linfocitario que constituye un 5% de los casos y
el Hodgkin clásico que representa el 95% restante.
En ambos casos las células neoplásicas constituyen
una minoría del tejido afectado.
ETIOPATOGENIA
Las células de Reed-Sternberg derivan de las
células B del centro germinal, siendo capaces de
liberar citoquinas responsables de la acumulación
de células “reactivas”. Dichas citoquinas
comprenden las interleukinas 2, 4, 6, 7 y 9, el
interferón gama, el factor de necrosis tumoral
(TNF), etc.
ONCOHEMATOLOGIA 345
El rol del virus de Epstein Barr es motivo de
controversia. Se lo encuentra asociado en el
50% de los casos, y se considera que infectaría a
las células en estadios tempranos. Es más frecuente
en el subtipo celularidad mixta (3).
CUADRO CLINICO
En la mayoría de los casos se presenta con
aumento de tamaño de los ganglios linfáticos,
generalmente de distribución axial y con un
predecible patrón de progresión.
Los grupos ganglionares más frecuentemente
afectados son los de las regiones cervical y
supraclavicular (60 a 80%), axilares (10 a 20%),
y menos frecuentemente inguinales (6 a 12%).
El compromiso mediastinal se observa al diagnóstico
en el 60% de los casos, pudiendo ser
desde un hallazgo de la radiografía de tórax en
un paciente asintomático, ser responsable de
síntomas como tos, dolor torácico y/o disnea,
hasta presentarse como un síndrome de vena
cava superior y constituir una situación de urgencia.
Las adenopatías retroperitoneales se observan
en el 25% de los pacientes, esplenomegalia
en el 30%, y hepatomegalia en menos del 5% de
los casos.
Una significativa proporción de pacientes desarrollan
fiebre, pérdida de peso mayor al 10%
en los seis meses previos al diagnóstico, sudoración
nocturna (“síntomas B”) y/o prurito. Otros
síntomas y signos inespecíficos, tales como
dolor abdominal, ascitis, ictericia, edemas
periféricos, dolor ganglionar ante ingesta de
alcohol, dolor óseo, compresión medular, obstrucción
ureteral y síndrome nefrótico, se presentan
menos frecuentemente.
Las manifestaciones de laboratorio incluyen
anemia (habitualmente por mecanismo de los
trastornos crónicos, y menos frecuentemente de
naturaleza hemolítica inmune o por infiltración
por enfermedad de base), leucocitosis con
neutrofilia, eosinofilia o monocitosis,

346 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
hipergammaglobulinemia, hipoalbuminemia y
aumento de LDH y cobre.
ANATOMIA PATOLOGICA
Las secciones histológicas del ganglio linfático
son estudiadas con técnicas de rutina
(hematoxilina-eosina), e inmunohistoquímica,
dividiéndose de acuerdo a la clasificación de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) en las
siguientes variantes (4):
• Predominio linfocítico nodular
• Hodgkin clásico
- Esclerosis nodular
- Celularidad mixta
- Rico en linfocitos
- Depleción linfocitaria
El diagnóstico del linfoma Hodgkin se basa
en la identificación de las células de Reed-
Sternberg y sus variantes, las cuales están acompañadas
por linfocitos pequeños en diferentes
proporciones.
Se considera que hay un grupo inclasificable,
donde se encuentran aquellos casos que no cumplen
con los requisitos para su subclasificación. En
éstos, y en aquellos en los que debe hacerse
diagnóstico diferencial con otras patologías, resultan
imprescindibles las técnicas de
inmunomarcación para definir fenotipo.
- Las células neoplásicas del predominio
linfocitario nodular son CD 45 +, CD 20 +,
CD 30 - y CD 15 -.
- Las células neoplásicas en todas las variantes
de la forma clásica son CD 15 +, CD 30 +, CD
45 - y CD 20 -. En estas variantes la mayoría
de los linfocitos acompañantes son CD 45 +,
CD 45 RO+, CD 3 + y CD 4 +.
ESTADIFICACION DEL LINFOMA HODGKIN
a. HISTORIA CLÍNICA COMPLETA. Interrogar
sobre presencia de síntomas B, prurito, etc.
Estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Se consignarán
en forma detallada los tamaños y localizaciones
de las masas tumorales.
b. BIOPSIA DE UN GANGLIO O DE UN GRU-
PO GANGLIONAR PATOLÓGICO
- Elección del ganglio a biopsiar (adenopatía
más representativa dentro un conglomerado
ganglionar, en lo posible biopsiar un
ganglio no punzado previamente, evitar
biopsia de adenopatías inguinales, etc).
- Estudio histopatológico.
- Estudio inmunopatológico que incluya CD
45, CD 19, CD 15, CD 30.
Clasificación de acuerdo a CLASIFICACION OMS:
• Predominio linfocitario nodular
• Linfoma Hodgkin clásico
- Esclerosis nodular (Tipos 1, 2 y 3)
- Celularidad mixta
- Rico en linfocitos
- Depleción linfocitaria
c. LABORATORIO
Hemograma completo con recuento de
plaquetas, eritrosedimentación (VSG),
glucemia, uremia, uricemia, creatininemia,
hepatograma, proteinograma electroforético,
LDH, beta 2 microglobulina. Estudio de
Coagulación: KPTT, Quick. Ionograma
plasmático, calcemia, fosfatemia. Examen de
orina con sedimento. Test de embarazo.
Serologías: HIV, hepatitis B y C, Epstein Barr.
Examen parasitológico (para pacientes provenientes
de área rural).
d. PUNCIÓN ASPIRATIVA DE MÉDULA ÓSEA
(PAMO) Y PUNCIÓN BIOPSIA DE MÉDULA
ÓSEA (PBMO)
- Se realizará en pacientes en estadio > de
II o en pacientes con síntomas.
- Se recomienda que sea bilateral cuando
existe fuerte sospecha de compromiso de
MO (estadio IV, fosfatasa alcalina elevada,
etc), a fin de aumentar las probabilidades
de su detección.
e. Rx DE TÓRAX
f. TAC DE TÓRAX, ABDOMEN y PELVIS (con
y sin contraste)
g. EVALUACION DE LA FUNCION VENTRICU-
LAR:
Preferentemente se realizará fracción de
eyección ventricular (FEV) radioisotópica en
reposo. Si ésta no fuera posible, podrá optarse
por fracción de acortamiento por
ecocardiografía.
h. CENTELLOGRAMA CORPORAL TOTAL CON
GALIO 67 (10 miliCuries) y SPECT
- De ser posible se realizará en todos los
pacientes, pudiendo ser reemplazado por
el PET/TC en los casos que éste esté disponible
- En los pacientes en los que el PET no
estuviese disponible, no dejará de efectuarse
el centellograma con galio basal
cuando se trate de pacientes con masa
voluminosa* (por el mayor riesgo de masa
residual post-tratamiento de dificultosa
interpretación).
i. PET/TC (TOMOGRAFIA DE EMISION DE
POSITRONES): en los casos en los que sea
factible según disponibilidad
Las imágenes de tomografía de emisión de
positrones con 18-F deoxiglucosa (PET) se

asan en la detección de la captación de la
sustancia radioactiva por los tejidos malignos,
los cuales poseen un metabolismo aumentado
de la glucosa. Su rol se homologaría
al 67 Ga SPECT, presentando con respecto a
éste, mayor resolución, mayor sensibilidad,
menor dosis de radiación e informe más
precoz.
El incorporar el PET en la estadificación al
diagnóstico, cambiaría el estadio (hacia uno
mayor o menor) en un 20% de los pacientes,
y su rol sería fundamental para el monitoreo
de las respuestas tempranas.
j. Todos aquellos otros estudios complementarios
que se consideren necesarios de acuerdo
a sospecha clínica.
k. CRIOPRESERVACION DE ESPERMA. Previo al
inicio de la quimioterapia (QT), y en aquellos
varones que desean asegurar sus posibilidades
de procreación, se propondrá dicho procedimiento.
* Se considera masa tumoral voluminosa a la
que mide más de 1/3 del diámetro mayor del
tórax (medido en el borde inferior del tórax), en
el caso de las masas mediastinales, y a toda
masa ganglionar mayor de 10 cm.
CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS)
(Tabla 1.1) (5)
TABLA 1.1.
LINFOMAS HODGKIN
CLASIFICACION EN ESTADIOS (COTSWOLDS)
ESTADIO I
Compromiso de un solo grupo ganglionar o una sola
estructura linfoide (I) o compromiso localizado de un
sólo órgano extralinfático (I E).
ESTADIO II
Compromiso de dos o más grupos ganglionares en uno
de los lados del diafragma, o compromiso localizado de
un órgano extralinfático único junto con sus ganglios
regionales, con o sin compromiso de otras regiones
ganglionares del mismo lado del diafragma (II E).
Los hilios pulmonares se consideran separadamente
del mediastino.
ESTADIOS I y II A - SIN FACTORES DE MAL PRONOSTICO
ABVD x 4 ciclos
ONCOHEMATOLOGIA 347
Se indica con un sufijo en números arábigos la cantidad
de áreas comprometidas.
ESTADIO III
Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados
del diafragma, lo cual puede estar acompañado del
compromiso localizado de un órgano extralinfático
asociado (III E), o del bazo (III S) o de ambos (III ES).
III 1: (con o sin compromiso del bazo) ganglios celíacos,
portales o del hilio esplénico.
III 2: con compromiso de ganglios para-aórticos e
ilíacos.
ESTADIO IV
Compromiso diseminado (multifocal), de uno o más
sitios extraganglionares, con o sin ganglios asociados
comprometidos, o compromiso extralinfático aislado
con compromiso ganglionar no regional.
A: asintomáticos
B: Fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna, pérdida
de peso > del 10% del peso corporal en los últimos
6 meses
E: compromiso por contigüidad
S: compromiso esplénico
X: enfermedad voluminosa
El compromiso hepático se define por hepatomegalia
+ fosfatasa alcalina alta en dos hepatogramas, o por
hígado anormal en un estudio de imágenes + un
hepatograma anormal.
Se considera estructura ganglionar a las siguientes:
ganglios, anillo de Waldeyer, bazo, apéndice, timo,
placas de Peyer.
TRATATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN
La elección del protocolo de tratamiento se
basa en el estadio y en la presencia de factores
pronósticos. Nuestro servicio sigue los
lineamientos del Grupo BALG de la Sociedad
Argentina de Hematología (SAH).
Para pacientes menores de 60 años se sugiere:
ABVD
DOXORRUBICINA 25 mg/m 2 IV Días 1 y 15
BLEOMICINA 10 mg/m 2 IV Días 1 y 15
VINBLASTINA 6 mg/m 2 IV Días 1 y 15
DACARBAZINA 375 mg/m 2 IV Días 1 y 15
Ciclos cada 28 días
Radioterapia (RT) en campos comprometidos, 20 a 30 Gy (6, 7).

348 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
Factores de mal pronóstico:
• más de dos sitios de compromiso ganglionar
• compromiso hiliar pulmonar
• compromiso de mediastino posterior e inferior
• masa voluminosa
• compromiso extenso del bazo
• VSG > de 70 mm
• HIV +
• Albúmina < de 3.5 gramos %
ESTADIOS I y II A CON FACTORES DE MAL
PRONOSTICO, ESTADIOS I y II B (no incluye
a estadio II B X)
A.B.V.D. x 6 ciclos
RT en los sitios de gran masa inicial o en
enfermedad residual:
- 3000 a 3600 cgy si no quedó enfermedad
macroscópica luego de la QT.
- 3600 a 4000 cgy si quedó enfermedad
macroscópica luego de la QT.
ESTADIOS III A
ABVD seis ciclos. Radioterapia en sitios de
gran masa o enfermedad residual, con 30 - 36
Gy.
El esquema ABVD puede requerir el uso de
bajas dosis de factores estimulantes de colonias
en el interciclo, a fin de poder mantener una
adecuada intensidad de dosis, evitando el retraso
de las infusiones por neutropenia.
ESTADIOS II BX, III B y IV:
ABVD seis a ocho ciclos. Radioterapia en
sitios de gran masa o enfermedad residual, con
30 y 36 Gy (8).
En estos estadios avanzados pueden considerarse
otros esquemas quimioterápicos, como
STANFORD V(9) o el BEACOPP(10, 11, 12) x 8
ciclos, sobre todo en pacientes con varios factores
desfavorables. Dicho esquema contiene una
combinación de siete drogas (bleomicina,
etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida,
vincristina, procarbazina y prednisona). Los dos
primeros ciclos utilizan dosis más altas de
ciclofosfamida, etopósido y doxorrubicina
(BEACOPP “reforzado”), seguidos por 6 ciclos de
BEACOPP “basal”. Dicho esquema contempla el
uso de factores estimulantes de colonias, a fin de
evitar la neutropenia, disminuir su duración y/o
evitar retrasos de los ciclos de QT por leucopenia.
STANFORD V
DOXORRUBICINA 25 mg/m 2 IV Días 1 y 15
VINBLASTINA 6 mg/m 2 IV Días 1 y 15
MECLORETAMINA 6 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 8 y 22
BLEOMICINA 5 mg/m 2 IV Días 8 y 22
ETOPOSIDO 60 mg/m 2 IV Días 15 y 16
PREDNISONA 40 mg/m 2 /día VO
Ciclos cada 28 días
Individualizar indicaciones de radioterapia
BEACOPP “REFORZADO”
BLEOMICINA 10 mg/m 2 IV Día 8
ETOPOSIDO 200 mg/m 2 IV Días 1, 2 y 3
DOXORRUBICINA 35 mg/m 2 IV Día 1
CICLOFOSFAMIDA 1250 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 8
PROCARBAZINA 100 mg/m 2 VO Días 1 al 7
PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 14
FILGRASTIM 150 a 300 mcg/día SC. Desde día + 9 hasta
recuperación de PMN
Dos ciclos cada 21 días
BEACOPP “BASAL”
BLEOMICINA 10 mg/m 2 IV Día 8
ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Días 1, 2 y 3
DOXORRUBICINA 25 mg/m 2 IV Día 1

EVALUACION INTRA-TRATAMIENTO Y POST-
TRATAMIENTO.
a. Hemograma antes de cada ciclo de QT.
b. Hemograma semanal durante el tratamiento
radiante.
c. Reevaluación de laboratorio y de imágenes
igual a la inicial: al promediar y al completar
el tratamiento.
d. Toda masa residual será evaluada con PET, si
el mismo estuviese disponible, o mediante
CENTELLOGRAMA con GALIO 67 CON SPECT,
y de ser posible, con resonancia magnética
nuclear (RMN).
• PET negativo, o galio negativo + RMN
negativa: se considera ausencia de enfermedad
residual.
• PET positivo, o galio positivo + RMN
positiva: se considera presencia de enfermedad
residual.
• Discordancia entre estudios: se considerará
la posibilidad de exploración
anatomopatológica.
TRATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN EN
RECAIDA
La elección de las alternativas terapéuticas
para los pacientes recaídos y refractarios implica
la consideración de diversos factores tales como
edad, estado funcional, respuesta obtenida con
el tratamiento inicial, intervalo libre de enfermedad,
comorbilidades, etc. Dichas alternativas incluyen
desde la radioterapia, el retratamiento
ONCOHEMATOLOGIA 349
CICLOFOSFAMIDA 650 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 8
PROCARBAZINA 100 mg/m 2 VO Días 1 al 7
PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 14
FILGRASTIM 150 a 300 mcg/día SC. Según requerimiento
Seis ciclos cada 21 días, a continuación de los dos ciclos de BEACOPP escalado.
En pacientes mayores de 70 años, se evaluará
individualmente el uso de esquemas tipo ABVD,
o de esquemas que no incluyan bleomicina (COPP:
ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y
prednisona), a fin de minimizar los riesgos de
toxicidad pulmonar.
COPP
CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m 2 IV Días 1 y 8
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Días 1 y 8
PROCARBAZINA 100 mg/m 2 VO Días 1 al 14
PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 14
Ciclos cada 28 días
con ABVD, hasta los esquemas de rescate de
segunda línea seguidos de autotrasplante de
médula ósea (TAMO).
Los pacientes jóvenes con linfoma Hodgkin
en recaída o refractarios a los esquemas de QT
de primera línea serán considerados para QT de
rescate. En los casos en los que se demuestre
algún grado de quimiosensibilidad (aún en ausencia
de remisión completa con el tratamiento
de rescate), se considerará la consolidación con
QT en altas dosis seguida de infusión de células
progenitoras de sangre periférica y/o médula
ósea (TAMO) (13, 14).
Los esquemas de QT de rescate incluyen:
- ESHAP
- MINE (mesna, ifosfamida, mitoxantrona,
etopósido), MIZE (mesna, ifosfamida,
idarrubicina, etopósido) o MIDE (mesna,
ifosfamida, corticoides, etopósido).
- ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido,
mesna)
- En los pacientes con Linfoma Hodking, subtipo
predominio linfocítico en recaída, se considerará
el agregado de RITUXIMAB (375 mg/m2/
dosis) asociado a QT de rescate

350 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
ESHAP
ETOPOSIDO 40 mg/m 2 IV Días 1 al 4
METILPREDNISOLONA 250-500 mg/día IV Días 1 al 4
CISPLATINO 25 mg/m 2 IV Días 1 al 4
CITARABINA 2000 mg/m 2 IV Día 5
Gotas oftálmicas con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Ciclos cada 21 a 28 días
DHAP
DEXAMETASONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 4
CISPLATINO 100 mg/m 2 IV Día 1
CITARABINA 2000 mg/m 2 IV Día 2
Gotas oftálmicas con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Ciclos cada 21 a 28 días
ICE
IFOSFAMIDA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2
MESNA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2
MESNA Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de
MESNA eninfusión continua
CARBOPLATINO 800 mg/m 2 (máxima) IV Días 2
ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV en 2 h Días 1 a 3
FILGRASTIM 5 mcg/kg/día SC Días 5 a 12
MINE
MESNA 1330 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3
IFOSFAMIDA 1330 mg/m 2 IV Días 1 al 3
MITOXANTRONA 12mg/m 2 IV Día 1
ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Días 1 al 3
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
RECAÍDAS POST-TRASPLANTE AUTÓLOGO
Suelen utilizarse esquemas terapéuticos en base
a vinorelbine y/o gemcitabine (15, 16) , obteniéndose
Trasplante alogénico de médula ósea:
La modalidad mieloablativa convencional del
trasplante alogénico, presenta alta mortalidad
asociada al procedimiento debido a que generalmente
es utilizado en pacientes intensamente
pre-tratados, y/o con pobre estado funcional.
Estudios iniciales demostraron menores tasas
de recaída debido a un efecto de injerto vs
enfermedad de Hodgkin.
En pacientes jóvenes con enfermedad
quimiosensible que fueron trasplantados tempranamente,
se ha demostrado mejoría en la
habitualmente respuestas parciales y en general
de corta duración.
Ge-Vin
VINORELBINE 15 mg/m 2 IV Días 1 y 8
GENCITABINE 800 mg/m 2 IV Días 1 y 8
GeDOox
GENCITABINE 1200 mg/m 2 IV Días 1 y 8
DEXAMETASONA 40 mg VO ó IV Días 1 al 5
OXALIPLATINO 100 mg/m 2 IV Día 1
sobrevida libre de eventos cuando se la compara
con la del trasplante autólogo, no siendo así en
los pacientes con enfermedad resistente.
Pacientes muy pre-tratados y recaídos luego
de autotrasplante, son candidatos a una nueva
modalidad llamada trasplante alogénico no
mieloablativo o de intensidad reducida
(miniALLO), en el cual se disminuye la intensidad
del régimen condicionante, para reducir la toxicidad.
Los resultados iniciales son promisorios,
pero se requiere mayor seguimiento.

BIBLIOGRAFIA
1. MacMahon B. Epidemiology of Hodgkin´s
disease. Cancer Res 1966; 26: 1189.
2. Ries LAG, Kosary CL., Hankey BF, et al.
SEER cancer statistics review: 1973-1994.
Bethesda. National Cancer Institute, 1997.
3. Ambinder R, Weiss L. Association of Epstein
Barr Virus with Hodgkin´s disease. Chapter 6 in
Hodgkin´s Disease. Mauch P, Armitage J, Diehl V,
Hoppe R, Weiss L (eds). Lippincott Williams &
Wilkins, 1999
4. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J., et al. The
World Health Organization classification of
neoplastic diseases of the haematopoietic and
lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory
Committee Meeting. Airlie House, Virginia,
November 1997. Ann Oncol 1999; 10: 1419-
1432.
5. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe S, et al.
Report of a committee convened to discuss the
evaluation and staging of patients with Hodgkin´s
disease: Cotswolds Meeting. J. Clin. Oncol. 1989;
7: 1630.
6. Bomadonna G, Bonfante V, Viviani S et al.
ABVD plus subtotal nodal versus involved-field
radiotherapy in early-stage Hodgkin´s disease:
long-term results. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 2835-
2841.
7. Meyer R, Gospodarowicz M, Connors J, et
al. National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group and the Eastern Cooperative
Oncology Group. Randomized comparison of
ABVD chemotherapy with a strategy that includes
radiation therapy in patients with limited-stage
Hodgkin´s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23:
4634-4642.
8. Klimm BD, Engert A, Brillant C, et al.
Comparison of BEACOPP and ABVD
chemotherapy in intermediate stage Hodgkin´s
lymphoma: results of the fourh interim analysis
of the HD 11 trial of GHSG. J Clin Oncol 2005;
23:561s. Abstract 6507.
ONCOHEMATOLOGIA 351
9. Bartlett N., Rosenberg S., Hoppe R., et al.
Brief chemotherapy Stanford V and adjuvante
radiotherapy for bulky or advanced stage
Hodgkin´s disease: a preliminary report. Journal
of Clin Oncol 1995; 13: 1080-1088.
10. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et al.
BEACOPP, a new dose-escalated and accelerated
regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in
patients with advanced-stage Hodgkin´s
lymphoma: interim report from a trial of the
German Hodgkin´s Lymphoma Study Group.
Blood 1998; 16: 3810-3821.
11. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M et al.
Standard and increase-dose BEACOPP
chemotherapy compared with COPP-ABVD for
advanced Hodgkin´s disease. N Eng J Med
2003; 348: 2386-2395.
12. Diehl V, Franklin J, Sieber M et al. Doseescalated
BEACOPP chemotherapy improves
failure-free survival in advanced Hodgkin´s
disease:updates results of the German Hodgkin´s
Lymphoma Study Group. Blood 2005; 96 (suppl
1): Abstract 2474.
13. Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al.
High dose chemotherapy followed by autologous
hematopoietic rescue in Hodgkin´s disease: longterm
follow-up in 128 patients. Ann Oncol. 1993;
4: 767-773.
14. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al.
Aggresive conventional chemotherapy compared
with high-dose chemotherapy with autologous
haemopoietic stem-cell transplantation for
relapsed chemosensitive Hodgkin´s disease: a
randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065-2071.
15. Venkatesh H, Di Bella N, Flynn TP, et al.
Results of a phase II multicenter trial of singleagent
gemcitabine in patients with relapsed or
chemotherapy-refractory Hdogkin´s lymphoma.
Clin Lymphoma 2004; 5: 110-115
16. Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, et al.
Gemcitabine in the treatment of refractory
Hodgkin´s disease: results of a multicenter phase
II study. J Clin Oncol 2000; 18: 2615-2619.

352 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
LINFOMAS NO HODGKIN
ANATOMIA PATOLOGICA.
INMUNOPATOLOGIA
La clasificación anatomopatológica de los
linfomas no Hodgkin utilizada actualmente es la
clasificación de la OMS (1999) (Tabla 1.2) (4).
Tabla 1.2
CLASIFICACION WHO (OMS) DE NEOPLASIAS
LINFOIDES
NEOPLASIAS DE CELULAS B
A. NEOPLASIAS DE CELULAS B PRECURSO-
RAS
1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B
precursoras (leucemia aguda linfoblástica de
células B precursoras).
B. NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS
(PERIFERICAS)
1. Leucemia linfática crónica B, linfoma
linfocítico de pequeñas células
2. Leucemia prolinfocítica B
3. Linfoma linfoplasmacítico
4. Linfoma esplénico de células B de la zona
marginal (con o sin linfocitos vellosos)
5. Leucemia de células vellosas
6. Mieloma de células plasmáticas/Plasmocitoma
7. Linfoma de células B de la zona marginal
extranodal o linfomas tipo MALT
8. Linfoma de células B de la zona marginal
nodal (con o sin células B monocitoides)
9. Linfomas foliculares. Grado I (pequeñas células),
Grado II (mixto), Grado III (grandes células)
10. Linfoma de las células del manto
11. Linfoma difuso de células grandes B (LDGCB)
• Linfoma de células B primario mediastinal
• Linfoma primario de efusiones
12. Linfoma de Burkitt/ Leucemia de células de
Burkitt
NEOPLASIAS DE CELULAS T y CELULAS NK
A. NEOPLASIAS DE CELULAS T PRECURSORAS
1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células T
precursoras (leucemia aguda linfoblástica de
células T precursoras)
B. NEOPLASIAS DE CELULAS T MADURAS
(PERIFERICAS)
1. Leucemia prolinfocítica T
2. Leucemia linfocítica de células T granulares
3. Leucemia agresiva de células NK
4. Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV
1 +)
5. Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal
6. Linfoma de células T tipo enteropatía
7. Linfoma de células T hepatoesplénico gamma
delta
8. Linfoma de células T tipo paniculítico subcutáneo
9. Micosis fungoide / Sindrome de Sezary
10. Linfoma de grandes células anaplásicas, células
T/nulo, tipo primario sistémico
11. Linfoma de grandes células anaplásicas, células
T/nulo, tipo primario cutáneo
12. Linfoma de células T periférico no especificado
13. Linfoma de células T angioinmunoblástico
La tabla 1.3 muestra la correlación entre la
clasificación REAL (Revised European-
American Classification of lymphoid
neoplasms) de 1994 (que sirvió de base a la
clasificación de la OMS), y la de la Fórmula de
Trabajo (WF).

Tabla 1.3.
CLASIFICACION R.E.A.L. FORMULA DE TRABAJO (WF)
LINFOMAS B LINFOMAS
A.NEOPLASIAS DE PRECURSORES B: ————
Linfoma linfoblástico B
La aplicación de la clasificación de la OMS
requiere de una batería de anticuerpos a fin de
definir la estirpe celular y los diferentes estadios
de maduración. Mediante dichos estudios
inmunopatológicos se puede discriminar entre
linfomas B y T, así como entre linfomas de
células precursoras y de células maduras o
periféricas.
Para obtener óptimos resultados en la
inmunomarcación, el material debe ser correctamente
fijado (Bowin, B5 o formol neutro).
ONCOHEMATOLOGIA 353
B. NEOPLASIAS DE CELULAS B PERIFERICAS ————
1. LLC B, leucemia prolinfocítica B 1. L.M. cél. pequeñas linfocítico/LLC
Linfoma linfocítico de pequeñas células
1. Linfoma linfoplasmacítico / inmunocitoma 2. L.M. cél. pequeñas plasmocitoide
2. Linfoma del manto 3. L.M. difuso cel. pequeñas clivadas
3. Linfomas foliculares 4. Linfomas foliculares
• Grado I • Células pequeñas
• Grado II • Mixto
• Grado III • Células grandes
4. Linfoma de la zona marginal B 5. Linfoma linfocítico cel. pequeñas
• Extraganglionar: Linfoma del MALT
• Ganglionar: Linfoma B monocitoide
5. Linfoma marginal del bazo (con 6. Linfoma linfocítico cel. pequeñas
o sin linfocitos vellosos)
6. Leucemia de células vellosas 7. ————
7. Plasmocitoma / mieloma 8. Plasmocitoma extramedular
8. Linfoma difuso a células grandes 9. L.difuso cel. gdes. clivadas y no clivadas
Subtipo: difuso a cél. grandes con esclerosis, Linf. difuso inmunoblástico
primario de mediastino (tímico) Linf. difuso mixto
10. Linfoma de Burkitt 10. Linf. maligno cél. peq. no clivadas
LINFOMAS T y NK
A. LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS
Linfoma linfoblástico T ————
B.LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS Y
NEOPLASIAS DE CELULAS NK ————
1. LLC T y leucemia prolinfocítica T 1. Linf. cel. peq. linfocítico
1. Leucemia de células grandes granulares 2. Linf. cel. peq. linfocítico
T y NK
2. Micosis fungoide / Sindrome de Sesary 3. ————
3. Linfoma T periférico no especificado: 4. L.M. de cel. peq. clivadas
entidades provisionales
4. Entidades específicas: 5.
• Linfoma angioinmunoblástico • L.M. cel. peq. clivadas y mixto
• Linfoma angiocéntrico • L.M. cel. peq. clivadas y mixto
• Linfoma intestinal con o sin enteropatía • L.M. cel. grandes
5. Linfoma hepatoesplénico T Gamma-Delta 6. ————
6. Linfoma paniculítico subcutáneo 7. ————
7. Linfoma leucemia T del adulto (HTLV 1 +) 8. ————
8. Linfoma anaplásico difuso a células T y nulo 9. L.M. cel. grandes inmunoblástico
CD 30 +
En primer lugar se colorea un corte con
hematoxilina-eosina para su clasificación
histológica preliminar. Posteriormente se procede
a la elección de los antisueros correspondientes
de acuerdo a los probables diagnósticos
diferenciales, a fin de obtener el fenotipo
inmunológico de la neoplasia.
El estudio inmunopatológico permite:
• Diagnóstico diferencial entre los linfomas
centrofoliculares y ciertas entidades no
neoplásicas como la hiperplasia folicular

354 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
reactiva, mediante la investigación del bcl-2
(+ en los linfomas foliculares y - en los
procesos reactivos).
• Determinación de clonicidad para el diagnóstico
de neoplasia linfoide. Para ello se investigan
cadenas kappa y lambda en cortes
incluidos en parafina o congelados. También
se puede determinar la expresión de cadenas
livianas mediante técnicas de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) convencional
o in situ.
• Diagnóstico diferencial de los subtipos de
linfomas B de células pequeñas (LLC / linfoma
linfocítico de células pequeñas, linfoma marginal,
linfoma del manto), mediante una batería
de marcadores: CD 5, CD 23, CD 10, CD
43, bcl-1.
En la Tabla 1.4 se describe el perfil
inmunofenotípico de los procesos
linfoproliferativos B y en la Tabla 1.5 el
inmunofenotipo de las diversas neoplasias T.
Tabla 1.4
INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS B
LLA-B / LINFOMA DE CELULAS B PRECURSORAS
Tdt +, CD 19 +, CD 10 +/-, CD 22 +
LLC-B / LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS
PEQUEÑAS
CD 20 +, Ig S +, Ig cito +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23
+, CD 43 +, bcl 1 -
LINFOMA DEL MANTO
Ig S +, CD 5 +, CD 10 -, CD 23 -, bcl-1 +, CD 43 +
LINFOMA CENTROFOLICULAR
CD 20 +, Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 43 -, CD 23
+, bcl-2 +, bcl 1 -
LINFOMA MARGINAL NODAL
Ig S +, Ig cito +/-, CD 5 -, CD 10 -, bcl 2 +, bcl 1 -
LINFOMA DE CELULAS GRANDES
Ig S +, Ig cito +, CD 5 -, CD 10 +/-, bcl +/-, CD 20
+
LINFOMA BURKITT
Ig S +, CD 5 -, CD 10 +, CD 20 +, CD 19 +
Tabla 1.5.
INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS T
LLA-T / LINFOMA DE CELULAS T PRECURSORAS
CD 7 +, CD 3 +, CD 2 +, Tdt +, CD 56 +
LINFOMA T PERIFERICO NO ESPECIFICADO
CD 45 RO +, CD 43 +
LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO
CD 3 +, CD 7 +, CD 4 +
LINFOMA ANAPLASICO A CELULAS GRANDES
CD 45 +, CD 30 +, EMA +
LEUCEMIA LINFOMA T DEL ADULTO
CD 45 RO +, CD 43 +, CD 3 +
MICOSIS FUNGOIDE
CD 2 +, CD 3 +, CD 5 +, CD 4 +
y CD 8 - ó CD 4 - CD 8 -
ESTADIFICACION DE LOS LINFOMAS NO
HODGKIN
a. Historia clínica completa. Especificar estadio
según Ann Arbor (Tabla 1.6), índice pronóstico
internacional (IPI o IPI ajustado a la edad)
(Tabla 1.7 y 1.8), estado funcional (P.S.)
(ANEXO A). Información detallada de los tamaños
y localizaciones de las masas
tumorales. Incluir examen de cavum en el
caso de adenopatías cervicales altas.
b. Estudio histopatológico de ganglio y de área
sospechosa en las localizaciones
extraganglionares. Se incluirá estudio
inmunopatológico.
c. PAMO y PBMO (punción aspirativa y biopsia
de médula ósea)
d. FEV izquierda en reposo y en cámara gamma.
e. Laboratorio: hemograma completo, VSG,
glucemia, uremia, creatininemia, uricemia,
hepatograma, proteinograma electroforético,
LDH, beta-2 microglobulina, calcemia,
fosfatemia, ionograma plasmático, tiempo de
protombina, KPTT, análisis completo de orina.
f. Serologías para HIV y hepatitis B y C.
Parasitológico en materia fecal en los pacientes
provenientes de área rural.
g. Rx de tórax.
h. TAC de tórax, abdomen y pelvis (con y sin
contraste).
i. PET/TC o Centellograma con galio 67 (10
milicuries) con SPECT en los pacientes con
masa mediastinal, mesentérica o
retroperitoneal voluminosa, en los que el
PET/TC no estuviese disponible.
j. Estudio físicoquímico y citológico del LCR en
subgrupos de riesgo de infiltración de SNC
(linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt, compromiso
de senos paranasales, linfoma difuso
de células grandes con médula ósea infiltrada,
masa paravertebral abultada y/o compromiso
testicular).
k. Estudio de inmunofenotipo por citometría de
flujo (CMF) en el material histopatológico, y
en la MO (opcional).

l. Estudio citogenético y molecular (en ganglio
y/o MO) (opcional).
m. Criopreservación de esperma: previa al inicio
de la QT, en aquellos pacientes que desean
asegurar sus posibilidades de procreación.
Los pacientes serán clasificados en estadios
de acuerdo a la clasificación de Ann Arbor (Tabla
1.6).
Tabla 1.6.
LINFOMAS NO HODGKIN
CLASIFICACION EN ESTADIOS CLINICOS DE ANN
ARBOR
ESTADIO I: Compromiso de un solo grupo ganglionar
(I) o de un solo sitio extraganglionar (IE)
ESTADIO II: Compromiso de dos o más grupos
ganglionares (II) o de dos sitios extraganglionares (IIE)
en uno de los lados del diafragma
ESTADIO III: Compromiso de grupos ganglionares a
ambos lados del diafragma
ESTADIO IV: Compromiso visceral difuso.
A: asintomático.
B: fiebre > de 38 grados, sudoración nocturna o
pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal
en los seis meses previos al diagnóstico.
Tabla 1.7.
INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL (IPI)
- Edad menor o mayor de 60 años
- LDH normal versus anormal
- Estado funcional (PS) igual o > de 2
- Dos o más sitios de compromiso extraganglionar
- Estadio I y II versus III y IV
GRADOS DE RIESGO NUMERO DE FACTORES
1. BAJO 0 - 1
2. INTERMEDIO BAJO 2
3. INTERMEDIO ALTO 3
4. ALTO 4 - 5
Tabla 1.8.
INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL AJUSTADO
A LA EDAD (IPI-A)
- LDH normal versus anormal
- Estado funcional (PS) igual o > de 2
- Estadio I y II versus III y IV
ONCOHEMATOLOGIA 355
GRADOS DE RIESGO NUMERO DE FACTORES
1. BAJO 0
2. INTERMEDIO BAJO 1
3. INTERMEDIO ALTO 2
4. ALTO 3
TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO
HODGKIN
El 55 a 60% de los linfomas no Hodgkin
(LNH) se distribuyen entre dos categorías: los
linfomas centrofoliculares, frecuentemente
indolentes, y los linfomas difusos de células
grandes, de pronóstico histológico desfavorable.
El resto de los subtipos histológicos de los
linfomas no Hodgkin comprende entidades tales
como los linfomas linfoblásticos, el linfoma de
Burkitt, el linfoma del manto, los linfomas de la
zona marginal B, el linfoma linfoplasmocítico, y
otras categorías especiales B y T, que al igual que
ciertas condiciones particulares, tales como los
linfomas extraganglionares o los linfomas en
pacientes HIV +, requieren consideraciones terapéuticas
específicas que escapan a los alcances
de estas pautas generales.
TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS NO
HODGKIN DE PRONOSTICO DESFAVORABLE
Dentro de los linfomas no Hodgkin de pronóstico
desfavorable incluimos las siguientes categorías:
- Linfomas no Hodgkin B difusos de grandes
células
- Linfoma folicular a células grandes (tipo
citológico 3)
- Linfomas no Hodgkin de fenotipo T
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES
“B”
TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS PRECO-
CES:
Se siguen las recomendaciones del grupo del
SWOG
(17, 18, 19, 20):
• Los pacientes con enfermedad muy limitada
(estadios I y IE, no voluminosos),
recibirán tres ciclos de QT con esquema CHOP
(ciclosfosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona), seguidos de radioterapia en campo
comprometido. Es aún motivo de controversia,
en este grupo de pacientes con enfermedad
muy limitada, la ventaja del agregado
del anticuerpo monoclonal anti CD 20 o
rituximab (R) al CHOP. Este grupo de pacien-

356 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
tes presenta una sobrevida libre de enfermedad
a 10 años del 90%.
• Los pacientes con enfermedad limitada I
x , IE x, II y II E (no voluminosos) serán
tratados con 3 ciclos de R-CHOP, seguidos de
radioterapia en campo comprometido. En
este grupo la sobrevida libre de eventos a 5
años es del 70%.
• La enfermedad precoz avanzada, definida
como los estadios II x y II E x
presentan una sobrevida libre de eventos a 5
años del 49% (similar a la de la enfermedad
avanzada). Estos pacientes son tratados como
los estadios avanzados con 6 a 8 ciclos de R-
CHOP. La radioterapia en campo comprometido
luego del tratamiento quimioterápico
completo aportaría un beneficio discutible,
dado que sólo mejoraría el control local de la
enfermedad.
TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS AVANZA-
DOS
A partir del meta-análisis publicado por Fischer
y colaboradores en el New England Journal of
Medicine (NEJM) de 1993, se aceptó universalmente
que el esquema CHOP cada 21 días constituía
el “patrón de oro” para el tratamiento de
primera línea del linfoma difuso de células grandes
de fenotipo B.
La asociación del anticuerpo monoclonal anti
CD 20 o rituximab (R) al esquema CHOP en la
primera línea de tratamiento, demostró en grandes
trabajos randomizados la reciente modificación
de dicho estándar.
Si subclasificamos a estos pacientes según IPI
y edad, se pueden distinguir diversas categorías.
Pacientes mayores de 60 años:
Representan aproximadamente el 58% de los
casos de linfomas difusos de células grandes.
Coiffer y colaboradores publican en el año
2002, el trabajo randomizado del grupo GELA,
sobre cerca de 400 pacientes mayores de 60
años, en donde se demostraba un beneficio en
las tasas de remisión completa, sobrevida libre
de eventos y sobrevida global a 2 años para el
grupo de pacientes tratados con 8 ciclos de R-
CHOP cada 21 días vs los tratados con 8 ciclos de
CHOP cada 21 días (21) . Dichas diferencias en
sobrevida libre de eventos y sobrevida global a
favor del R-CHOP, se mantuvieron en la actualización
a los 5 años publicada por Feugier (22) .
Cuando se analizaron cuáles fueron los pacientes
que más se beneficiaron con el agregado del anti
CD 20, se observó que las mayores diferencias a
favor del R-CHOP se obtuvieron en los pacientes
de IPI más favorable y en los linfomas difusos de
células grandes bcl 2 positivos, un grupo que
histórícamente era considerado de peor evolución
(23) .
El grupo alemán comparó en un trabajo
randomizado, sobre una población de 689 pacientes,
los resultados obtenidos con cuatro ramas
de tratamiento: CHOP cada 21 días, CHOP
cada 14 días, CHOEP (CHOP con el agregado de
etopósido) cada 21 días y CHOEP cada 14 días.
Observaron toxicidad elevada en las ramas que
agregaban etopósido, y resultados
significativamente superiores en sobrevida libre
de enfermedad y sobrevida global a 5 años para
la rama de CHOP 14, lo cual hizo que dicho
esquema fuera propuesto por el grupo alemán,
como estándar para el tratamiento del linfoma
difuso de células grandes en pacientes mayores
de 60 años (24) .
Posteriormente, en estudios como el “Ricover
60”, se demostró el beneficio del agregado del
anti CD 20 al CHOP 14, de modo que el R-CHOP
14 resultó superior al CHOP 14 en tasa de respuesta
y sobrevida libre de progresión, si bien en
el análisis provisional no se encontraron diferencias
significativas en la sobrevida global. Este
trabajo también demostró que con 6 ciclos de R-
CHOP 14 se obtuvieron resultados similares a los
obtenidos con 8 ciclos de R-CHOP 14
(Phreundschuh, ASH, 2005).
Al momento actual, quedan aún por definir
los resultados de la comparación entre R-CHOP
14 y R-CHOP 21.
En los pacientes menores de 60 años
con IPI favorable (20% de los casos de linfomas
difusos de células grandes B), el grupo alemán
volvió a comparar en un trabajo randomizado
los tratamientos con CHOP 21, CHOP 14, CHOEP
21 y CHOEP 14. Los resultados obtenidos sobre
más de 700 pacientes, demostraron mejores
tasas de respuesta (remisión completa) y
sobrevida libre de eventos a 5 años, para los
esquemas que incluían etopósido, con toxicidad
mayor, si bien aceptable. De allí que el CHOEP
fuera propuesto por este grupo alemán, como
estándar para el tratamiento del linfoma difuso
de células grandes en pacientes menores de 60
años, con IPI bajo y bajo-intermedio. En este
trabajo el beneficio del menor intervalo entre
ciclos resultó menos claro que en el grupo de
mayor edad (25) .
No obstante, el estudio randomizado MINT
volvió a demostrar la superioridad del R-CHOP
21 sobre el CHOP 21 en lo que respecta a tasa de

emisión completa, sobrevida libre de progresión
y sobrevida global a 2 años, constituyéndose
este esquema en el patrón de oro para el
tratamiento de primera línea en pacientes jóvenes
con IPI favorable (26) .
El meta-análisis de los resultados obtenidos
hasta el momento en las series más numerosas
de pacientes, parece indicar el ROL
ECUALIZADOR del anti CD 20, es decir que el
beneficio que se obtendría con regímenes de
dosis intensificadas resulta similar al obtenido
con el agregado de anti CD 20 al tratamiento
estándar (CHOP) (27) , de allí que el R-CHOP se
considera actualmente el patrón de oro
de los tratamientos de primera línea para
linfomas difusos de células grandes.
ONCOHEMATOLOGIA 357
En los pacientes menores de 60 años
con IPI desfavorable (intermedio-alto y alto)
(22% de los casos de linfomas difusos de células
grandes B), queda aún por definir si la consolidación
con altas dosis de quimioterapia y rescate
con células progenitoras de sangre periférica
(autotrasplante de médula ósea) una vez obtenida
la remisión completa con R-CHOP, tiene un
lugar como tratamiento sistematizado. Los resultados
promisorios publicados con consolidación
con altas dosis una vez obtenida la primera
remisión completa, corresponden a la era “prerituximab”,
es decir pacientes tratados con esquemas
quimioterápicos de inducción que no
incluían el rituximab, de modo que dichos resultados
deberán ser validados en los próximos
años (28, 29, 30) .
R-CHOP
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5
Ciclos cada 21 días
R-CHOEP
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Día 1 al 3
PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5
Ciclos cada 21 días
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
RADIOTERAPIA
Se podrá aplicar radioterapia adyuvante en
pacientes seleccionados (sobre áreas de enfermedad
voluminosa, compromiso de cavum),
siempre que sea posible por toxicidad o
mielosupresión. La dosis total de radioterapia
será de 4000 cgy en cuatro semanas.
INFILTRACION DEL SNC
En los casos de leptomeningitis linfomatosa,
se aplicará QT intratecal dos veces por semana,
hasta una semana después de aclarar el LCR de
células neoplásicas.
Luego se administrará una intratecal por ciclo
hasta completar toda la QT.
Las intratecales se aplican con modalidad
triple (citosina arabinósido 33 mg + metotrexate
12.5 mg + dexametasona 4 mg).
RT holocraneal (1500 a 2000 cgy) luego del
tratamiento quimioterápico intratecal.
LNH DIFUSOS DE CELULAS GRANDES EN
RECAIDA
En pacientes recaídos o refractarios a los
esquemas de QT de primera línea convencionales
que incluyen antraciclinas (tipo R-CHOP o similares)
se considerará quimioterapia de rescate.
En los casos en los que se demuestre
quimiosensibilidad se considerará la posibilidad
de consolidación con altas dosis de QT con
infusión de células progenitoras de sangre
periférica (autotrasplante de MO).
Los esquemas de rescate utilizados incluyen:
- ESHAP
- ICE
(31, 32)
- MINE, MIZE (reemplaza mitoxantrona por
idarrubicina), ó MIDE (dexametasona en lugar
de antraciclinas para pacientes con contraindicaciones
a las mismas)
- Vinorelbine, oxaliplatino, gencitabine.
- Clorambucilo en altas dosis por VO en pacientes
con mal estado funcional.

358 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
ESHAP
ETOPOSIDO 40 mg/m 2 IV Días 1 al 4
METILPREDNISOLONA 250-500 mg/día IV Días 1 al 4
CISPLATINO 25 mg/m 2 IV Días 1 al 4
CITARABINA 2000 mg/m 2 IV Día 5
Gotas oftálmicas con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Ciclos cada 21 a 28 días
ICE
IFOSFAMIDA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2
MESNA 5000 mg/m 2 IV continua Día 2
MESNA Se recomiendan 12 a 24 hs adicionales de MESNA en
infusión continua
CARBOPLATINO 800 mg/m 2 (máxima) IV Días 2
ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV en 2 h Días 1 a 3
FILGRASTIM 5 mcg/kg/día SC Días 5 a 12
MINE
MESNA 1330 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3
IFOSFAMIDA 1330 mg/m 2 IV Días 1 al 3
MITOXANTRONA 12mg/m 2 IV Día 1
ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Días 1 al 3
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del tratamiento.
Dichos esquemas de rescate podrán incluir el
agregado del anticuerpo monoclonal anti CD 20
o rituximab (375 mg/m 2 , día 1 del ciclo), especialmente
en aquellos casos en los que no se
hubiese administrado previamente (R-ESHAP, R-
ICE, R-MINE).
BIBLIOGRAFIA
17. Millar TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al.
Chemotherapy alone compared with
chemoterhapy plus radiotherapy for localizad
intermdiate and high-grade non Hodgkin´s
lymphoma. N Eng J Med 1998; 339: 21-26.
18. Horning SJ, Weller E, Kim K, et al.
Chemotherapy with or without radiotherapy in
limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin´s
lymphoma. Eastern Cooperative Oncology Group
study 1484. J. Clin Oncol 2004; 22: 3032-3038.
19. Shenkler TN, Voss N, Fairey R, et al. Brief
chemotherapy and involved-region irradiation
for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an
18 year experience from the British Columbia
Cancer Agency. J Clin Oncol 2002; 20: 1197-
1205.
20. Miller TP, Unger JM, Spier C, et al. Effect
of adding rituximab to three cycles o CHOP plus
involved-field radiotherapy for limited-stage
aggressive diffuse B-cell lymphoma (SWOG-0014).
Program and abstracts of the 46th Annual Meeting
of the American Society of Hematology.
December 4-7, 2004. San Diego, California.
Abstract 158.
21. Coiffer B., Lepage E., Briere J., et al.
CHOP chemotherapy plus rituximab compared
with CHOP alone in elderly patients with diffuse
large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:
235-242.
22. Coiffer B, Feugier P., Sebban C, et al.
Long term results of the GELA Study, R-CHOP vs
CHOP en elderly patients with diffuse large-B-cell
lymphoma. Program and abstracts of the 48th
Annual Meeting of the American Society of
Hematology; December 4-7, 2004; San Diego,
California. Abstract 1383. Blood 2004; 104.
23. Mounier N, Briere J., Gisselbrecht G, et al.
Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl2associated
resistance to chemotherapy in elderly
patients with diffuse large B cell lymphoma
(DLBCL). Blood 2003; 101: 4279-4284.
24. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et
al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy
with or without etoposide for the treatment of
elderly patients with aggressive lymphomas:
results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood
2004; 104: 634-641.
25. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, et
al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy
with or without etoposide for the treatment of
young patients with good-prognosis (normal LDH)
aggressive lymphomas: results of the NHL-B1
trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: 626-633.
26. Pfreundschuh M., Trumper L., Gill D., et
al. First analysis of the completed MabThera
International (MinT) Trial in young patients with

low-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL):
addition of rituximab to a CHOP-like regimen
significantly improves outcomes of all patients
with the identification of a very favorable
subgroup with IPI=0 and no bulky disease.
Program and abstract of the 46th Annual Meeting
of the American Society of Hematology.
December 4-7, 2004; San Diego, California.
Abstract 157.
27. Pfreundschuh M., Ho A., Wolf M, et al.
Treatment results on CHOP-21, CHOEP-21, MACOP-
B and PMitCEOB with and without rituximab in
young good-prognosis patients with aggressive
lymphomas: rituximab as “equalizer” in the MinT
(MABTHERA International Trial Group) study.
Program and abstract of the 41st Annual Meeting
of the American Society of Clinical Oncology;
Mayo 13-17, 2005; Orlando, Florida. Abstract
6529. J Clin Oncol 2005 ; 23 (suppl) ; 567S.
28. Fisher RI. Autologous stem-cell
transplantation as a component of initial
treatment for poor- risk patients with aggressive
non-Hodgkin´s lymphoma: resolved issues ver-
ONCOHEMATOLOGIA 359
sus remaining opportunity. J Clin Oncol 2002;
20: 4411-4412.
29. Milpied N, Deconinck E., Gaillard F, et al.
Initial treatment of aggressive lymphoma with
high-dose chemotherapy and autologous stemcell
support. N Eng J Med 2004; 350: 1287-1295.
30. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.
Survival benefit of high dose therapy in poor risk
aggressive non-Hodgkin´s lymphoma: final
analysis of the prospective LNH87-2 protocol: a
groupe d´Etude des lymphomes de l´Adulte
study. J Clin Oncol 2000; 18: 3025-3030
31. Zelenetz A.D., Hamlin P., Kewalramani T.
et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)based
second-line chemotherapy for the
manegement of relapsed and refractory
aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. Ann Oncol
2003; 14 (suppl 1): 5-10
32. Kewalramani T., Zelenetz A.D., Nimer
S.D., et al. Rituximab and ICE (RICE) as secondline
therapy prior to autologous stem cell
transplantation for relapsed or primary refractory
diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103
(10): 3684-8.

360 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
TRATAMIENTO DE LOS
LINFOMAS NO HODGKIN
CENTROFOLICULARES (TIPO I y
II DE LA CLASIFICACION REAL)
CUADRO CLINICO
Y FACTORES PRONOSTICOS
Representan aproximadamente el 30% de los
LNH. La edad media de presentación es entre los
50 y 60 años, y la mayoría se encuentra inicialmente
en estadios avanzados, con compromiso
de médula ósea (estadios III y IV).
Son de células pequeñas o mixtos, con
inmunofenotipo Pan B +, CD 5 -, CD 10 +
Es frecuente que expresen la translocación
(14;18), producto de la aposición del gen de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas con el
oncogen bcl-2, generando la hiperproducción de
la proteína anti-apoptótica bcl-2.
La estrategia terapéutica no está aún definida,
y en ello pesan las tres características fundamentales
de este grupo:
- larga sobrevida natural indolente con posibles
remisiones espontáneas
- no curabilidad con tratamientos convencionales
Tabla 1.9.
Factores pronósticos en linfomas foliculares (FLIPI)
Sobreviva global a 5 y 10 años según FLIPI
- posibilidad de transformación histológica a
formas de mayor agresividad.
De allí el amplio espectro de enfoques terapéuticos
propuestos, que van desde la observación
sin tratamiento, hasta las altas dosis de
quimioterapia seguidas de trasplante de progenitores
hematopoyéticos.
La aplicación del IPI en este grupo de linfomas
es de menor utilidad. Sólo algunos de sus
parámetros pueden ser tenidos en cuenta.
El score pronóstico utilizado en los linfomas
foliculares es el FLIPI, en el cual se consideran
cinco factores: edad > de 60 años, estadio, LDH,
hemoglobina y número de localizaciones
ganglionares (33) .
De acuerdo al número de factores desfavorables,
se observan las cifras de sobrevida global a
5 y 10 años que muestra la tabla N 1.9.
Pronóstico N de factores % de SG SG
pacientes (5 años) (10 años)
Bueno 0-1 35.7% 90% (88-93) 70.7% (65-76)
Intermedio 2 37% 77.6% (74-81) 51% (46-56)
Pobre 3 ó + 27% 52.5% (48-57) 35.5% (30-41)
TRATAMIENTO INICIAL DE LOS LINFOMAS
CENTROFOLICULARES
ESTADIOS I y II: Radioterapia con o sin QT
(clorambucilo por vía oral o esquema CVP:
ciclofosfamida, vincristina, prednisona), con o
sin el agregado del anticuerpo monoclonal anti
CD 20 (rituximab).
El tratamiento radiante se aplicará sobre las
áreas ganglionares comprometidas en dosis de
3600 cgy en cuatro semanas.
ESTADIOS III y IV: En la conducta inicial se
podrá optar entre:
• Observación sin tratamiento (especialmente
sujetos de edad avanzada, y con enfermedad
sin signos de evolutividad).
• Monoterapia con Rituximab (375 mg/m2/semanal
x 4 dosis) (34)
• Clorambucilo con o sin prednisona (especialmente
en paciente añosos), con o sin
rituximab (35) .

(36, 37)
• R-CVP
(38, 39, 40, 41, 42, 43, 44)
• R-CHOP
• Análogos de purinas, solos o asociados a
ONCOHEMATOLOGIA 361
mitoxantrona y dexametasona (FND) o
ciclofosfamida (FluCy), con agregado de
rituximab (45, 46) .
R-CVP
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 5
Repite ciclos cada 21 días
R-CHOP
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5
Repite ciclos cada 21 días
R-FND
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
FLUDARABINA 25 mg/m 2 /día IV Días 1 al 3
MITOXANTRONA 10 mg/m 2 /día IV Días 1
DEXAMETASONA 20 mg/día VO Días 1 al 5
Repite ciclos cada 28 días.
R-Flu-Cy
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
FLUDARABINA 25 mg/m 2 /día IV Días 1 al 3
CICLOFOSFAMIDA 250 mg/m 2 /día IV Días 1 al 5
(la infusión de ciclofosfamida debe ser posterior a la de fludarabina)
Repite ciclos cada 28 días.
CLORAMBUCILO + RITUXIMAB
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CLORAMBUCILO 0.1 a 0.5 mg/kg/díaVO Días 1 a 10, c/ 28 d.
La consolidación con altas dosis de quimioterapia
y rescate con células progenitoras de sangre
periférica (autotrasplante de MO) una vez
obtenida la primera remisión completa es una
estrategia aún experimental, sobre la cual no
existe consenso internacional.
En marcha se encuentran asimismo los estudios
randomizados que tratan de definir el rol de
los anticuerpos monoclonales en el mantenimiento,
una vez obtenida la primera remisión.
En los pacientes que habiendo recaído, hubiesen
obtenido una segunda remisión (completa
o parcial), el uso del rituximab en estrategias
de mantenimiento ha mostrado beneficio en la
sobrevida libre de eventos en grandes estudios
randomizados. Se utilizan las dosis habituales de
rituximab (375 mg/m2 ) con intervalos variables,
siendo uno de los esquemas más difundidos el
de una dosis cada tres meses, por dos años (8
dosis en total)
(47, 48, 49, 50, 51, 52)
Dentro de las diversas alternativas terapéuticas
disponibles para pacientes con linfomas
foliculares en recaída (incluso en recaídas post
trasplante autólogo de médula ósea), deberán
considerarse los radioinmunoconjugados
(anticuerpos monoclonados ligados a isótopos
radioactivos tales como el I 131 o el Ytrio 90). En
nuestro país se encuentra disponible el
ibritumomab tiuxetan (asociado a Ytrio 90). Para
su uso con un adecuado margen de seguridad,
se requiere que el paciente tenga una adecuada
reserva medular, y no presente infiltración masiva
de médula ósea o compromiso extenso de
bazo, a fin de evitar una excesiva dosis de
irradiación sobre el tejido hematopoyético o
sobre el riñón izquierdo, respectivamente (53,54)
BIBLIOGRAFIA
33. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al.
Follicular lymphoma international prognostic
index. Blood 2004; 104: 1258-1265.
34. Colombat P, Gallea G, Brousse N, et al.
Rituximab (anti CD 20 monoclonal antibody) as
single first-line therapy for patients with follicular

362 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
lymphoma with a low tumor burden: clinical and
molecular evaluation. Blood 2001; 97: 101-106)
35. Martinelli G., Laszlo D, Bertolini F, et al.
Chlorambucil in combination with induction
and maintenance rituximab is feasible and active
in indolent non Hodgkin´s lymphoma. Br J
Haematol 2003; 123: 271-277
36 Marcus R., Imrie K., Belch A, et al. CVP
chemotherapy plus rituximab compared with
CVP as first line treatment for advanced follicular
lymphoma. Blodd 2005; 105: 1417-1423
37. Marcus R., Solal Celigny P., Imrie K., et al.
Mabthera (rituximab) plus cyclophosphamide,
vincristine adn prednisone (CVP) chemotherapy
improves survival in previously untreated patients
with advanced follicular non-Hodgkin´s
lymphoma. Blood 2006, 108, abs 481
38. Czuczman M., Grillo López A., White C, et
al. Treatment of patients with low grade B cell
lymphoma with the combination of chimeric
anti CD 20 monoclonal antibody and CHOP
chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 268-276
39. Czuczman M.S.,Fallon A., Mohr A., et al.
Rituximab in combination with CHOP or
fludarabine en low grade lymphoma. Semin.
Oncol. 2002; 29:36-40
40. Hiddeman W., Dreyling M.H.,
Forstpointner R., et al. Combined inmunochemotherapy
(R-CHOP) signifficantly improves
time to treatment failure in first line therapy of
follicular lymphoma- results of a prospective
randomized trial of the German Low Grade
Lymphoma Study Group. Blood 2003; 102 (11),
abs 352
41. Hiddeman W., Kneba M, Dreyling M, et
al. Frontline therapy with rituximab added to
the combination of clycophosphamide,
doxorrubicine, vincristine and prednisone (CHOP)
significantly improves the outcome of patients
with advanced stage follicular lymphoma
compared with therapy with CHOP alone: results
of a prospective study of the German Low Grade
Lymphoma Study Group. Blood 2005: 106, 3725-
3732.
42. Buske C., Kneba M., Lengfelder E., et al.
Front-line combined inmuno-chemotherapy (R-
CHOP) significantly improves the time to
treatment failure and overall survival in elderly
patients with advanced stage follicular
lymphoma. Results of a prospective randomized
trial of the German Low Grade Lymphoma Study
Group (GLSG). Blood 2006, 108, abs 482
43. Schulz H., Bohlius J., Trelle S, et al.
Immunochemotherapy with rituximab and overall
survival in patients with indolent or mantle cell
lymphoma: a systematic review and metaanalysis.
J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706-714
44. Buske C., Hoster E, Dreyling M, et al. The
Follicular Lymphoma International Prognostic
Index (FLIPI) separates lymphoma treated frontline
with rituximab and the combination of
cyclophosphamide, doxorrubicin, vincristine, and
prednisone (R-CHOP) with respect to treatment
outcome. Blood 2006; 108: 1504-1508
45. McLaughlin P., Hagemeister F.B., Rodríguez
M.A, et al. Safety of fludarabine, mitoxantrone,
and dexamethasone combined with rituximab in
the treatment of stage IV indolent lymphoma.
Semin Oncol 2000: 27: 37-41
46. Czuczman M.S., Fallon A., Mohr A., et al.
Rituximab in combination with CHOP or
fludarabine en low grade lymphoma. Semin.
Oncol. 2002; 29:36-40
47. Davis T., Grillo López A., White C, et al.
Rituximab anti CD 20 monoclonal antibody
therapy in Non Hodkin´s lymphoma: safety and
efficacy of re treatment. J Clin Oncol 2000; 18:
3135-3143
48. Van Oers M, Klasa R, Mrcus R. Rituximab
maintenance improves clinical outome of
relapsed/resistant follicular non Hodgkin´s
lymphoma in patients both with and without
rituximab during induction: results of a
prospective randomized phase 3 intergroup trial.
Blood 2006; 108: 3295-3301
49. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M,
et al. Maintenance therapy with rituximab leads
to a significant prolongation of response duration
after salvage therapy with a combination of
rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and
mitoxantrone (R-FMC) in patients with recurring
and refractory follicular and mantle cell
lymphomas: results of a prospective randomized
study of the German Low Grade Lymphoma
Study Group (GLSG). Blood 2006; 108: 4003-
4008
50. Hainsworth J., Litchy S, Burris H, et al.
Rituximab as first line and maintenance therapy
for patients with indolent non Hodgkin´s
lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 4261-4267
51. Hainsworth J., Litchy S., Shaffer D, et al.
Maximizing therapeutic benefit of rituximab:
maintenance therapy versus re-treatment at
progression in patients with indolent non-
Hodgkin´s lymphoma. A randomized phase II
trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network.
J Clin Oncol 2005; 23, 1088-1095
52. Ghielimini M., Schmitz S, Cogliatti S, et
al. Prolonges treatment with rituximab in patients
with follicular lymphoma significantly increases

event-free survival and response duration
compared with the standard weekly x 4 schedule.
Blood 204; 103: 4416-4423
53. Kaminsky M., Zelenetz A, Press O el al.
Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for
chemotherapy-refractory low grade or
transformed low grade B cell non Hodgkin´s
lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3918-3928
54. Witzig T., Flinn I., Gordon L, et al.
Treatment with ibritumomab tiuxetan
ONCOHEMATOLOGIA 363
radioimmunotherapy in patients with rituximabrefractory
follicular non Hodgkin´s lymphoma. J
Clin Oncol 2002; 20: 3262-3269
55. Witzig T., Gordon L., Cabanillas F, et al.
Randomized controlled trial of yttrium-90 labeled
ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus
rituximab immutherapy for patients with
relapsed of refractory low grade, follicular, or
transformed B cell non-Hodgkin´lymphoma. J
Clin Oncol 2002; 20: 2453-2463

364 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
OTROS SUBTIPOS HISTOLOGICOS
DE LINFOMAS NO HODGKIN
LINFOMA DE MANTO
Representa menos del 5% de los linfomas no
Hodgkin. Algo más frecuente en el sexo masculino,
constituye un subtipo particular de linfoma
caracterizado por la discordancia entre su aspecto
histológico de bajo grado y su comportamiento
clínico agresivo con frecuente refractariedad
terapéutica.
Desde el punto de vista anatomopatológico
se reconocen dos patrones de crecimiento:
nodular y difuso, siendo éste último el más
frecuente. Algunos anatomopatólogos reconocen
una tercera variedad llamada patrón zona de
manto de comportamiento clínico más indolente.
Desde el punto citológico se reconoce una
variante común y una blastoide, ésta última
siempre con patrón de crecimiento difuso, tendencia
al compromiso del SNC, comportamiento
agresivo y sobrevida corta.
Gracias al aporte de las técnicas complementarias
de diagnóstico tales como la
inmunohistoquímica, la citometría de flujo, la
citogenética y la biología molecular, el linfoma
del manto puede ser distinguido de otros linfomas
difusos de células pequeñas con los cuales era
confundido hasta hace unos años. El diagnóstico
puede ser establecido en base a los hallazgos
anatomopatológicos en combinación con la
inmunohistoquímica, con un perfil típico CD 5
+, CD 10 -/+, CD 20 +, CD 23 -/+ (+ sólo en
raros casos), CD 43 + y ciclina D1 +.
La inmunohistoquímica con anticuerpos contra
ciclina D1 puede arrojar resultados falsamente
negativos. En estos casos, los hallazgos
citogenéticos mostrando la traslocación (11;14),
pueden ser de utilidad en el diagnóstico de
certeza. En dicha traslocación, el locus de la
ciclina D1 del cromosoma 11 se yuxtapone con
el locus de la cadena pesada de la
inmunoglobulina del C 14, lo cual lleva a la
sobre-expresión de la ciclina D1. Dicha
traslocación es detectable por técnicas
citogenéticas convencionales y por FISH.
La citometría de flujo sobre material de sangre
periférica o MO (cuando las mismas se hallan
afectadas) o material ganglionar, debe incluir el
siguiente panel: kappa/lambda, CD 19, CD 20,
CD 5, CD 23, CD 10, FMC7.
En ciertas circunstancias pueden ser de utilidad
los estudios moleculares mostrando el
rearreglo del bcl-1.
La estadificación del linfoma del manto no
difiere de la estadificación utilizada en otros
linfomas no Hodgkin, si bien presenta algunas
peculiaridades.
El linfoma del manto es una enfermedad
sistémica con frecuente compromiso de la médula
ósea, tracto gastrointestinal y expresión
leucémica. Por ello, tanto la sangre periférica
como la médula ósea deben ser cuidadosamente
examinadas para descartar la presencia de células
malignas.
Las TC de tórax, abdomen y pelvis resultan
mandatorias.
El linfoma del manto se puede presentar con
compromiso colónico bajo la forma de poliposis
linfomatosa, por ello la videocolonoscopía debería
ser considerada una exploración de rutina en
este tipo de linfoma. Si la misma no hubiese sido
efectuada al diagnóstico, se recomienda su realización
al finalizar el tratamiento para confirmar
la remisión completa.
La endoscopía alta puede ser de utilidad en
casos seleccionados.
En la variante blastoide del linfoma del manto
se debe efectuar punción lumbar para el
análisis del líquido cefalorraquídeo (descartar
compromiso meníngeo), y la infusión de
quimioterápicos por vía intratecal.
TRATAMIENTO DEL LINFOMA DEL MANTO
El linfoma del manto comparte las peores
características tanto de los linfomas indolentes
como de los agresivos. Al igual que muchos
linfomas indolentes, el linfoma del manto es
incurable con tratamiento convencional. Pero
asimismo, el linfoma del manto no presenta un

curso clínico indolente, dado que presenta
sobrevida libre de eventos y sobrevida global
más corta que otros linfomas agresivos.
No existe un tratamiento estándar para este
tipo de linfoma.
Escasos pacientes pueden presentarse con
estadios localizados de la enfermedad. En ellos
estaría recomendado el tratamiento combinado
de quimioterapia y radioterapia con 30 a 36 Gy
en campo comprometido.
La inmensa mayoría de los pacientes con
diagnóstico de linfoma del manto se presentan
con estadios avanzados y requieren tratamiento
sistémico. Varios esquemas de primera línea han
mostrado significativa actividad, tales como el R-
HyperCVAD (rituximab, ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina, dexametasona, alternando con
altas dosis de metotrexate y citarabina) (57, 58) , R-
CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina y prednisona) (59) y R-EPOCH (rituximab,
etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida,
doxorrubicina). A pesar de la respuesta inicial, la
recaída es frecuente luego de una período promedio
de 15 a 18 meses, de allí que en los
pacientes que hayan alcanzado la remisión completa
con QT de primera línea se recomienda la
consolidación con altas dosis de QT seguidas de
rescate de células madre de MO (autotrasplante
de MO) (60) . En casos seleccionados dicha consolidación
puede ser efectuada con trasplante
ONCOHEMATOLOGIA 365
alogénico de MO, en sus variantes ablativo o no
mieloablativo. No obstante algunos autores han
demostrado excelentes resultados con esquemas
de primera línea intensivos (HyperCVAD) sin consolidación
con autotrasplante (57, 58) .
El tratamiento de elección para los pacientes
recaídos debe aún ser definido Se han utilizado
diversos esquemas de rescate (combinados o no
con rituximab):
• ESHAP
• ICE
• MINE
• Fludarabina + ciclofosfamida.
• Fludarabina + mitoxantrona + ciclofosfamida.
Más recientemente se ha demostrado el rol
de agentes únicos tales como la cladribina, el
bortezomib (61, 62, 63) , o la combinación de rituximab
+ talidomida. Luego de los resultados promisorios
de la monoterapia con bortezomib en el linfoma
del manto recaído, éste también ha sido utilizado
en combinación con dexametasona, rituximab
y altas dosis de citarabina.
Los pacientes que sólo hayan obtenido respuestas
parciales con el tratamiento de primera
línea, son candidatos a ingresar en protocolos de
investigación clínica o altas dosis de QT.
La radioinmunoterapia se ha mostrado efectiva
tanto en linfomas del manto vírgenes de tratamiento
y en recaídos.
R-CHOP
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5
Repite ciclos cada 21 días
R-HyperCVAD
Alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CICLOFOSFAMIDA 300 mg/m 2 IV (en 3 hs) c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 4, ó
16.6 mg/m 2 /d IV continua Días 4 a 6
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 4 y 11
DEXAMETASONA 40 mg IV ó VO Días 1 al 4 y 11 al 14
MESNA 600 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos 12 hs después de última dosis de CFM
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm 3
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de DOXORRUBICINA)
Ciclos cada 21 días

366 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
METOTREXATE 200 mg/m 2 IV (en 2 hs) Día 1, seguido por
METOTREXATE 800 mg/m 2 IV (en 22 hs) Día 1
CITARABINA (*) 3000 mg/m 2 IV (en 2 hs) c/12 Días 2 y 3 (4 dosis)
LEUCOVORINA 50 mgIV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
LEUCOVORINA 15 mg VO c/6 hs x 8 dosis
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm 3
Gotas oftálmicas con dexametasona
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de CITARABINA)
Ciclos cada 21 días
(*) Dosis de CITARABINA se ajusta en pacientes mayores de 60 años a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm 3
PROFILAXIS DEL SNC:
TIT en cada ciclo de QT
BIBLIOGRAFIA
56. Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS, et
al. Rituximab and CHOP induction therapy for
newly diagnosed mantle-cell lymphoma:
molecular complete responses are not predictive
of progression-free survival. J Clin Oncol 2002;
20: 1288-1294.
57.Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et
al. Rituximab plus hypercvad (R-HCVAD)
alternating with rituximab plus high-dose
methotrexate-cytarabine (R-M/A) in untreated
mantle cell lymphoma (MCL): prolonges followup
confirms high rates of failure-free survival
(FFS) and overall survival (OS). Program and
abstracts of the 46th Annual Meeting of the
American Society of Hematology; December 4-7,
2004; San Diego, California. Abstract 128. Blood
2004; 104.
58. Romaguera J.E., Khouri I.F., Kantarjian
H.M., et al. Untreated aggressive mantle cell
lymphoma: results with intensive chemotherapy
without stem cell transplant in elderly patients.
Leuk Lymphoma 2000; 39: 77-85.
59. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al.
Inmunochemotherapy with rituximab and
cyclophosphamide, doxorrubicin, vincristine, and
prednisone significantly improves response and
time to treatment failure, but non long-term
outcome in patients with previously untreated
mantle cell lymphoma: results of a prospective
randomized trial of the German Low Grade
Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol
2005; 23: 1984-1992.
60. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al. Early
consolidation by myeloablative
radiochemotherapy followed by autologous stem
cell transplantation in first remission significantly
prolongs progression-free survival in mantle-cell
lymphoma: results of a prospective randomized
trial of the European MCL Network. Blood 2005;
105: 2677-2684.
61. O´Connor OA, Wright J, Moslowitx C, et
al. Phase II clinical experience with the novel
proteasome inhibitor bortezomib in patients with
indolent non Hodgkin´s lymphoma and mantle
cell lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 676-684.
62. Goy A., Younes A, Mc Laughlin P, et al.
Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib
in relapsed or refractory B-cell non Hodgkin´s
lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 667-675.
63. Fisher R, Bernstein S, Kahl B, Djulbegovic
B, et al, and the PINNACLE Study Team.
Estudio PINNACLE de Bortezomib en MCL
recaído y refactario. Journal of Clin Oncol 2006;
24: 4867-4874.

LINFOMA DE BURKIT
El linfoma de Burkitt es un linfoma agresivo
de estirpe B, que se caracteriza por su alta tasa
de duplicación celular y su tendencia a
diseminarse hacia MO y SNC, con un comportamiento
biológico superponible al de la leucemia
aguda linfoblástica B.
Desde el punto de vista anatomopatológico
es típica la imagen de cielo estrellado.
El perfil inmunofenotípico es el siguiente: Ig
S +, CD 10 +, CD 20 +, Tdt neg, Ki 67 + (100
%), bcl 2 neg.
Para el diagnóstico, el panel
inmunohistoquímico deberá incluir: CD 45
(antígeno común leucocitario), CD 20, CD 3, CD
10 y Ki 67 (MIB 1), mientras que el panel por
citometría de flujo deberá incluir kappa/lambda,
CD 45, CD 3, CD 5, CD 19, CD 10, Tdt, CD 20, CD
4 y CD 8.
La alteración citogenética característica de la
enfermedad es una traslocación que involucra
invariablemente al cromosoma 8, pudiéndose
tratar de la t (8;22), t (8;14) ó t (2;8). Las mismas
pueden ser detectadas mediante técnicas
citogenéticas convencionales o FISH.
El estudio molecular para determinar el
rearreglo del c-myc sólo es necesario para el
diagnóstico en casos muy seleccionados.
La estadificación del Linfoma Burkitt comprende
los estudios habituales para los linfomas
no Hodgkin, no pudiendo excluir:
• Punción aspirativa y biopsia de MO
• LDH (de valor pronóstico)
• Estudio citológico del LCR
• Serología HIV
TRATAMIENTO DEL LINFOMA DE BURKITT
El linfoma de Burkitt se asocia frecuentemente
a síndrome de lisis tumoral (espontáneo o
inducido por tratamiento), de modo que el tra-
ONCOHEMATOLOGIA 367
tamiento de la entidad deberá incluir allopurinol
e hidratación. Se recomienda que el primer ciclo
de QT sea administrado en el paciente internado.
Los pacientes se clasifican en bajo y alto
riesgo.
Son pacientes de bajo riesgo aquellos en los
que la masa tumoral fue completamente resecada
quirúrgicamente (masa abdominal o extraabdominal)
y se presentan con niveles normales
de LDH.
El resto de los pacientes son considerados de
alto riesgo.
En todos lo casos se propone tratamiento
quimioterápico intensivo y de corta duración,
con esquemas que incluyen antraciclinas, agentes
alquilantes, QT intratecal y altas dosis de
metotrexate. Dado el índice de duplicación celular
típico de este tipo de linfomas, el esquema
CHOP no es considerado una opción adecuada.
En los pacientes de bajo riesgo los esquemas
propuestos son:
• HyperCVAD (ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina, dexametasona + altas dosis
de metotrexate y citarabina) (64)
• CODOX-M (ciclofosfadmida, vincristina,
doxorrubicina y altas dosis de metotrexate)
(65)
En los pacientes de alto riesgo se proponen los
siguientes esquemas:
• HyperCVAD (64)
• CODOX-M /IVAC (ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina, altas dosis de metotrexate+
ifosfamida, etopósido y altas dosis de
citarabina) (65)
En todos los casos se recomienda la asociación
de rituximab al esquema propuesto de QT.
Los pacientes con enfermedad recaída o refractaria
deberían ser tratados, en la medida de
lo posible, en el contexto de trabajos de investigación
clínica.

368 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
R-HyperCVAD
Alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
CICLOFOSFAMIDA 300 mg/m 2 IV (en 3 hs) c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 4, ó
16.6 mg/m 2 /d IV continua Días 4 a 6
VINCRISTINA 1.4 mg/mv IV Día 4 y 11
DEXAMETASONA 40 mg IV ó VO Días 1 al 4 y 11 al 14
MESNA 600 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos 12 hs después de última dosis de CFM
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm 3
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de DOXORRUBICINA)
Ciclos cada 21 días
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
RITUXIMAB 375 mg/m 2 IV Día 0
METOTREXATE 200 mg/m 2 IV (en 2 hs) Día 1, seguido por
METOTREXATE 800 mg/m 2 IV (en 22 hs) Día 1
CITARABINA (*) 3000 mg/m 2 IV (en 2 hs) c/12 Días 2 y 3 (4 dosis)
LEUCOVORINA 50 mgIV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
LEUCOVORINA 15 mg VO c/6 hs x 8 dosis
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm 3
Gotas oftálmicas con dexametasona
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de CITARABINA)
Ciclos cada 21 días
(*) Dosis de CITARABINA se ajusta en pacientes mayores de 60 años a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm3
PROFILAXIS DEL SNC:
TIT en cada ciclo de QT
CODOX-M
Linfomas Burkitt de pronóstico favorable
CICLOFOSFAMIDA 800 mg/m 2 IV Día 1
CICLOFOSFAMIDA 200 mg/mv IV Días 2 a 5
VINCRISTINA 1.5 mg/m 2 (hasta 2) IV Días 1 y 8 (*)
DOXORRUBINA 40 mg/m 2 IV Día 1
METOTREXATE 1200 mg/m 2 IV (1 hora) Día 8
METOTREXATE 240 mg/m 2 IV Cada hora x 23 hs
LEUCOVORINA 192 mg/m 2 IV Día 10 (inicia a 36 hs
inicio del MTX, es
decir a 12 hs de fin del MTX
LEUCOVORINA 12 mg/m 2 IV c/6 hs (hasta MTX
menor de 5 x 10-8
mol/L)
FILGRASTIM 7.5 mcrg/kg/día SC desde día + 13 y
hasta PMN > 1000
(*) VINCRISTINA días 1y 8 en el ciclo 1, días 1, 8, 15 en el ciclo 3.
PROFILAXIS SNC
CITARABINA 70 mg IT Días 1 y 3
DEXAMETASONA 4 mg IT Días 1 y 3
METOTREXATE 12 mg IT Día 15
DEXAMETASONA 4 mg IT Día 15

BIBLIOGRAFIA
64. Thomas DA, Cortes J, O´Brien S, et al.
HyperCVAD program in Burkitt´s type adult acute
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1999; 17:
2461-2470.
ONCOHEMATOLOGIA 369
Si existiera infiltración del SNC, se administrarán dosis adicionales de CITARABINA + DEXAMETASONA en el día
5 y METOTREXATE + DEXAMETASONA en el día 17 del primer ciclo.
CODOX-M / IVACC
Linfomas Burkitt de pronóstico desfavorable
CODOX-M
CICLOFOSFAMIDA 800 mg/m 2 IV Día 1
CICLOFOSFAMIDA 200 mg/m 2 IV Días 2 a 5
VINCRISTINA 1.5 mg/m 2 (hasta 2) IV Días 1 y 8 (*)
DOXORRUBINA 40 mg/m 2 IV Día 1
METOTREXATE 1200 mg/m 2 IV (1 hora) Día 8
METOTREXATE 240 mg/m 2 IV Cada hora x 23 hs
LEUCOVORINA 192 mg/m 2 IV Día 10 (inicia a 36 hs
inicio del MTX, es
decir a 12 hs de fin del MTX
LEUCOVORINA 12 mg/m 2 IV c/6 hs (hasta MTX
menor de 5 x 10-8
mol/L)
FILGRASTIM 7.5 mcrg/kg/día SC desde día + 13 y
hasta PMN > 1000
(*) VINCRISTINA días 1y 8 en el ciclo 1, días 1, 8, 15 en el ciclo 3.
PROFILAXIS SNC
CITARABINA 70 mg IT Días 1 y 3
DEXAMETASONA 4 mg IT Días 1 y 3
METOTREXATE 12 mg IT Día 15
DEXAMETASONA 4 mg IT Día 15
Si existiera infiltración del SNC, se administrarán dosis adicionales de CITARABINA + DEXAMETASONA en el día
5 y METOTREXATE + DEXAMETASONA en el día 17 del primer ciclo.
IVAC
IFOSFAMIDA 1500 mg/m 2 IV Días 1 al 5
ETOPOSIDO 60 mg/m 2 IV Días 1 al 5
MESNA 360 mg/m 2 IV (en 1 h) Junto con IFOS
MESNA 360 mg/m 2 IV (en 15´) Cada 3 hs x 7 dosis
CITARABINA 2 gr/m 2 c/12 hs IV Días 1 y 2
(4 dosis)
FILGRASTIM 5 mcrg/kg/día SC desde día 7 y hasta
PMN > 1000
Gotas oftálmicas con dexametasona
PROFILAXIS SNC
METOTREXATE 12 mg IT Día 5
DEXAMETASONA 4 mg IT
Si existiera infiltración del SNC, se administrarán dosis adicionales de CITARABINA + DEXAMETASONA en los días
7 y 9 del segundo ciclo
El régimen CODOX-M / IVACC consiste en ciclos alternados de CODOX-M e IVACC por un total de 4 ciclos.
65. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.
An international evaluation of CODOX-M and
CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt´s
lymphoma: results od United Kingdom
Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 2002;
13: 1264-1274.

370 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
LINFOMAS NO HODGKIN T
PERIFERICOS INESPECIFICOS
Los linfomas T periféricos comprenden el 12
al 15% de las neoplasias linfoides. Constituyen
un grupo heterogéneo de entidades que en la
clasificación de la WHO fueron subdivididos en
específicos e inespecíficos (Tabla 1.10). Este
último grupo corresponde al 60 a 70% del total
de los linfomas T.
Tabla 1.10
CLASIFICACIÓN DE LA WHO DE LAS
NEOPLASIAS T Y NK
1. Neoplasias de células T precursoras
A. Leucemia/linfoma linfoblástico T de células
precursoras
2. Neoplasias de células T maduras (periféricas)
A. Predominantemente leucémicos/diseminados
1. Leucemia prolinfocítica T
2. Leucemia de células grandes granulares
3. Leucemia de células NK
4. Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV 1 +)
B. Predominantemente nodales
1. Linfoma T angioinmunoblástico
2. Linfoma T periférico inespecífico
3. Linfoma anaplásico a células grandes T/
nulo (tipo primario sistémico)
C. Predominantemente extranodales
1. Micosis fungoide/Sindrome Sesary
2. Linfoma anaplásico a células grandes (tipo
primario cutáneo)
3. Linfoma extranodal T/NK tipo nasal
4. Linfoma T asociado a enteropatía
5. Linfoma T hepatoesplénico
6. Linfoma T tipo paniculítico subcutáneo
Los linfomas T periféricos inespecíficos se
pueden presentar como enfermedad nodal o
extranodal, tratándose por lo general de estadios
avanzados (III y IV) con compromiso de piel,
ganglios, hígado, bazo y médula ósea. Aproximadamente
la mitad de los pacientes presentan
síntomas B al momento del diagnóstico.
Con cierta frecuencia se pueden asociar a
sindrome hemofagocítico, caracterizado por fiebre,
citopenias, hepatoesplenomegalia,
hemofagocitosis en médula ósea,
hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia y aumento
de la ferritina sérica (66, 67, 68) .
Los linfomas T periféricos inespecíficos se
comportan como linfomas agresivos, con mala
respuesta terapéutica a la quimioterapia y
sobrevida a los 5 años del 25%.
En un análisis multivariante sobre 385 pacientes,
se han identificado ciertos factores pronósticos
tales como la edad (menor o mayor de
60 años), LDH (normal o aumentada), estado
funcional (menor o mayor de 2) y compromiso
de médula ósea. De acuerdo a la presencia de
dichos factores pronósticos (0, 1, 2, 3 y 4 factores)
la sobrevida libre de enfermedad a los 5
años es de 62.3; 52.9; 32.9 y 18.3% respectivamente
(69) . Otros factores con menor significación
pronóstica son la fracción de crecimiento (Ki
67 > 80%), la enfermedad voluminosa, la beta 2
microglobulina y los síntomas B.
TRATAMIENTO
Los linfomas T periféricos inespecíficos han
mostrado respuestas insuficientes y de corta
duración con los esquemas quimioterápicos convencionales.
Con CHOP y esquemas similares, se obtienen
remisiones completas en el 50% de los casos,
con tasas de sobrevida a 5 años del 25 al 45%.
Los esquemas de quimioterapia tipo CHOP
más inmunoterapia con alentuzumab han mostrado
algunos resultados promisorios, al igual
que las combinaciones de alentuzumab con
fludarabina, ciclofosfadmia y doxorrubicina (70) .
El autotrasplante de médula ósea sería de
utilidad en las recaídas quimiosensibles, al igual
que en los linfomas B agresivos, siendo aún
incierto su rol como consolidación luego de la
quimioterapia de primera línea, una vez obtenida
la primera remisión completa (71) .

El trasplante alogénico convencional no ha
sido suficientemente evaluado.
Corradini y colaboradores han publicado los
resultados obtenidos con trasplante alogénico
de intensidad reducida (miniALLO) con sobrevida
estimada del 61% a 5 años y sobrevida libre de
ONCOHEMATOLOGIA 371
eventos del 51%, constituyéndose en una opción
para pacientes jóvenes recaídos, con donante
histoidéntico (72) . También ha sido propuesto
como consolidación luego de autotrasplante en
pacientes de alto riesgo.
CHOP
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5
Ciclos cada 21 días
EPOCH
ETOPOSIDO 50 mg/m 2 /día IV cont Días 1 al 4
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 5
DOXORRUBICINA 10 mg/m 2 /día IV cont Días 1 al 4
VINCRISTINA 0.4 mg/m 2 /día IV cont Días 1 al 4
PREDNISONA 60 mg /m 2 VO Días 1 al 5
FILGRASTIM 5 mcg/kg/día SC Desde día 6 hasta
Recuperación de PMN
Ciclos cada 21 días
CHOEP
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
ETOPOSIDO 100 mg/m 2 IV Día 1 al 3
PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5
Ciclos cada 21 días
HyperCVAD
Alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
CICLOFOSFAMIDA 300 mg/m 2 IV (en 3 hs) c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 4, ó
16.6 mg/m 2 /d IV continua Días 4 a 6
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 4 y 11
DEXAMETASONA 40 mg IV ó VO Días 1 al 4 y 11 al 14
MESNA 600 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos 12 hs después de última dosis de CFM
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm 3
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de DOXORRUBICINA)
Ciclos cada 21 días
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
METOTREXATE 200 mg/m 2 IV (en 2 hs) Día 1, seguido por
METOTREXATE 800 mg/m 2 IV (en 22 hs) Día 1
CITARABINA (*) 3000 mg/m 2 IV (en 2 hs) c/12 Días 2 y 3 (4 dosis)
LEUCOVORINA 50 mgIV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
LEUCOVORINA 15 mg VO c/6 hs x 8 dosis
FILGRASTIMhasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del día 5 hasta polimorfonucleares
> de 3000/mm 3
Gotas oftálmicas con dexametasona
Profilaxis con FLUCONAZOL 100 mg VO, LEVOFLOXACINA 500 mg VO x 10 días (comenzando 24-36 hs luego de
la última dosis de CITARABINA)

372 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
BIBLIOGRAFIA
66. López Guillermo A, et al. Peripheral T-cell
lymphomas: initial features, natural history, and
prognostic factors in a series of 174 patientes
diagnosed according to the REAL Classification.
Ann Oncol 1998; 9: 849-855.
67. Rizvi M.A., Evensa AM, Tallman MS et al.
T-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2006 ;
107: 1255-1264.
68. Ascani S, et al. Peripheral T-cell
lymphomas. Clinico-pathologic study of 168 cases
diagnosed according to the REAL
Classification. Ann Oncol 1997; 8: 583-592.
69. Gallamini et al. Peripheral T cell
Lymphoma (u): A new prognostic model from a
retrospectiv Multicentric Clinical Study. Blood
2004; 7: 2474-2479.
70. Weidmann E et al. A phase II
immunochemotherapy study with alentuzumab,
fludarabine, cyclophosphamide, and doxorrubicin
(Campath-FCD) in peripheral T-cell lymphomas.
Blood 2006; 108: 769a.
71. Rodriguez J, et al. The results of
consolidation with autologous stem-cell
transplantation in patients with peripheral T-cell
lymphoma (PTCL) in first complete remission: the
Spanish Lymphoma and Autologous Transplantation
Group experience. Ann Oncol 2007.
72. Corradini P et al. Graft-versus-lymphoma
effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin´s
lymphomas after reduced-intensity conditioning
followed by allogeneic transplantation of
hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004; 22:
2172-2176.

LINFOMAS CUTANEOS
PRIMARIOS T
MICOSIS FUNGOIDE
La piel constituye una localización
extraganglionar relativamente frecuente de los
linfomas no Hodgkin. La clasificación
anatomopatológica de los mismos se realiza de
acuerdo a la WHO-EORT del año 2005 (Tabla
1.11)
Los linfomas cutáneos de células T representan
aproximadamente el 75% de los casos (50%
corresponden a micosis fungoide y 25% a otros
linfomas T no micosis fungoide), mientras que el
25% restante está representado por los linfomas
cutáneos de células B.
Tabla 1.11
CLASIFICACION WHO-EORT (2005) DE
LINFOMAS CUTANEOS
1. Linfomas cutáneos de células T
i. Evolución clínica indolente
1. Micosis fungoide
2. Micosis fungoide folículotrópica
3. Reticulosis pagetoide
4. Granulomatosis cutánea
5. Linfoma cutáneo primario a células
grandes anaplásico
6. Papulosis linfomatoide
7. Linfoma primario subcutáneo a células
T tipo paniculitis
8. Linfoma cutáneo primario a células T
CD 4+ pequeñas/medianas
pleomórfico
ii. Evolución clínica agresiva
1. Sindrome de Sesary
2. Linfoma cutáneo primario a células T/
NK tipo nasal
3. Linfoma cutáneo primario a células T
CD 8+ agresivo
4. Linfoma cutáneo primario a células T
periférico, inespecífico
2. Linfomas cutáneos de células B
i. Evolución clínica indolente
1. Linfoma cutáneo primario a células B
de la zona marginal
ii. Evolución clínica intermedia
ONCOHEMATOLOGIA 373
1. Linfoma cutáneo primario a grandes
células B de la pierna
2. Otros linfomas cutáneos primarios a
células B difusos: plasmocitoma, del
manto, B rico en células T
3. Linfoma cutáneo primario a grandes
células B
4. Linfoma intravascular
TRATAMIENTO
Linfomas cutáneos de células B
La elección de la estrategia terapéutica más
apropiada dependerá del subtipo histológico
(folicular, marginal, células grandes), la localización,
la extensión del compromiso cutáneo, la
edad del paciente y la presencia de situaciones
comórbidas, etc.
Las diversas alternativas terapéuticas incluyen
desde la radioterapia local o extendida (dosis
media de 40 Gy), quimioterapia (clorambucilo,
CVP, CHOP) y/o inmunoterapia (anticuerpo
monoclonal anti CD 20) intralesional o sistémico
(73, 74)
asociado a quimioterapia
Micosis fungoide
Tabla 1.12
CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS
Estadio Descripción
Ia Lesiones cutáneas que cubren menos del
10 % de la superficie corporal.
No adenopatías
Ib Lesiones cutáneas que cubren más del 10
% de la superficie corporal.
No adenopatías
IIa Lesiones cutáneas con adenopatía palpable
(biopsia negativa)
IIb Lesiones tumorales c/s adenopatías palpables
(biopsia negativa)

374 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
III Eritrodermia sin compromiso ganglionar ni
visceral
IVa Cualquier extensión de lesión cutánea con
biopsia ganglionar positiva
IVbCompromiso visceral positivo
Tratamiento de la micosis fungoide
El tratamiento de la micosis fungoide requiere
del manejo interdisciplinario de hematólogos,
dermatólogos y radioterapeutas familiarizados
con la enfermedad (75) .
Las alternativas terapéuticas (elegibles en función
del estadio, forma de presentación, tratamientos
previos, etc), incluyen:
• HELIOTERAPIA: exposición solar diaria (9 a 11
hs y/o 15 a 17 hs)
• CORTICOTERAPIA: clobetasol (crema) sobre
las zonas afectadas
• CARMUSTINA TÓPICA (BCNU)
• Re-PUVA: retinoides VO diarios desde dos
semanas previas al PUVA
• PUVA: 1 aplicación semanal por 6 a 12 meses
• INTERFERON ALFA / PUVA (interferon SC
trisemanal y PUVA 1 aplicación semanal)
• INTERFERON ALFA/ ACIDO TRANSRETINOICO.
• RETINOIDES: las drogas del grupo que han
sido utilizadas en el tratamiento de los
linfomas cutáneos incluyen:
o ISOTRETINOINA (1 mg/kg/día)
o ETRETINATO (50 a 100 mg/kg/día
o ACITRETINA (25-50 mg/kg/día)
o ACIDO TRANSRETINOICO
o BEXAROTENE (76). Se trata de un retinoide
que se une selectivamente al receptor
retinoide X. Se encuentra disponible en
gel para lesiones locales y por VO para
terapia sistémica, en dosis de 300 mg/m 2 /
día. Los mejores resultados se obtendrían
en estadios iniciales donde aún no se
superan los resultados del BCNU
• RADIOTERAPIA: radiación ionizante en areas
localizadas y con haz de electrones para el
tratamiento de grandes superficies de piel
(Terapia de baño de electrones)
• Nuevas terapias en estudio:
o Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti
CD 52): indicado en estadios avanzados.
Permite obtener buenas respuestas pero
de corta duración
o DAB389-IL2 toxina de fusión (Dinileukin
difitox): proteína de fusión que combina
toxina diftérica e interleukina 2. Ha mostrado
eficacia en células de tumores T
cutáneos que expresan CD 25 (77).
o Inhibidores de histona deacetilasa:
VORINOSTAT (78). Aprobado para las manifestaciones
cutáneas de los linfomas
cutáneos T, con 24 a 30% de respuestas
en pacientes refractarios
o Fotoféresis extracorpórea: se separan las
células mononucleares por leucaféresis,
en presencia de 8-MOP son expuestas a
luz UVA, activando el 8-MOP con la consecuente
ruptura de ADN. Posteriormente
se reinfunden al paciente. El mayor beneficio
se observa en pacientes con micosis
fungoide o sindrome de Sesary con
eritrodermia con células T neoplásicas circulantes.
o Esquemas combinados (bexarotene/
denileukin difitox; bexarotene/PUVA,
inmunomoduladores)
Tabla 1.13 Evaluación de la respuesta
Remisión completa Desaparición de la lesión
confirmada por biopsia*
Remisión parcial Disminución > del 50%
de la extensión de las lesiones*
Enfermedad estable Disminución < del 50%
de las lesiones o lesiones
estables*
Progresión Incremento de 1 ó más
lesiones o desarrollo de
nuevas lesiones
Reaparición Reaparición de lesiones
post RC luego de 12 meses
c/s mantenimiento
* Luego de 4 semanas de suspendido el
tratamiento

Tabla 1.14
Propuesta de tratamiento inicial por estadios
BIBLIOGRAFIA
73. Senff N, Hoefnagel J, Jansen P, et al.
Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell
lymphomas according to the new WHO-EORTC
classification for cutaneous lymphomas:
comparison with previous classifications and
identification of prognostic markers. J Clin Oncol
2007; 25:1581-1587.
74.Pandolfino T, Siegel R, Kuzel T et al. Primary
cutaneous B-cell lymphoma. Review and current
concepts. J Clin Oncol 2000; 18: 2152-2168.
75. Siegel R, Pandolfino T, Guitart J, et al.
Primary cutaneous T-cell lymphoma. Review and
current concepts. J Clin Oncol 2000; 18: 2908-
2925
ONCOHEMATOLOGIA 375
Estadio Trat de ataque Trat de mantenimiento
Ia Mácula Corticoides tópicos Helioterapia
Ia Pápula o placa BCNU tópico Helioterapia
Ib BCNU tópico Re-PUVA
IIa -IVb QT sistémica Re-PUVA
Lesión residual Radioterapia
Tabla 1.15
Tratamiento de recaída o progresión
Estadio de recaída/progresión Trat de ataque Trat de mantenimiento
Ia BCNU tópico Helioterapia
Ib BCNU ó QT Re-PUVA
IIa - IVb IFN/PUVA Re-PUVA
76. Duvic M., Hymes K, Helad P, et al.
Bexarotene is effective and safe for treatment of
refractory advanced stage cutaneous T-cell
lymphoma: Multinational Phase II-III trial results.
J Clin Oncol 2001; 19: 2456-2471
77. Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Pivoteal
Phase II trial of two doses levels of denileukina
diftitox for the treatment of cutaneous T cell
lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19: 376-388.
78. Olsen E, Kim Y, Kuzel T et al. Phase II B
Multicenter Trial of Vorinostat in patients with
persistent, progressive or treatment refractory
cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;
25: 3109-3115.

376 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
2. LEUCEMIA LINFATICA
CRONICA (LLC)
INTRODUCCION
Se trata de una expansión clonal de linfocitos
B con bajo índice proliferativo y prolongada
sobrevida celular.
El diagnóstico se basa en la morfología de los
linfocitos en SP de aspecto maduro y en el
inmunofenotipo (CD 19 +, CD 5 +, CD 23 +, CD
10 -, bcl-1 -).
El inmunofenotipo de la LLC puede compartir
algunas características con el perfil inmunológico
de otros procesos linfoproliferativos B. El sistema
de puntuación de Matutes y colaboradores
ayuda al diagnóstico diferencial (Tabla 2.1).
Tabla 2.1
SISTEMA DE PUNTUACION
(Matutes y colaboradores)
Puntaje Marcador Resultado
CD 5 + 1
CD 23 + 1
Ig superficie suave 1
FMC 7 - 1
CD 79 b + 1
Un puntaje igual o > de 3 permite hacer diagnóstico
de LLC.
CLASIFICACION EN ESTADIOS
CLASIFICACION DE RAI
EVALUACION INICIAL
a. HISTORIA CLINICA COMPLETA. Interrogar
sobre presencia de síntomas B, prurito, etc.
Estado funcional (P.S.) (ANEXO A). Información
detallada de los tamaños y localizaciones
de las masas ganglionares si las hubiera.
b. LABORATORIO
Hemograma completo con recuento de
plaquetas, eritrosedimentación (VSG),
reticulocitos, prueba de Coombs directa.
Glucemia, uremia, uricemia, creatininemia,
hepatograma, proteinograma electroforético,
cuantificación de inmunoglobulinas, LDH,
beta 2 microglobulina. Estudio de coagulación:
KPTT, tiempo de protombina. Ionograma
plasmático, calcemia, fosfatemia. Examen de
orina con sedimento. Serologías: HIV, hepatitis
B y C.
c. PUNCION ASPIRATIVA DE MEDULA OSEA
(PAMO) Y PUNCION BIOPSIA DE MEDULA
OSEA (PBMO).
d. CITOMETRIA DE FLUJO DE SANGRE
PERIFERICA y/o MEDULA OSEA. Expresión
de CD 38
e. ESTUDIO CITOGENETICO DE SANGRE
PERIFERICA.
f. Rx DE TORAX.
g. TAC DE TORAX, ABDOMEN y PELVIS (con
y sin contraste).
h. ZAP 70, expresión de CD 38 (opcionales).
Bajo riesgo Estadio 0 Sólo linfocitosis (> 15.000/mm 3 en
sangre periférica, > 40% linfocitos en
aspirado de MO.
Riesgo intermedio Estadio I Linfocitosis y adenomegalias.
Estadio II Linfocitosis y hepato y/o esplenomegalia.
Riesgo alto Estadio III Linfocitosis y anemia (Hb < 11 gr %).
Estadio IV Linfocitosis y plaquetopenia (plaquetas
< de 100.000/mm 3 ).

CLASIFICACION DE BINET
Estadio A No anemia, no plaquetopenia, menos de tres áreas linfoides
comprometidas.
Estadio B No anemia, no plaquetopenia, 3 ó más áreas linfoides
comprometidas.
Estadio C anemia (Hb < 10 gr %), plaquetas < 100.000 por mm 3 .
FACTORES DE MAL PRONOSTICO
• Estadio clínico avanzado.
• Compromiso difuso de médula ósea (biopsia).
• Tiempo de duplicación linfocitaria menor de
12 meses.
• Expresión de ZAP 70 (79, 80, 81) .
• Expresión de CD 38.
• Alteraciones citogenéticas de mal pronóstico
(ejemplo: trisomía 12, deleciones del 17 p,
anomalías del 11q, etc) (82)
• Estado mutacional de genes de Ig V(H)
TRATAMIENTO
El diagnóstico de LLC no implica siempre que
deba iniciarse tratamiento.
Se consideran indicaciones de tratamiento
las siguientes:
- Categorías de alto riesgo (RAI III/IV o Binet C).
- Signos de progresión de enfermedad (aumento
progresivo del tamaño ganglionar,
bazo o hígado).
- Síntomas B.
- Tiempo de duplicación linfocitaria menor a
12 meses.
- Citopenias inmunes refractarias.
a. En pacientes menores de 70 años con estado
funcional < de 3, proponemos la asociación
de fludarabina y ciclofosfamida en esquemas
ONCOHEMATOLOGIA 377
de 3 días de tratamiento (83, 84, 85, 86, 87)
. Algunos recientes trabajos, los cuales estarían
siendo validados en series randomizadas
de pacientes, proponen el agregado del anticuerpo
monoclonal anti CD 20 (rituximab) al
esquema anterior (88, 89, 90, 91) .
También existen protocolos de tratamiento
en primera línea basados en monoterapia
con fludarabina por 5 días.
Si con cualquiera de estos esquemas se lograra
respuesta luego de 3 ciclos, se completarán
6 ciclos del mismo.
Recientemente, se ha propuesto el uso del
anticuerpo monoclonal anti CD 52
(alentuzumab) en bajas dosis de mantenimiento,
en pacientes que hubiesen obtenido
buena respuesta con los esquemas anteriores,
como tratamiento de la enfermedad
mínima residual (92, 93, 94, 95, 96) .
b. En pacientes añosos o con mal estado funcional,
y con indicación de iniciación de tratamiento,
sugerimos clorambucilo por VO con
o sin corticoides.
c. Las citopenias inmunes son tratadas con
corticoides, pudiendo requerir el uso de altas
dosis de inmunoglobulinas y de rituximab (97,
98, 99, 100) .
d. En pacientes con infecciones recurrentes e Ig
G menor de 400 mg %, se recomienda el uso
de Ig G EV (200 a 250 mg/kg cada 21 días).
FLUDARABINA/CICLOFOSFAMIDA:
CICLOFOSFAMIDA 250 mg/m 2 IV (infusión 1 h) Días 1 a 3
FLUDARABINA 25 mg/m 2 IV (infusión 30 min) Días 1 a 3
Ó
CICLOFOSFAMIDA 300 mg/m 2 IV (en 1 hora) Días 1 a 3
FLUDARABINA 30 mg/m 2 IV (en 30 min) Días 1 a 3
Ciclos cada 28 a 42 días
FLUDARABINA
FLUDARABINA 25-30 mg/m 2 IV Días 1 a 5
Ciclos cada 28 días
CLORAMBUCILO 0.1 mg/k/día VO

378 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
CLORAMBUCILO + PREDNISONA
CLORAMBUCILO 0.3 mg/kg VO Días 1 al 5
PREDNISONA 40 mg/m 2 VO Días 1 al 5
Ciclos cada 28 días
CVP
CICLOFOSFAMIDA 750 mg/m 2 IV Día 1
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 1
PREDNISONA 100 mg VO Días 1 al 5
Ciclos cada 28 días
BIBLIOGRAFIA
79. Crespo M, Bosch F, Villamar N, e al. ZAP-
70 expression as a surrogate for immunoglobulinvariable-region
mutations in chronic lymphocytic
leucemia. N Eng J Med 2003; 348: 1764-1775.
80. Orchard J, Ibbotson R, Davis Z, et al. ZAP-
70 expression and prognosis in chronic
lymphocytic leukemia. Lancet 2004; 363: 105-
111.
81. Rassenti L, Huynh L, Toy T, et al. ZAP-70
compared with immunoglobulin heavy-chain
gene mutation status as a predictor of disease
progresión in chronic lymphocytic leucemia. N
Eng J Med 2004; 351: 893-901.
82. Dohner H., Stilgenbauer S, Benner A, et
al. Genomic aberrations and survival in chronic
lymphocytic leucemia. N Eng J Med 2000; 343:
1910-1916
83. Rai K, Peterson B, Appelbaum F, et al.
Fludarabine compared with chlorambucil as
primary therapy for chronic lymphocyic leukemia.
N Eng J Med 2000; 343: 1750-1757.
84. Hallek M, Schmitt B, Wihelm M, et al.
Fludarabine plus cyclophosphamide is an efficient
treatment for advanced chronic lymphocyic
leukemia (CLL): results of a phase II study of the
German CLL Study Group. Br J Haematol 2001;
114: 342-348.
85. Eichhorst B, Busch R, Hopfinger G, et al.
Fludarabine plus cyclophosphamide (FC) induces
higher remission rates and longer progression
free survival (PFS) than fludarabine (F) alone in
first line therapy for advanced chronic lymphocytic
leukemia (CLL). Results of a Phase III study (CLL
4 Protocol) of the German CLL Study Group
(GCLLSG). Program and abstracts of the 45th
Annual Meeting of the American Society of
Haematology. December 6-9 2003; San Diego,
California. Abstract 243.
86. Flinn I, Kumm E, Grever M, et al.
Fludarabine and cyclophosphamide produces a
higher complete response rate and more durable
remissions than fludarabine in patients with
previously untreated CLL. Program and abstracts
of the 46th Annual Meeting of the American
Society of Haematology. December 4-7 2004;
San Diego, California. Abstract 475.
87. O´Brien S, Kantarjian H, Cortes J, et al.
Results of the fludarabine and cyclophosphamide
combination regimen in chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol 2001; 19(5): 1414-1420.
88. O´Brien S, Kantarjian H., Thomas D, et al.
Rituximab dose escalation trial in chronic
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19:
2165-2170.
89. Byrd J, Peterson B, Morrison V, et al.
Randomizef phase 2 study of fludarabine with
concurrent versus sequential treatment with
rituximab in symptomatic, untreated patients
woth B-cell chronic lymphocytic leukemia: results
from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB
9712). Blood 2003; 101: 6-14.
90. Byrd J, Rai K, Peterson B, et al. Addition
of rituximab to fludarabine may prolong
progression free survival and overall survival in
patients with previously untreated chronic
lymphocytic leukemia: an updated retrospective
comparative analysis of CALG 9712 and CALG
9011. Blood 2005; 105: 49-53.
91. Keating M, O´Brien S, Albitar M, et al.
Early results of a chemoimmunotherapy regimen
of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab
as initial therapy for chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4079-4088.
92. Keating M, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic
role of alentuzumab (Campath 1H) in patients
who have failed fludarabine: results of a large
international study. Blood 2002; 99: 3554-3561.
93. Moreton P, Kwnnwsy B, Lucas G, et al.
Erradication of minimal residual disease in B-cell
chronic lymphocytic luekemia after alemtuzumab
therapy is associated with prolonged survival. J
Clin Oncol 2005; 23: 2971-2979.
94. Mortillo M, Tedeschi A, Rossi V, et al.
Alentuzumab as consolidation after a response
to fludarabine is effective to purge residual
disease in patients with chronic lymphocytic
leukemia. Program and abstracts of the 46th

Annual Meeting of the American Society of
Hematology. December 4-7, 2004. San Diego,
California. Abs 479.
95. O´Brien S, Kantarjian H, Thomas D, et al.
Alemtuzumab as treatment for residual disease
alter chemotherapy in patients with chronic
lymphocytic leucemia. Cancer 2003; 98: 2657-
2663.
96. Wendtner C, Ritgen M, Schweighofer C,
et al. Consolidation with alemtuzumab in patients
with chronic lymphocytic leukemia (CLL) in first
remission: experience on safety and efficacy
within a randomized multicenter phase III trial of
the German CLL Study Group (GCLLSG). Leukemia
2004; 18: 1093-1101.
97. British Committee for Standards in
Haematology, General Haematology Task Force.
Br J Haematology 2003; 120: 574-596.
ONCOHEMATOLOGIA 379
98. Geroge J., Woolf S., Raskob G., et al.
Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice
guidelines developed by explicit methods for the
American Society of Haematology. Blood 1996;
88: 3-40.
99. Godeau B., Lesage S., Divine M., et al.
Treatment of adult chronic autoimmune
thrombocytopenic purpura with repeated high
dose intravenous immunoglobulina. Blood 1993;
82: 1415-1421.
100. Stasi R., Pagano A., Stipa E., et al.
Rituximab chimeric anti-CD10 monoclonal
antibody treatment for adults with chronic
idiophatic thrombocytopenic purpura. Blood
2001; 98: 952-957.

380 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
3. LEUCEMIA DE
CELULAS VELLOSAS (LCV)
INTRODUCCION
Es un sindrome linfoproliferativo B, caracterizado
por la presencia de linfocitos vellosos en
sangre periférica y un patrón típico de infiltración
en MO y bazo.
Es poco frecuente y afecta principalmente a
hombres mayores de 40 años.
La enfermedad es generalmente indolente y
los pacientes suelen estar asintomáticos, pero en
algunos casos se desarrolla pancitopenia severa,
esplenomegalia sintomática, infecciones o síntomas
constitucionales.
Hay dos formas de presentación: la LCV clásica
(85 a 90% de los casos) y la LCV variante (10
a 15%).
DIAGNOSTICO
• Frotis de sangre periférica: linfocitos con citoplasma
amplio, bordes desflecados y núcleo
ovoide o convoluto.
• PAMO: frecuentemente el aspirado es seco.
• PBMO. Es esencial para el diagnóstico. Infiltración
de linfocitos con halo citoplasmático,
rodeados por fibras de reticulina.
• Citoquímica: fosfatasa ácida resistente al
tartrato + (isoenzima 5).
• Inmunofenotipo:
- LCV clásica:
• CD 19, 20, 22 +++
• CD 11c +++
• CD 25 +
• CD 103 +
• Ig Sm +
• HC2 +
• FMC 7 +
• DBA 44 +
• CD 5 -
- LCV variante:
• CD 19, 20, 22 +++
• CD 25 -
• CD 103 +
• HC2 -
• CD 11c +
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- LLC
- Linfoma esplénico con linfocitos vellosos
- Leucemia prolinfocítica
- LCV variante
- Aplasia de MO
- Anemia mieloptísica (infiltración medular por
tumores sólidos)
TRATAMIENTO
Muchos pacientes son asintomáticos y no
requieren tratamiento durante cierto período de
tiempo.
El tratamiento se indica cuando el paciente
desarrolla citopenias significativas (recuento de
neutrófilos menor de 1000 por mm 3 , Hb menor
de 11 gr %, plaquetas < de 100.000 por mm 3 ),
esplenomegalia sintomática, infecciones a repetición
o síntomas constitucionales.
Opciones terapéuticas:
a. Análogos de purinas. Como tratamiento de
elección sugerimos la 2- clorodeoxiadenosina
(2-Cda), en tratamiento de 5 días, IV o SC, en
un único ciclo. Con dicho tratamiento se
obtiene remisión hematológica completa (RHC)
en el 85% y remisión hematológica parcial
(RHP) en el 12%. Las recaídas alcanzan al 10%
a los 3 años. En pacientes en recaída se puede
repetir un curso de 2 Cda (101, 102, 103) .
b. Interferón a: en la actualidad se reserva
para pacientes que no hayan respondido a
análogos de purinas o que tengan contraindicaciones
para su uso. El tratamiento se
administra tres veces por semana por 12 a 18
meses. RHP en el 70 a 80%, y RHC en el 9%.
Es frecuente la recaída luego de 1 a 2 años de
su suspensión.
c. Esplenectomía. Se indica en casos de
esplenomegalia masiva sintomática o ruptura
esplénica. También en los casos en los que
persiste esplenomegalia sintomática y
pancitopenia luego de la quimioterapia.

d. Anticuerpo monoclonal anti CD 20
(riutuximab) (104)
CLADRIBINE 0.1 mg/kg/día SC ó IV Días 1 al 7
Un ciclo y evaluar
INTERFERON 2 a 3 millones U/m 2 SC Tres veces
por semana x 6 meses
Se puede escalar hasta 10 millones
U en no respondedores
RITUXIMAB 375 mg/m 2 /semanal x 4 semanas.
Días 1, 8, 15, 22
BIBLIOGRAFIA
101. Cheson B., Sorensen J., Vena D., et al.
Treatment of hairy cell leukemia with 2-
ONCOHEMATOLOGIA 381
chlorodeoxyadenosina via the group C protocol
mechanism of the National Cancer Institute: a
report of 979 patients. Journal of Clin Oncol
1998; 16: 3007-3015.
102. Tallman M., Hakiman D., Variokojis D.,
et al. A single cycle of 2-chlorodeoxyadenosine
results in complete remisson in the mayority of
patients with hairy cell leukemia. Blood 1992;
80: 2203-2209.
103. Tallman M., Hakiman D., Rademaker A.,
et al. Relapse of hairy cell leukemia after 2chlorodeoxyadenosinea:
long-term follow-up of
the Northwestern University experience. Blood
1996; 88: 1954-1959.
104. Nieva J., Bethel K., Saven A. Phase 2
study of rituximab in the treatment of cladribinefailed
patients with hairy cell leukemia. Blood
2003; 102: 810-813.

382 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
4. MIELOMA MULTIPLE (MM)
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Existen diversos criterios para el diagnóstico
del mieloma múltiple.
Actualmente se utilizan los criterios diagnósticos
del Internacional Myeloma
Working Group (2003) que incluyen:
• Proteína monoclonal en sangre y/u orina.
• Plasmocitosis monoclonal > del 10% en MO
y/o biopsia de plasmocitoma (a)
• Disfunción orgánica en relación con el
mieloma (1 ó más) (b):
C hipercalcemia (10.5 mg/l ó por encima
del límite norma)
R insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl)
A anemia (hemoglobina < 10 gr/dl ó 2 gr
por debajo de lo normal)
B lesiones líticas u osteoporosis (c)
(a) Si no existe banda monoclonal, se considera
plasmocitosis > 30% en la MO y/o biopsia
de un plasmocitoma.
(b) Ocasionalmente pueden considerarse otros
tipos de disfunción orgánica, siempre y cuando
estén en relación con el mieloma
(c) Si se trata de una lesión única biopsiada o
de osteoporosis sin fractura, se requiere 30% de
infiltración por células plasmáticas en la médula
ósea.
Los criterios clásicos de Durie y Salmon
reconocen categorías mayores y menores:
CRITERIOS MAYORES
I. Plasmocitoma en el tejido biopsiado.
II. Plasmocitosis en médula ósea (MO) mayor
del 30%.
III. Pico monoclonal: Ig G >3.5 gr/dl, Ig A >2 gr/
dl ó más de 1gr/día de cadenas livianas en
orina.
CRITERIOS MENORES
a. Plasmocitosis en MO entre 10 y 30%.
b. Pico monoclonal < de 3.5 gr/dl de Ig G, < 2
gr/dl de Ig A.
c. Lesiones osteolíticas sin otras causas que las
justifiquen.
d. Reducción de Ig normales: Ig M

m. Indice de proliferación (LI) en MO (opcional)
n. Resonancia magnética nuclear de MO (opcional).
ESTADIFICACIÓN Y EVALUACIÓN
PRONÓSTICA
1- ESTADIOS SEGÚN EL INTERNATIONAL
MYELOMA WORKING GROUP
Estadio I
B2 microglobulina 3,5mg/dl.
Sobrevida 62 meses.
Estadio II: (no criterios de estadio I ni II)
Incluye dos categorías de pacientes:
• Beta 2 microglobulina < de 3.5 mg/litro y
albúmina < de 3.5 mg/dl, ó
• Beta 2 microglobulina de 3.5 a 5.5 mg/
litro, independientemente de la concentración
de albúmina sérica.
Sobrevida 45 meses.
Estadio III
Beta 2 microglobulina > 5.5 mg/litro.
Sobrevida 25 meses.
2- ESTADIOS SEGÚN CRITERIOS DE DURIE-
SALMON
ESTADIO I (Baja masa celular: < de 0.6 x 10
12 /m 2 )
Deben reunirse todos los siguientes criterios:
ONCOHEMATOLOGIA 383
• Hemoglobina > de 10 gr/litro.
• Calcemia normal.
• Radiografías óseas normales o hasta 1 sola
lesión osteolítica.
• Ig G < de 5 gr/dl, Ig A < 3 gr/dl, cadenas
livianas en orina < de 4 g/día.
ESTADIO II (Masa celular intermedia: 0.6 a
1.2 x 10 12 /m 2 ).
No cumple criterios de estadio I y III.
ESTADIO III (Masa celular alta: > 1.2 x 10 12 /
m 2 )
Debe tener uno o más de los siguientes
criterios:
• Hemoglobina menor de 8.5 gr/dl.
• Calcemia > de 12 mg/dl.
• Múltiples lesiones osteolíticas.
• Ig G > de 7 gr/dl, Ig A > 5 gr/dl, cadenas
livianas en orina > de 12 gr/día.
SUBCLASIFICACIÓN DE CADA ESTADIO
“A” Creatinina < de 2 mg/dl.
“B”Creatinina > de 2 mg/d.l
FACTORES PRONÓSTICOS
Además de la clasificación en estadios del
Internacional Myeloma Working Group y de Durie-
Salmon con implicancia pronóstica, se han propuesto
otras combinaciones de factores pronósticos,
como la de Bataille que relaciona los valores
de beta 2 microglobulina con los de la
proteína C reactiva (PCR) cuantitativa.
RIESGO CRITERIO SOBREVIDA EN MESES
BAJO B2m y PCR < 6 54
INTERMEDIO B2m ó PCR > 6 27
ALTO B2m y PCR > 6 6
TRATAMIENTO
Las siguientes variantes clínicas de mieloma
múltiple no recibirán tratamiento por ser
asintomáticas, tener baja masa tumoral y exhibir
comportamiento indolente.
a. MIELOMA INDOLENTE
1. Componente M: Ig G < 7 gr/dl, Ig A < 5 gr/
dl, cadenas livianas en orina < de 1 gr/día.
2. Plasmocitosis medular 20 a 30 %.
3. Dos o tres lesiones osteolíticas pequeñas,
sin fracturas.
4. Calcemia y función renal normales. No
infecciones.
b. MIELOMA QUIESCENTE (SMOULDERING
MIELOMA)
1. Componente M: Ig G > de 3.5 g/dl, Ig A
> de 2 gr/dl, cadenas livianas en orina >
de 1 gr/día.

384 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
2. Plasmocitosis medular 10 a 20 %.
3. Ausencia de lesiones óseas.
4. Sin anemia, insuficiencia renal o
hipercalcemia.
MEDIDAS GENERALES DE TRATAMIENTO Y
TRATAMIENTO DE SOPORTE
• Administración mensual de difosfonatos IV
(pamidronato 45 a 90 mg o zoledronato 4 a
8 mg) (105) .
• Evitar el reposo y la deshidratación.
• Inmunización (vacuna antigripal,
antineumocócica y antimeningocócica).
• En pacientes con descenso de las
inmunogobulinas policlonales e infecciones
recurrentes, se considerará el uso de
inmunoglobulina en infusión intravenosa en
dosis de 200 a 250 mg/kg cada 21 días.
• Se considerará profilaxis de enfermedad
tromboembólica (con aspirina y/o
acenocumarol o warfarina), en pacientes bajo
tratamiento con talidomida, especialmente
en etapas iniciales del mismo y/o cuando ésta
se combina con corticoides y/u otros
quimioterápicos.
• En pacientes con anemia sintomática y requerimiento
transfusional, a pesar del tratamiento
de la enfermedad de base, se contemplará
el uso de eritropoyetina subcutánea.
QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL
Existen varias alternativas terapéuticas. La
elección de la misma se basará en considerar
varios factores, tales como la edad del paciente,
su estado funcional, la función renal, así como la
estrategia futura de tratamiento (ejemplo: consolidación
con altas dosis de quimioterapia y
rescate con células progenitoras de sangre
periférica), etc (106, 107) .
En los pacientes menores de 60-65 años la
elección del tratamiento se basa en alcanzar una
rápida remisión, seguida de una consolidación
con altas dosis de quimioterapia y rescate con
células progenitoras.
Para ello puede utilizarse el protocolo de
quimioterapia VAD (vincristina, doxorrubicina,
dexametasona), de utilidad cuando se proyecta
un autotrasplante de MO, dado que es menos
tóxico para las células progenitoras medulares
que los agentes alquilantes. Además puede ser
usado en forma segura en los pacientes con
insuficiencia renal (108) .
Otros protocolos quimioterápicos más intensivos
que el VAD (VMCP, C-VAMP) no han
demostrado mejores resultados en cuanto a
sobrevida, si bien pueden inducir respuestas más
rápidas y mejores en lo inmediato.
Otra opción muy utilizada en primera línea es
la talidomida. La misma muestra respuestas
globales del 35% como agente único y del 64% en
forma combinada. Asociada a corticoides la respuesta
global es del 50% y con alquilantes (melfalán,
ciclofosfamida) alcanza al 70% (109, 110, 111) .
El clásico esquema de Alexanian que combina
melfalán con prednisolona por vía oral
proporciona un 60 % de respuestas globales,
con una sobrevida media de 36 a 38 meses. Los
criterios de respuesta habituales se basan en la
disminución de la concentración del componente
M sérico en 50% o más, o bien en la obtención
de una fase estable (meseta) clínico-biológica de
por lo menos 3 meses de duración, independientemente
de la modificación cuantitativa del componente
M sérico o urinario. Constituye un tratamiento
clásico, ideal para pacientes añosos,
con función renal normal, que no sean candidatos
a consolidación con TAMO, y especialmente
si son intolerantes o han mostrado toxicidad con
la talidomida.
El bortezomib, un inhibidor de proteosomas,
ha sido utilizado en pacientes refractarios o
recaídos, con respuestas parciales del 27% y
completas del 4%, con una duración de respuesta
de aproximadamente 12 meses (112) .
La lenalidomida, una droga inmunomoduladora,
también ha mostrado resultados
promisorios. Los trabajos presentados indican
que, asociada a dexametasona en pacientes refractarios
o recaídos permitiría alcanzar respuestas
globales del 61% (completa 14%) con una
duración de respuesta de 11 meses.
RADIOTERAPIA EN MIELOMA
La radioterapia está indicada como tratamiento
primario en la enfermedad localizada,
como el plasmocitoma solitario óseo y el
plasmocitoma extramedular.
En la enfermedad diseminada, la radioterapia
está indicada en el dolor óseo no controlado
por la quimioterapia, en la prevención de las
fracturas patológicas y para aliviar la compresión
de la médula espinal.
La dosis utilizada es de 4000 cgy en cuatro
semanas en caso de tratamiento radical, y de
3000 cgy en dos semanas en caso de tratamiento
paliativo.

QUIMIOTERAPIA MIELOABLATIVA CON TRAS-
PLANTE AUTOLOGO O ALOGENICO
Estas formas de tratamiento producen mayores
tasas de remisión completa y según los
diversos ensayos efectuados contribuyen a una
moderada prolongación de la sobrevida media
en comparación con el tratamiento convencional.
Sin embargo, no ha sido solucionado aún el
problema de la persistencia de enfermedad residual,
y por esta razón puede considerarse que el
trasplante medular en el MM no tiene por ahora
carácter curativo y tampoco sus indicaciones
están sistematizadas.
ONCOHEMATOLOGIA 385
El trasplante autólogo (TAMO) sería el tratamiento
de consolidación luego de obtenida la
respuesta con el tratamiento de primera línea,
para todos los pacientes menores de 60-65 años,
que no presenten comorbilidad significativa que
lo contraindique. Presenta respuestas globales
del 70 al 90%, con progresión de enfermedad a
los 18 a 24 meses (113, 114, 115) .
El TAMO “en tándem” no posee un rol definido,
mostrando una mayor toxicidad (116, 117, 118) .
El trasplante alogénico se asocia con una
mortalidad del 30%, por lo que estaría indicado
en un limitado grupo de pacientes jóvenes con
dador histocompatible. (119)
TALIDOMIDA / DEXAMETASONA
TALIDOMIDA 100 a 300 mg/día VO Trat. Prolongado
DEXAMETASONA 40 mg/día VO (ó IV) Días 1-4, 9-12, 17-20
VAD
VINCRISTINA 0.4 mg/día IV (continua) Días 1 al 4
DOXORRUBICINA 9 mg/m 2 /día IV (continua) Días 1 al 4
DEXAMETASONA 40 mg/día VO (ó IV) Días 1-4, 9-12, 17-20
Ciclos cada 28 días
MELFALAN / PREDNISONA
MELFALAN 8-9 mg/m 2 /día VO Días 1 al 4
PREDNISONA 60 mg/m 2 /día VO Días 1 al 7
Ciclos cada 4 a 6 semanas
MELFALAN / PREDNISONA / TALIDOMIDA
MELFALAN 4 mg/m 2 /día VO Días 1 al 7
PREDNISONA 40 mg/m 2 /día VO Días 1 al 7
TALIDOMIDA 100 mg/día VO Días 1 a 28
Ciclos cada 28 días x 6 ciclos
Luego TALIDOMIDA 100 mg/día VO. Tratamiento de mantenimiento
VMCP / VBAP
VINCRISTINA 1 mg IV Día 1
MELFALAN 5 mg/m 2 VO Días 1 al 4
CICLOFOSFAMIDA 100 mg/m 2 VO Días 1 al 4
PREDNISONA 60 mg/m 2 VO Días 1 al 4
Alterna cada 28 días con
VINCRISTINA 1 mg IV Día 1
BCNU 30 mg/m 2 IV Día 1
DOXORRUBICINA 30 mg/m 2 IV Día 1
PREDNISONA 60 mg/m 2 VO Días 1 al 4
MEDIDAS PARA ENFERMEDAD OSEA
PAMIDRONATO 90 mg IV (2 a 4 hs)/mes. Trat mínimo 1 año
ACIDO ZOLEDRONICO 4 mg IV (15 minutos)/mes. Trat mínimo 1 año
ESQUEMAS PARA MIELOMA RECAIDO O REFRACTARIO
ALGUNO DE LOS ESQUEMAS DE PRIMERA LINEA QUE NO SE HAYA UTILIZADO EN EL TRATAMIENTO
INICIAL

386 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
DTPACE (120)
DEXAMETASONA 40 mg/día VO Días 1 al 4
TALIDOMIDA 200 a 400 mg/día VO
CISPLATINO 10 mg/m 2 /día IV (inf cont) Días 1 al 4
DOXORRUBINA 10 mg/m 2 /día IV (inf cont) Días 1 al 4
CICLOFOSFAMIDA 400 mg/m 2 /día IV (inf cont) Días 1 al 4
ETOPOSIDO 40 mg/m 2 /día IV (inf cont) Días 1 al 4
Ciclos cada 4 a 6 semanas
CDEP
CICLOFOSFAMIDA 400 mg/m 2 /día IV (inf cont) Días 1 al 4
DEXAMETASONA 40 mg/día VO Días 1 al 4
ETOPOSIDO 40 mg/m 2 /día IV (inf cont) Días 1 al 4
CISPLATINO 10 mg/m 2 /día IV (inf cont) Días 1 al 4
BORTEZOMIB 1.3 mg/m 2 IV Días 1, 4, 8, 11
Ciclos 1 a 8. Cada 21 días
Definir respuesta para evaluar continuidad del tratamiento
Puede asociarse a DEXAMETASONA 40 mg/día Días 1 al 4
PAD
BORTEZOMIB 1.3 mg/m 2 IV Días 1, 4, 8, 11
DOXORRUBINA 9 mg/m 2 /día IV Días 1 al 4
DEXAMETASONA 40 mg/día VO Días 1 al 4, 8 al 11,
15 al 18 del ciclo 1
Días 1 al 4 de ciclos
2 a 4 ciclos cada 21 días
BIBLIOGRAFIA
105. Lacy M, et al. Mayo Clinic Consensus
Statement for the use of Bisphosphonates in
Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc 2006; 81:
1047-1053.
106. Durie B, Kyle R, et al. Myeloma
management guidelines: a consensus report from
the Scientific Advisors of the International
Myeloma Foundation. The Hematology Journal
2003; 4: 379-398.
107. Barosi G, Boccadoro M, et al.
Management of multiple myeloma and related
disorders: guidelines from the Italian Society of
Hematology (SIE), Italian Society of Experimental
Hematology (SIES) and Italian Group for Bone
Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica
2004; 89: 717-714.
108. Segeren C, Sonneveld P, et al. Vincristine,
doxorrubicin and dexametasone (VAD)
administered as rapid intravenous infusion for
first-line tretment in untreated multiple myeloma.
British Journal of Hematology 1999; 105: 127-
130.
109. Cavenagh J, Oakervee H. Thalidomide in
multiple myeloma: current status and future
prospects. British Journal of Hematology 2003;
120: 18-26.
110. Rajkumar V., Hayman S., Gertiz M, et al.
Combination therapy with thalidomida plus
dexamethasone for newly diagnosed myeloma.
Journal of Clin Oncol 2002; 20: 4319-4328.
111. Singhal S., Mehta J., Desikan R., et al.
Antitumor activity of thalidomide in refractory
multiple myeloma. New Eng J Med 1999; 341:
1565-1571.
112. Richardson P., Barlogie B, Berenson J., et
al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed
refractory myeloma. New Eng J Med 2003; 348:
2609-2617.
113. Kyle R. Hematopoietic cell transplantation
in multiple myeloma. Up To Date 2004, vol 12, n 2
114. Attal M, Harpisseau J., Stoppa A, et al.
A prospective randomized trial of autologous
bone marrow transplantation and chemotherapy
in multiple myeloma. Intergroupe Francais du
Myelome. N Eng J Med 1996; 335: 1844-1845.
115. Child J, Morgan G, Davies F, et al. High
dose chemotherapy with hematopoietic stem
cell rescue for multiple myeloma. N Eng J Med
2003; 348: 1875-1883.
116. Barlogie B, Jagannath S, Desikan K, et al.
Total therapy with tandem transplant for newly
diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93:
55-65.
117. Attal M, Harousseau J, Facon T et al.
Single versus double autologous stem cell
transplantation for multiple myeloma. N Eng J
Med 2003 ; 349 : 2495-2502.

118. Cavo M, Zamagni E, Cellini C et al.
Single versus tandem autologous transplants in
multiple myeloma: Italian experience: The
Hematol J 2003; 4: supp 1: 560
119. Garthon G, Swensson H, Cavo M et al.
Progress in allogeneic bone marrow and
peripheral blood stem cell transplantation for
multiple myeloma: a comparison between
transplant performed 1983-1993 and 1994-1998
ONCOHEMATOLOGIA 387
at European Group for Blood and Marrow
Transplantation Centres. Br J Haematol 2001;
113: 209-216.
120. Lee Ch., Barlogie B., Munshi N., et al.
DTPACE: as effective, novel combination
chemotherapy with thalidomide for previously
treated patients with lymphoma. Journal of Clin
Oncol 2003; 21: 2732-2739.

388 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
5. SINDROMES
MIELOPROLIFERATIVOS
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
a. Leucocitosis con desviación a la izquierda.
b. Score de fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL)
< de 20.
c. Citogenético: presencia del cromosoma
Philadelphia y/o reordenamiento molecular
bcr-abl,
FASES DE LA ENFERMEDAD
a. Fase crónica: se caracteriza por una evolución
clínica pauci-sintomática y la presencia de
menos de 15% de blastos en la médula ósea.
b. Fase acelerada: se caracteriza por la presencia
de más de 15% de blastos, o 30% entre
Tabla 5.1.
SISTEMA DE ESTADIFICACION SEGUN FACTORES PRONOSTICOS
blastos y promielocitos en sangre periférica,
basofilia mayor de 20%, refractariedad al
tratamiento, síntomas generales y/o
citogenético con alteraciones adicionales
(ejemplo: isocromosoma q 17),
c. Crisis blástica: se caracteriza por la presencia
de más de 30% de blastos en MO.
CLASIFICACION PRONOSTICA DE LA ENFER-
MEDAD
Los diversos tipos de estadificaciones incluyen
parámetros que permiten categorizar a los
pacientes en distintos grupos de riesgo: modelo
de Sokal, sistema de estadificación según factores
pronósticos (Tabla 5.1), etc.
FACTORES PRONÓSTICOS NÚMERO DE FACTORES ESTADÍO-
FASE CRONICA PRONÓSTICOS RIESGO
Edad > 60 años 0-1 factor 1-Bajo
Bazo > 10 cm debajo rebord
Blastos > 3% en SP ó > 5% 2 factores 2.Intermedio
en MO
Basófilos > 7% en SP ó > 3% 3 factores 3. Alto
en MO
Plaquetas > 700.000
FACTORES PRONOSTICOS
FASE ACELERADA
Citogenético con marcadores
adicionales de evolución
Blastos > 15% en SP ó 1 factor o más 4. Alto
Blastos + PM > 30%
Basófilos > 20% en sangre
Plaquetas < 100.000
En el estudio IRIS (imatinib como tratamiento de
primera línea), se demostró correlación entre los
estadios de riesgo de Sokol y la probabilidad de
alcanzar respuesta citogenética completa (RCC).
La misma es del 91% para los pacientes de bajo
riesgo, 84% para los de riesgo intermedio y 69%
para los pacientes de alto riesgo.

NIVELES DE RESPUESTA TERAPEUTICA
La tabla 5.2 describe los niveles de respuesta al tratamiento:
Tabla 5.2.
NIVELES DE RESPUESTA TERAPEUTICA
TRATAMIENTO DE LA FASE CRONICA
Si el paciente presentara recuentos muy elevados
de glóbulos blancos, puede iniciarse el
tratamiento con un ciclo breve de citorreducción
con hidroxiurea por vía oral.
Actualmente se acepta al IMATINIB (inhibidor
de tirosina kinasa) en dosis de 400 mg/día como
(121, 122,
el tratamiento estándar en primera línea
123, 124, 125, 126)
Existen estudios prospectivos en curso que
intentarán definir en un futuro, si el uso de dosis
ONCOHEMATOLOGIA 389
Nivel de respuesta Definición
Respuesta hematológica completa (RHC) • Recuentos celulares normales
• Fosfatasa alcalina leucocitaria normal
• Sin evidencias de enfermedad extramedular
Respuesta citogenética mínima 66% a 95% de metafases Ph positivas
Respuesta citogenética menor 36% a 65% de metafases Ph positivas
Respuesta citogenética mayor (RCM) 0% a 35% de metafases Ph positivas
Respuesta citogenética completa (RCC) 0% de metafases Ph positivas
Respuesta molecular mayor (RMM) Reducción > 3 log BCR-ABL mRNA
Respuesta molecular completa (RMC) RT-PCR negativo
Tabla 5.3
más altas de imatinib y/o su combinación con
otras drogas (ejemplo: citarabina), permiten obtener
resultados superiores.
La discontinuación del tratamiento con
imatinib conduce invariablemente a la recaída
de la enfermedad (127)
El seguimiento de la respuesta al tratamiento
debe ser realizado según las pautas menciona-
(128, 129, 130)
das en Tabla 5.3
PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE RESPUESTA TERAPEUTICA AL IMATINIB
Status de Hemograma Estudio RT-PCR
enfermedad citogenético cuantitativa
(médula osea) (sangre periférica)
Al diagnóstico Semanal Previo al Previo al
tratamiento tratamiento
RHC Cada 2-4 semanas Cada 3-6 meses Cada 3 meses
RCC Cada 4-6 semanas Cada 12-18 meses Cada 3 meses
RMM Cada 6 semanas Cada 12-18 meses Cada 3 meses
RMC Cada 6 semanas Cada 12-18 meses Cada 3 meses
• Monitoreo hematológico
Aproximadamente el 90% de los pacientes
con LMC en fase crónica y vírgenes de tratamiento,
logran remisión hematológica completa (RHC)
con dosis estándar de imatinib, dentro de los 3
meses de iniciado el tratamiento.
Dichos pacientes deben ser evaluados con
hemograma semanal (hemoglobina, recuento y
fórmula leucocitarios y recuento de plaquetas),
hasta el momento en que logran una RHC
estable.
El seguimiento permite identificar a los pacientes
no-respondedores, así como a aquellos
pacientes que desarrollan citopenias y que requieren
sostén con factores estimulantes de colonias
granulocíticas y/o eritropoyetina.
• Estudio citogenético
El objetivo es lograr respuesta citogenética mayor
(RCM) a los 3 meses de iniciado el tratamiento.
Se deberá tener en cuenta que los pacientes
con respuesta citogenética mínima, menor o

390 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
parcial a los 3 meses de tratamiento, pueden
alcanzar respuesta citogenética completa más
adelante. Por lo tanto, la falta de algún tipo de
respuesta citogenética a los 3 meses de tratamiento,
no implica hasta la fecha, modificaciones
de las dosis de imatinib.
• Estudio molecular: RT-PCR cuantitativa
Constituye el método más sensible para el
seguimiento de pacientes con respuesta
citogenética completa. A los 12 meses de tratamiento,
los pacientes con respuesta citogenética
completa (RCC), pueden ser subdivididos en 2
grupos: aquellos que lograron una reducción de
al menos 3 logaritmos de los transcriptos bcr-abl
(lo cual se asocia a una sobreviva libre de progresión
de 98 % a 42 meses), versus aquellos
pacientes con reducción menor a 3 log (sobreviva
libre de progresión del 90 % a 42 meses).
La dosis de imatinib se incrementará a 600 y
800 mg/día VO en los siguientes casos:
• No obtención de respuesta hematológica luego
de 3 meses de tratamiento
• No obtención de respuesta citogenética mayor
luego de 12 meses de trat.
• Pérdida de respuesta
El DASATINIB (131, 132) en dosis de 70 mg 2
veces x día VO (ó una dosis de 100 mg/día) ó el
NILOTINIB (133), se iniciarán en las siguientes
circunstancias:
• En ausencia o pérdida de la respuesta
hematológica y/o citogenética a pesar del
incremento de dosis de IMATINIB
• En los casos de intolerancia a IMATINIB
o Toxicidad no hematológica grado 3 o
mayor, relacionada al imatinib
o Toxicidad hematológica grado 4 relacionada
a imatinib y que dure más de 7 días
ROL DEL TRASPLANTE ALOGENICO DE
CELULAS HEMATOPOYETICAS EN FASE
CRONICA
Desde el advenimiento del tratamiento con
imatinib, no existe consenso con respecto a la
indicación del trasplante alogénico de células
precursoras hematopoyéticas en pacientes con
diagnóstico de LMC en fase crónica.
Se sugiere que los pacientes jóvenes, con alto
riesgo según criterios de Sokal, y bajo riesgo
asociado al procedimiento de trasplante, deberían
ser considerados para trasplante alogénico,
especialmente cuando en el seguimiento se detectan
respuestas citogenéticas y/o moleculares
insatisfactorias.
La indicación es mucho más clara en aquellos
pacientes que progresan hacia fase acelerada
bajo tratamiento con dosis estándar de imatinib.
TRATAMIENTO DE LA FASE ACELERADA Y DE
LA CRISIS BLASTICA
Se procederá a la tipificación de la estirpe de
las células inmaduras, mediante examen
citomorfológico, técnicas citoquímicas y
citometría de flujo.
En la fase acelerada y en la crisis blástica se
incrementará la dosis de imatinib a 600 a 800
mg/día, o se reemplazará por otro inhibidor de
tirosina kinasa (dasatinib, nilotinib)
(134, 135, 136, 137)
En la crisis blástica instalada se indicará además:
- Tratamiento de sostén.
- Protocolos de leucemia aguda (de acuerdo a
la tipificación de los blastos).
BIBLIOGRAFÍA
121. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.
Imatinib compared with interferon and low-dose
cytarabine for newly diagnosed chronic-phase
myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348: 994-
1004.
122. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al.
Frecuency of major molecular responses to
imatinib or interferon alfa plus cytarabine in
newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N
Engl J Med. 2003; 349: 1423-1432.
123. Roy L., Guilhot J., Krahnke T., et al.
Survival advantage for imatinib compared with
the combination interferon alpha plus cytarabine
in chronic-phase chronic myelogenous leukemia:
historical comparison betwen two phase 3 trial.
Blood 2006; 108: 1478-1484.
124. Larson R., Druker B., Guilhot F., et al.
Imatinib pharmacokinetics and its correlation
with response and safety in chronic-phase chronic
myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study.
Blood 2008; 111: 4022-4028.
125. Goldman J. How I treat chronic myeloid
leukemia in the imatinib era. Blood 2007; 101:
2828-2837.
126. Deininger M., O´Brien S., Ford J., et al.
Practical management of patients with chronic
myeloid leukemia receiving imatinib. Journal of
Clinical Oncology 2003; 21: 1637-1647
127. Hughes TP, Branford S, Reynolds J, et al.
Maintenance of imatinib dose intensity in the
first six months of therapy for newly diagnosed
patients with CML is predictive of molecular
response, independent of the ability to increase
dose at a later point. ASH Abstracts 2005;
106:164a

128. Baccarini M, Saglio G, Goldman J, et al.
Evolving concepts in the management of chronic
myeloid leukemia. Recommendations from an
expert pannel on behalf of the European Leukemia
Net. Blood. 2006;108: 1809-1820.
129. Hughes T, Branford S. Molecular
monitoring of BCR-ABL as a guide to clinical
management in chronic leukaemia. Blood
Reviews. 2006; 20:29.
130. Deininger M., O´Brien S., Ford J., et al.
Practical management of patients with chronic
myeloid leukemia receiving imatinib. Journal of
Clinical Oncology 2003; 21: 1637-1647.
131. Hochhaus A, Kantarjian H, Baccarani M,
et al. Dasatinib induces notable hematologic and
cytogenetic responses in chronic-phase chronic
myeloid leukemia after failure of imatinib therapy.
Blood. 2007;109:2303-2309.
132. Kantarjian H., Pasquini R., Hamerschlak
N., et al. Dasatinib or high dose imatinib for
chronic-phase chronic myeloid leukemia after
failure of first line imatinib: a randomized phase
2 trial. Blood 2007; 109: 5146-5150.
133. Kantajian H., Giles F., Gatterman N., et
al. Nilotinib, a highly selective BCR-ABL tyrosine
kinasa inhibitor, is effective in patients with
ONCOHEMATOLOGIA 391
Philadelphia chromosome-positive chronic
myelogenous leukemia in chronic phase following
imatinib resistance and intolerance. Blood 2007;
110: 3540-3546.
134. Ghilhot F., Apperley J., Kim D., Dasatinib
induces significant hematologic and cytogenetic
response in patients with imatinib resistant or
intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated
phase. Blood 2007; 109: 4143-4150
135. Le Coutre P., Ottman P., Giles F., et al.
Nilotinib, a highly selective BRC-ABL tyrosine
kinasa inhibitor, is active in patients with imatinibresistance
or -intolerance accelerated-phase
chronic myelogenous leukemia. Blood 2008;
111: 1834-1839.
136. Cortes J., Rousselot P, Kim D., et al.
Dasatinib induces complete hematologic and
cytogenetic response in patients with imatinibresistant
or - intolerant chronic myeloid leukemia
in blast crisis. Blood 2007; 109: 3207-3213.
137. Optimizing outcomes for patients with
advanced disease in chronic myelogenous
leukemia. Giles FJ, DeAngelo DJ, Baccarani M,
Deininger M, Guilhot F, Hughes T, Mauro M,
Radich J, Ottmann O, Cortes J. Semin Oncol.
2008 Feb;35 (1suppl.1) 1-7

392 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
TROMBOCITEMIA ESENCIAL (T.E.)
DEFINICION Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Definición:
Trastorno clonal de las células pluripotenciales
de la médula ósea, fenotípicamente expresado
como un aumento de la diferenciación y proliferación
de la serie trombocitopoyética, con aumento
del recuento plaquetario y trombocitosis
persistente mayor de 600.000/microlitro.
Criterios diagnósticos:
- A1. Recuento plaquetario > de 600.000/
microlitro, persistente al menos por 2
meses.
- A2. Mutación JAK2 adquirida.
- B1 Exclusión de causas de trombocitosis
reactiva.
- B2 Exclusión de ferropenia (volumen
corpuscular medio normal,
hemosiderina en MO normal).
- B3 Ausencia de parámetros de policitemia
vera (hematocrito por debajo
del rango normal o masa globular normal
en presencia de depósitos de hierro normales).
- B4. Ausencia de cromosoma Filadelfia y/o
reordenamiento bcr-abl.
- B5. Ausencia de fibrosis colágena o fibrosis
reticulínica menor o igual a 2 (escala 0-4).
- B6. Exclusión de sindrome mielodisplásico
(ausencia de displasia y/o
alteraciones citogenéticas sugestivas de
mielodisplasia).
En presencia de la mutación JAK2, el diagnóstico
de TE requiere de la exclusión de otros
desórdenes mieloproliferativos; y en ausencia de
dicha mutación se debe excluir la posibilidad de
trombocitosis reactiva y ferropenia.
La detección de mutación JAK2 se realiza por
PCR sobre granulocitos de sangre periferica (138)
FORMAS CLINICAS
La T.E. es más frecuente después de los 50
años. Puede ser asintomática y tener una larga
sobrevida, o bien asociarse con fenómenos
hemorrágicos y/o trombóticos. Estos últimos
representan la principal complicación en la evolución
de los pacientes con TE.
A largo plazo, los pacientes pueden presentar
evolución a mielofibrosis (incidencia de 4% a
los 15 años) o transformación a leucemias agudas
mieloblásticas (incidencia de 2% a los 15
años)
TRATAMIENTO DE LA TROMBOCITEMIA ESEN-
CIAL
El tratamiento de los pacientes con
trombocitemia esencial tiene como principal objetivo,
la prevención de eventos trombóticos y/o
hemorrágicos. Para ello, es necesario estratificar a
los pacientes según factores de riesgos.
FACTORES DE RIESGO EN T.E.
- Riesgo
trombótico Antecedentes de trombosis.
Enfermedad vascular-oclusiva.
Edad mayor de 60 años.
- Riesgo
hemorrágico Trombocitosis > de 1.500.000
a 2.000.000 / microlitro.
Sindrome Von Willebrand adquirido.
El riesgo trombótico parece ser independiente
del recuento plaquetario, sin embargo, la
citorreducción con hidroxiurea reduce la incidencia
de trombosis en TE.
En los pacientes con riesgo trombótico pueden
aplicarse los siguientes métodos de
plaquetorreducción:
a. PLAQUETOFERESIS
Como tratamiento de urgencia, en pacientes
con trombosis en curso, no tratables con agentes
antitrombóticos.
b. QUIMIOTERAPIA
Existen varias alternativas terapéuticas:
hidroxiurea, anagrelide o interferon alfa.

La hidroxiurea es un tratamiento bien tolerado
y muy utilizado, sin que hasta ahora se le
haya reconocido potencial leucemogénico, a
pesar de observarse, como un hallazgo posiblemente
inespecífico, deleción 17p, con
disgranulopoyesis y mutación P53 en muchos
casos de TE con evolución a mielodisplasia o
leucemia aguda (139, 140) .
ONCOHEMATOLOGIA 393
El anagrelide es un derivado
imidazoquinazolínico utilizado para la
plaquetorreducción, especialmente en pacientes
jóvenes. Permite un rápido control del recuento
plaquetario, presentando algunos efectos colaterales
tales como cefalea y efectos
cardiovasculares (arritmias, insuficiencia cardíaca,
retención hidrosalina, etc) (141, 142, 143) .
HIDROXIUREA 500 a 1500 mg/día VO Trat prolongado
ANAGRELIDE 1 mg/día VO Dosis ajustada a recuento
plaquetario
No superar 2.5 mg/día
El interferon alfa tiene efectos más lentos
pero es efectivo para la plaquetorreducción y
puede administrarse en el embarazo (144)
La aspirina en dosis bajas como antiagregante
plaquetario está contraindicada si hay antecedentes
hemorrágicos, pero se acepta su indicación
en pacientes con eritromelalgia, isquemias
cerebrovasculares transitorias o con riesgo bajo
para trombosis. El estudio ECLAP ha demostrado
que la aspirina reduce la incidencia de eventos
trombóticos en PV, pero no hay estudios en
TE que la avalen.
Se recomienda la siguiente sistemática de
tratamiento:
1. Manejo de los factores de riesgo
cardiovascular reversibles: hipertensión
arterial, hipercolesterolemia, obesidad, tabaco.
2. Pacientes de alto riesgo: trombosis previa,
edad mayor de 60 años, plaquetas >
1.500.000 / microlitro:
- aspirina en dosis antiagregante.
- hidroxiurea, anagrelide o alfa interferon.
3. Pacientes de riesgo intermedio: edad 40
- 60 años, sin factores de riesgo:
- aspirina en dosis antiagregante.
- considerar citorreducción en caso de riesgo
cardiovascular asociado.
4. Pacientes de bajo riesgo: edad < 40 años,
sin factores de riesgo:
- aspirina en dosis baja.
BIBLIOGRAFÍA
138. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al.
Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in
human myeloproliferative disorders. Lancet.
2005;365: 1054-1061.
139. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al.
Hydroxyurea for patients with essential
thrombocythemia and a high risk of thromosis.
N Engl J Med. 1995;332:1132-1136.
140. Pearson TC, Bareford D, Craig J, et al.
The Management of low risk and intermediate
risk patients with primary thrombocythemia. MPD
(UK) study group. Br J Haematol. 1999;106:833-
834.
141. Harrison C., Campbell P., Buck G.
Hydroxyurea compared with anagrelide in high
risk essential thrombocythemia. New Eng J Med
2005; 353: 33-45.
142. Storen E., Tefferi A. Long term use of
anagrelide in young patients with essential
thrombocythemia. Blood 2001; 97: 863-866.
143. Tommer A. Effectos of anagrelide on in
vivo megakaryocytic proliferation and maduration
in essential thrombocythemia. Blood 2002; 99:
1602-1609.
144. Elliott M., Tefferi A. Interferon alpha
therapy in polycythemia vera and essential
thrombocytemia. Thrombosis Hemost 1997; 23:
463-472.

394 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
POLICITEMIA VERA (PV)
CONSIDERACIONES GENERALES
La PV es un enfermedad clonal de la célula
stem hematopoyética, caracterizada por la proliferación
de las tres líneas celulares, siendo más
evidente la de la serie roja. Se caracteriza por la
formación espontánea de colonias eritroides a
partir de células progenitoras que proliferan independientemente
del estímulo de la
eritropoyetina.
Cursa con expansión de los glóbulos rojos
circulantes, aumento de los niveles de hemoglobina
y del volumen globular. Puede asociarse a
leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia y
hepatomegalia
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Los criterios clásicos del grupo internacional
de estudio de la PV (145) fueron revisados. En
la actualidad se utilizan los criterios desarrollados
por la WHO y ECP (European
Clinicopathological Criteria) (146, 147) :
CRITERIOS MAYORES (A):
A1. Masa eritrocítica elevada (>25% del valor
predictivo normal) o Hb >18.5 g/dl (sexo
masculino) o >16.5 g/dl (sexo femenino).
A.2. Ausencia de causas de poliglobulia secundaria
(saturación arterial de oxígeno normal
y dosaje normal de eritropoyetina
sérica).
A.3. Esplenomegalia palpable.
A.4. Mutación JAK2 V617F u otras anomalías
citogenéticas (excepto BCR-ABL) en células
hematopoyéticas.
CRITERIOS MENORES (B):
B1. Trombocitosis >400.000 por mm 3 .
B2. Neutrofilia >10.000 por mm 3 (>12.500 por
mm 3 en fumadores).
B3. Esplenomegalia confirmada por estudios de
imágenes (> 12 cm).
B4. Eritropoyetina sérica por debajo del valor
normal.
Para hacer el diagnóstico es necesaria la
presencia de los dos primeros criterios A, con el
agregado de otro criterio A o de dos criterios B.
TRATAMIENTO
Las principales causas de muerte en los pacientes
con policitemia vera son las complicaciones
trombóticas y/o hemorrágicas, la evolución a
mielofibrosis con fallo medular y la transformación
leucémica.
El tratamiento tiene como objetivo principal
prevenir dichas complicaciones. Se basa en las
flebotomías y en los agentes
mielosupresores
(148, 149)
Las flebotomías logran una reducción rápida
de la masa eritrocítica. El objetivo es llegar a
valores normales de hemoglobina y de
hematocrito: menor o igual a 45% en hombres y
menor o igual a 42% en mujeres. Deben ser
normovolémicas y la frecuencia estará determinada
por la tolerancia del paciente y el requerimiento
para mantener los niveles adecuados de
hematocrito. La ferropenia crónica que provocan
las flebotomías, debe ser respetada.
La mielosupresión puede lograrse con P32,
busulfán, hidroxiurea, o agentes alquilantes. Se
recomienda en pacientes con alto riesgo
trombótico y en aquellos pacientes que no responden
a las flebotomías y que evolucionan con
eritrocitosis elevada persistente, leucocitosis,
trombocitosis, desarrollan esplenomegalia, o
evidencian un incremento de la fibrosis medular.
El P 32 se reserva para casos particulares, en
pacientes añosos, con inconvenientes para la
utilización de otros fármacos (150) .
La toxicidad y el riesgo leucemógeno han
limitado la utilización del busulfán y alquilantes,
por lo que el agente mielosupresor de elección
es la hidroxiurea administrada en forma continua
en tomas diarias únicas (151) .
El alfa-interferon puede ser la alternativa,
utilizado de tres a siete veces por semana (152)

• Flebotomías para mantener Hto 1.500.000 por mm3 RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS
).
• Manejo de los factores de riesgo trombótico
reversibles (tabaco, hipertensión arterial,
hipercolesterolemia, obesidad).
• Considerar citorreducción si presenta intole-
ONCOHEMATOLOGIA 395
HIDROXIUREA 500 a 1500 mg/día VO Trat prolongado
INTERFERON ALFA 5 millones/m 2 /día SC Trat prolongado
lLa antiagregación plaquetaria con aspirina en dosis baja (100 mg/d), ha demostrado ser beneficiosa
en la prevención de eventos trombóticos en esta patología (estudio ECLAP) (153) Se recomienda su uso
en todos los pacientes, excepto en aquellos con sindrome de Von Willebrand adquirido o complicaciones
hemorrágicas.
Existen situaciones colaterales que pueden requerir procedimientos terapéuticos complementarios:
- Hiperuricemia: allopurinol.
- Prurito: cimetidina, antihistamínicos, paroxetina.
- Esplenomegalia: radioterapia (las dosis utilizadas son de 50 a 100 cgy por semana, hasta
completar una dosis total de 1000 a 1500 cgy).
- Sindrome de Budd Chiari: fibrinolíticos, anticoagulantes, angioplastia, derivación portosistémica,
trasplante hepático.
rancia a las flebotomías, desarrollo de
trombocitosis, esplenomegalia sintomática o
progresiva, etc.
o Pacientes menores de 40 años: alfa
interferón.
o Pacientes mayores de 40 años: hidroxiurea.
o Fósforo 32 en pacientes añosos.
EVOLUCION
• Sin tratamiento: sobrevida de 6 a 18 meses.
• Con flebotomías solamente: sobrevida de 3 a 9 años.
• Con mielosupresión: sobrevida de 10 a 15 años.
• Complicación letal más frecuente: trombosis.
• Evolución a fase “agotada” con mielofibrosis: 10 a 20%.
• Evolución a leucemia aguda: 2 a 15%.
Para la fase agotada no existe tratamiento
activo, estando sólo indicado el tratamiento de
sostén.
La transformación a leucemia mieloblástica
puede, según los casos, ser tratada con quimioterapia
o con medidas de sostén solamente.
BIBLIOGRAFÍA
145. Berlin N. Diagnosis and classification of
the polycythemias. Sem Hematol 1975; 12: 339-
351.
146. Jaffe E, Harris N, Stern A, et al. WHO
classification of the chronic myeloproliferative
diseases (CMPD), polycythemia vera, essential
thrombocythemia and CMPD unclassifiable.
Classification of tumors of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues. Lyon, France. IARC 2001;31-42.
147. Michiels J, Thiele J. Clinical and
pathological criteria for the diagnosis of essential
thrombocythemia, polycythemia vera and
idiopathic myelofibrosis. Inter J Hematol 2002;
76: 133-145.
148. Pearson TC, Messinezy M, Westwood N,
et al. A polycythemia vera updated: diagnosis,
pathobiology, and treatment. Hematology (Am
Soc Hematol Educ Program). 2000:51-68.
149. Tefferi A. Polycythemia vera: a
comprehensive review and clinical
recommendations. Mayo Clin Proc. 2003;78: 174-
194.
150. Najean Y, Rain JD. Treatment of
polycythemia vera: use of 32P alone or in
combination with maintenance therapy using
hydroxyurea in 461 patients greater than 65
years of age. The French PVSG. Blood 1997; 89:
2319-2327.
151. Lofvenberg E, Wahlin A. Management
of polycythemia vera, essential thrombocythemia
and myelofibrosis with hydroxyurea. Eur J
Haematol 1998; 41: 375-381.
152. Elliott M., Tefferi A. Interferon alpha
therapy in polycythemia vera and essential
thrombocytemia. Sem Trombosis Hemost 1997;
23: 463-472
153. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al.
Efficacy and safety of low-dose aspirin in
polycythemia vera. New Eng J Med 2004; 350:
114-124.

396 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
6. LEUCEMIAS AGUDAS
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA (LMA)
INTRODUCCION
En adultos representan el 80% de las
leucemias agudas.
La forma más común de presentación clínica
es a través de las manifestaciones provocadas
por el compromiso medular (citopenias, dolor
óseo), o extramedular (SNC, piel y mucosas,
serosas). En ocasiones, el cuadro purpúrico
hemorrágico puede ser lo predominante, sobre
todo en el subtipo M3, expresando alteraciones
de coagulación por consumo.
El diagnóstico comienza por las anormalidades
citológicas observadas en sangre periférica y/
o en médula ósea. A ello siguen las reacciones
citoquímicas básicas como la mieloperoxidasa, el
PAS y esterasas.
La determinación del inmunofenotipo por
citometría de flujo, el estudio citogenético, y las
determinaciones de biología molecular, comple-
TABLA 6.1.
tan el espectro de investigaciones que permiten
su clasificación y definición pronóstica.
CLASIFICACION
De acuerdo a la clasificación Franco-Americana-
Británica (FAB), se reconocen los siguientes subtipos:
M 0 INDIFERENCIADA
M 1 MIELOIDE SIN DIFERENCIACION
M 2 MIELOIDE CON DIFERENCIACION
M 3 PROMIELOCITICA
M 4 MIELOMONOCITICA
M 5 A MONOBLASTICA
M 5 B MONOCITICA
M 6 ERITROBLASTICA
M 7 MEGACARIOBLASTICA
La Tabla 6.1. muestra los aspectos
citoquímicos, inmunofenotípicos, citogenéticos,
y de biología molecular más relevantes de cada
subtipo FAB.
CLASIFICACIÓN FAB CITOQUIMICA INMUNOFENOTIPO CITOGENETICA BIOLOG. MOLECULAR
M O
INDIFERENCIADA
M 1
MPO -/+
SB +/-
Anti MPO; CD 13;
CD 33
Alteraciones
inespecíficas
MIELOBLÁSTICA MAL
DIFERENCIADA
M 2
MPO Y SB + HLA DR; CD 13; CD
34; CD 13; CD 33
t (9;22)
t (8;21)
bcr/abl
MIELOBLÁSTICA
DIFERENCIADA
M 3
MPO Y SB ++ HLA DR; CD 13;
CD 33; CD 15
t (8;21) bcr/abl
t (9;22)
PROMIELOCÍTICA MPO +++ CD 33; CD 15 t (15;17) PML/RAR alfa
M 4
MIELOMONOCÍTICA
MPO +++
ESTERASAS +++
HLA DR; Cd 13: CD
15; CD 11c; CD 68
t (8;21) DEK/CAN
M 5 a - b MPO +/- HLA DR; CD t cr 11: (11;19) 11q23 HRX
MONOCÍTICAS ESTERASAS +++ 11b; CD 14 (4;11) (9;11)
M 6
ERITROLEUCEMIA
MPO +
PAS ++
HLA DR; CD 13;
CD 33 (+/-)
t (1;22)
M 7 MPO -/+ HLA DR; CD 34; t (1;22)
MEGACARIOCÍTICA PAS ++ CD 33 (+/-)
CD 13 y CD 15 (-)
MPO: mieloperoxidasa; SB: Sudan Black; PAS: Ac. Periódico de Schiff

FACTORES PRONOSTICOS:
MAYORES:
- Edad.
- Estado funcional.
- Alteraciones citogenéticas.
- Leucocitosis.
- Condición de entidad primaria o secundaria.
MENORES:
- Categoría FAB.
- Sexo.
- Inmunofenotipo.
Se consideran factores de mal pronóstico:
- LMA secundarias (sindromes mielodisplásicos,
terapéutica oncológica).
- Edad avanzada.
- Hiperleucocitosis > de 100.000 por mm 3 .
- Alteraciones citogenéticas específicas (alteraciones
del cromosoma 5, 7, 11, etc).
ONCOHEMATOLOGIA 397
TRATAMIENTO DE LA LMA (con exclusión
(154, 155, 156, 157, 158, 159)
de LMA M3)
a. INDUCCION de remisión con una antraciclina
(daunorrubicina, mitoxantrona o idarrubicina)
los días 1 a 3, y citarabina en infusión continua
los días 1 a 7. Con esta combinación se
obtiene remisión completa (RC) en 60 a 70%
de los pacientes menores de 65 años. n M4
y M5 el agregado de etopósido puede mejorar
la respuesta.
b. CONSOLIDACION: con altas dosis de
citarabina y antraciclinas.
c. POST-CONSOLIDACION.
De acuerdo a los factores pronósticos (hallazgos
citogenéticos, edad, número inicial de GB) se
indicará trasplante alogénico o autólogo de precursores
hematopoyéticos, en primera remisión
para los pacientes de mal pronóstico, o trasplante
en segunda remisión para los grupos de mejor
pronóstico.
INDUCCION:
Esquema “7/3”
CITARABINA 100 a 200 mg/m 2 /día IV Días 1 al 7
ANTRACICLINA (1 de las siguientes):
• DAUNORRUBICINA 45 mg/m 2 /día. IV Días 1 al 3
• MITOXANTRONA 12 mg/m 2 /día. IV Días 1 al 3
• IDARRUBICINA 12 mg/m 2 /día. IV Días 1 al 3
En formas hiperleucocitarias, se puede administrar tratamiento inicial con HIDROXIUREA para reducir la carga
tumoral, antes de comenzar la QT de inducción con esquema 7/3.
CONSOLIDACION 1:
CITARABINA 2000 mg/m 2 c/12 hs IV Días 1 al 4 (8 dosis)
ó
CITARABINA 3000 mg/m 2 c/12 hs IV Días 1,3 y 5 (6 dosis)
Opcionalmente asociada a antraciclina, ejemplo:
• MITOXANTRONA 12 mg/m 2 /día. IV Días 1 y 2
Gotas oftálmicas con dexametasona
CONSOLIDACION 2:
Puede corresponder de acuerdo a evaluación
IGUAL A LA PRIMERA CONSOLIDACION
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS:
Durante la post-inducción o la intensificación, a fin de acortar el período de la neutropenia.
FILGRASTIM 300 mcrg/día SC
QUIMIOTERAPIA TRIPLE INTRATECAL:
En formas hiperleucocitarias, componente monocitario, etc.:
CITARABINA 33 mg
METOTREXATO 12 mg
DEXAMETASONA 4 mg

398 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA DEL ADULTO RECAIDA O REFRACTARIA
(Todos los subtipos FAB excepto PROMIELOCITICA)
FLAG
FLUDARABINA 30 mg/m 2 /día, infusión de 30 minutos Días 1 al 5
CITARABINA 2000 mg/m 2 /día, infusión de 4 horas, luego de completar la
fludarabina Días 1 al 5
FILGRASTIM 300-400 mcg/día SC Desde día 0 (24
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
Gotas oftálmicas con dexametasona
FLAG-Ida (160)
FLUDARABINA 30 mg/m 2 /día, infusión de 30 minutos Días 1, 2, 3 y 4
CITARABINA 2000 mg/m 2 /día, infusión de 4 horas , luego de completar la
fludarabina Días 1, 2, 3 y 4
FILGRASTIM 400 mcrg/día Desde día 0 (24
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
IDARRUBICINA 12 mg/m2/día (post-CITARABINA) Días 2, 3 y 4 Gotas oftálmicas
con dexametasona
CAT
CICLOFOSFAMIDA 500 mg/m 2 / cada 12 hs IV Días 1 y 3
TOPOTECAN 1.25 mg/m 2 IV-IC Días 2 y 6
CITARABINA 2000 mg/m 2 IV (4 horas) Días 2 y 6
Gotas oftálmicas con dexametasona
S-HAM
CITARABINA 3000 mg/m 2 cada 12 hs (3 hs) * Días 1, 2, 8 y 9
MITOXANTRONA 10 mg/m 2 IV (30 min) Días 3, 4,
10 y 11
FILGRASTIM comenzando día 14
Gotas oftálmicas con dexametasona
* en ptes añosos, la dosis de CITARABINA se reduce a 1000 mg/m2 c/12 hs
Si hay respuesta con alguno de estos esquemas, se evalúa un segundo ciclo.
GENTUZUMAB OZOGAMICIN (161, 162) 9 mg/m 2 en infusión IV (en 2
horas y con premedicación)
Días 1 y 14 (Total 2 dosis)
Para pacientes mayores de 60 años, con LMA CD 33 + en primera recaída
TRATAMIENTO DE LA LMA M3 (LEUCEMIA
AGUDA PROMIELOCITICA) (163)
a. INDUCCIÓN:
En las LMA subtipo M3 el tratamiento se
inicia con ácido transretinoico (ATRA) asociado a
una antraciclina hasta obtener RC. La misma se
alcanza en el 90% de los casos a los 40 a 60 días.
La incorporación precoz de antraciclinas en la
inducción no aumenta el número de remisiones
completas, pero sí la sobrevida libre de enfermedad.
Habitualmente la antraciclina (daunoblastina,
mitoxantrona o idarrubicina) se inicia entre los
días 6 y 8 del ATRA.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de
desarrollo del llamado sindrome de ácido
retinoico, complicación grave por toxicidad especialmente
pulmonar, con mortalidad por insu-
ficiencia respiratoria. El cuadro puede prevenirse
con corticoideoterapia precoz.
b. CONSOLIDACIÓN:
Luego de obtenida la remisión hematológica,
debe iniciarse la consolidación con quimioterapia,
no sin antes confirmar la remisión molecular
mediante estudio con PCR.
El número de consolidaciones depende del
momento de obtención de la remisión molecular.
b. MANTENIMIENTO:
Concluidas las consolidaciones, con PCR negativa,
se recomienda el mantenimiento con
ATRA por 15 días cada tres meses durante dos
años (en total: ocho ciclos en dos años), con
controles periódicos de biología molecular.
c. RECAIDA:
En las recaídas moleculares la elección del
tipo de tratamiento dependerá del momento de
la misma.

• Si la recaída se produce fuera del tratamiento
en forma tardía, se considerará el
retratamiento con ATRA.
• Si la recaída ocurre intratamiento o
precozmente (dentro de los seis meses de
ONCOHEMATOLOGIA 399
finalizado el mismo), se considerarán otras
opciones (trióxido de arsénico (164),
anticuerpos monoclonales).
INDUCCION
Acido transretinoico (ATRA) 45 mg/m 2 /día, VO, dividido en 3 tomas (c/ 8 hs) hasta RC
IDARRUBICINA 12 mg/m 2 /día x 3 días IV Días 6 a 8
ó
MITOXANTRONA 12 mg/m 2 /día x 3 días IV Días 6 a 8
ó
DAUNOBLASTINA 60 mg/m 2 /día x 3 días IV Días 6 a 8
CONSOLIDACION (una vez obtenida la remisión hematológica).
Verificar remisión molecular mediante estudio por PCR
Consolidación 1
IDARRUBICINA 5-7 mg/m2/día IV Días 1 a 4
ATRA 45 mg/m2/día VO Días 1 a 15
La dosis de antraciclina se determina de acuerdo a riesgo pronóstico:
* Riesgo favorable GB < 10.000/mm3 y plaquetas > 40.000/mm3
* Riesgo estándar GB < 10.000/mm3 y plaquetas < 40.000/mm3
* Riesgo desfavorable GB > 10.000/mm3
Dosis de idarrubicina: 5 mg/m2/dosis para riesgo favorable y 7 mg/m2/dosis para riesgo estándar
y desfavorable.
Consolidación 2
MITOXANTRONA 10 mg/m2/día IV Días 1 a 5
ATRA 45 mg/m2/día VO Días 1 a 15
Consolidación 3
IDARRUBICINA 12 mg/m2/día IV Día 1
ATRA 45 mg/m2 VO Días 1 al 15
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS en los períodos de citopenia
Existen consolidaciones con ALTAS DOSIS DE CITARABINA
MANTENIMIENTO
Una vez concluidas las consolidaciones, y con PCR negativa
ATRA 45 mg/m2/día VO Días 1 al 15 cada
3 meses x 2 años
Total de 4 ciclos por año y 8 en dos años alternando:
* ATRA + METOTREXATO 15 mg/m2/semanal. IM
* ATRA + 6-MERCAPTOPURINA 90 mg/m2/día.VO
LEUCEMIA PROMIELOCITICA EN RECAIDA
INDUCCION:
TRIOXIDO DE ARSENICO 0.15 mg/kg/diaIV en infusión de 2 hs/día
Dosis máxima acumulativa: 60 dosis
CONSOLIDACION:
TRIOXIDO DE ARSENICO 0.15 mg/kg/díaIV en infusión de 2 hs 5 días por semana
Dosis máxima acumulativa: 25 dosis

400 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
BIBLIOGRAFIA
154. Rai K., Holland J., Glidewell O., et al.
Treatment of acute myelocytic leukemia: a study
by cancer and leukemic group B. Blood 1981;
58: 1203-1212.
155. Wiernik P, Banks P., Case D. Cytarabine
plus idarrubicine vs daunorrubicine as induction
and consolidation therapy for previously
untreated adults patients with acute myeloid
leukemia. Blood 1992; 79: 313-319.
156. Weick J., Kapecky K., Appelbaum F., et
al. A randomized investigation of high-dose versus
standard dose cytosine arabinoside with
daunorrubicin in patients with previously
untreated acute myeloid leukemia: a Southwest
Oncology Group Study. Blood 1996; 88: 2841-
2851.
157. Mayer R., Davis R., Schiffer Ch., et al.
Intensive post-remisson chemotherapy in adults
with acute myeloid leukemia. New England
Journal of Medicine 1994; 331: 896-903
158. Bloomfield C., Lawrence D., Byrid J., et
al. Frecuency of prolonged remission duration
after high-dose cytarabine intensification in acute
myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype.
Cancer Research 1998; 58: 4173-4179.
159. Cheson B., Bennet J., Kopecky K., et al.
Revised recomendations of the International
Working Groups for diagnosis, standarization of
response criteria, treatment outcome, and
reporting standards for therapeutic trials in acute
myeloid leukemia. Journal of Clin Oncol 2003;
21: 4642-4649.
160. Parker J., Pagliuca A., Mijovic A.
Fludarabine, cytarabine, G-CSF and idarrubicine
(FLAG-IDA) for the treatment of poor risk
myelodisplastic síndrome and acute myeloid
leukaemia. Br Journal of Haematology 1997; 99:
939-944.
161. Larson R., Boogaerts M, Estey E.
Antibody targeted chemotherapy of older
patients with acute myeloid leukemia in first
relapse using Mylotarg (gentuzumab
ozogamicin). Leukemia 2002; 16: 1627-1636
162. Sievers E., Larson R., Stadtmauer E.
Efficacy and safety of gentuzumb ozogamicine
in patients with CD 33 positive acute myeloid
leukemia in first relapse. Journal of Clinical
Oncology 2001; 19: 3244-3254.
163. Sanz M., Martin G., Rayon C., et al. A
modified AIDA protocolo with anthracyclinebased
consolidation results in high antileukemic
efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed
PLM/RAR alpha positive acute promyelocytic
leucemia. Blood 1999; 94: 3015-3021
164. Soignet S., Frankel S., Dover D., et al.
United States Multicenter Study of arsenic trioxide
in relapsed acute promyelocitic leukemia. Journal
of Clinical Oncology 2001; 19: 3852-3860.

LEUCEMIA AGUDA
LINFOBLASTICA (LLA)
En el Instituto sólo se tratan LLA del adulto
(> de 16 años)
La LLA es una proliferación clonal de células
linfoides inmaduras, de linaje B o T.
En adultos representa un 15 a 20% de las
leucemias agudas.
DIAGNOSTICO
• Interrogatorio y examen físico.
• Laboratorio hematológico.
• Aspirado de MO (más del 30% de infiltración
por linfoblastos).
• Citoquímica (más útil en LMA):
mieloperoxidasa y esterasas negativas. PAS
positivo en 80% de los casos.
• Inmunofenotipo: el diagnóstico de LLA se
basa en el inmunofenotipo. Se debe tener al
menos un marcador altamente sensible (CD
19 ó CD 7) y uno específico (CD 79ª
citoplasmático ó CD 3 citoplasmático), según
sea linaje B o T.
• Estudio citogenético y biología
molecular. El número de cromosomas y las
alteraciones estructurales tienen valor pronóstico.
La hiperdiploidía y el gen de fusión
TEL-AML 1 se asocian con pronóstico favorable,
mientras que la hipodiplodía, la t (9;22)
con el gen de fusión bcr-abl y el
reordenamiento del gen MLL se asocian a
una pobre evolución.
• Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis
del SNC.
CLASIFICACION
CLASIFICACION MORFOLOGICA SEGUN GRUPO FAB
• L1: linfoblástica homogénea.
• L2: linfoblástica heterogénea.
• L3: fenotipo B maduro (Burkitt).
CLASIFICACION INMUNOLOGICA
LINAJE B: CD 19 + y/o CD 79ª + y/o CD
22 + (deben ser positivos al menos dos de los
tres marcadores).
ONCOHEMATOLOGIA 401
- B I LLA proB No expresan otros
antígenos de diferenciación.
- B II LLA común CD 10 +.
- B III LLA pre B Ig M citoplasmática +.
- B IV LLA B madura Ig citoplasmática o de sup.
kappa o lambda +.
LINAJE T: CD 3 citoplasmático o de membrana
+.
- T I LLA pro T CD 7 +.
- T II LLA pre T CD 2 + y/o CD 5 + y/o CD
8 +.
- T III LLA T cortical CD Ia +.
- T IV LLA T madura CD 3 de membrana +, CD Ia -.
FACTORES DE MAL PRONOSTICO
• Recuento inicial de glóbulos > 25.000/mm 3 .
• Edad < de 2 y > de 10 años.
• Tiempo para obtener remisión completa >
de 28 días.
• Cariotipo con t (9;22) ó t (4;11).
• Compromiso de SNC.
• Inmunofenotipo pre T y LLA con marcadores
mieloides.
TRATAMIENTO
Los pacientes adultos tratados con quimioterapia
intensiva obtienen tasas de remisión completa
(RC) de 75% y de curación del 30 a 40%.
En el Instituto seguimos el esquema terapéutico
basado en el grupo alemán (BFM) y del
Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia
Aguda (GATLA) (165, 166). Dicho esquema terapéutico
consta de 4 fases:
a. Inducción de la remisión. El objetivo es lograr
la RC con restauración de la hematopoyesis
normal. Usamos la asociación de vincristina,
corticoides y un antraciclínico, con o sin el
agregado de L-asparaginasa. Esta fase dura
28 días. Al finalizar se evalúa la respuesta
mediante aspirado de MO.
b. Terapia de consolidación (intensificación). Disminuye
la aparición de clones resistentes. Se

402 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
ha demostrado que una terapia intensiva
multidroga luego de la inducción, es capaz
de prolongar la remisión. Se basa en el
agregado temprano de ciclofosfamida y
citosina arabinósido, junto con 6mercaptopurina
VO; una fase de metotrexate
en dosis altas o intermedias, y un período de
reinducción y reintensificación. Este período
del tratamiento dura aproximadamente 20
semanas. Previo al comienzo de la reinducción
se debe realizar nuevamente aspirado de
MO.
c. Terapia de mantenimiento. La LLA (con excepción
de la LLA de células B maduras),
requiere de un tratamiento prolongado de
ESQUEMA BFM
PACIENTES DE RIESGO ESTÁNDAR
mantenimiento (hasta cumplir 24 a 36 meses).
Se basa en la administración de
metotrexate semanalmente y 6mercaptopurina
en forma diaria por VO. Se
hacen refuerzos trimestrales con vincristina,
prednisona y quimioterapia intratecal. Se
excluye a los pacientes con t (9;22) o
reordenamiento MLL que son llevados a trasplante
de MO precozmente.
d. Profilaxis del SNC. Se utiliza triple inyección
intratecal (dexametasona, metotrexate y
citosina-arabinósido). Se comienza al inicio
del tratamiento y se mantiene a todo lo largo
de la duración del mismo.
FASE 1: INDUCCION
PREDNISONA 60 mg/m2/día VO Días 1 al 28
VINCRISTINA 1.5 mg/m2/día IV Días 1, 8, 15 y 22
DAUNORRUBICINA 40 mg/m2/día IV Días 1, 8, 15 y 22
L-ASPARAGINASA 6000 U/m2/día IM Días 8,10,12,15,17,19,22,24 y 26
Triple intratecal (TIT) Días 1 y 15
METOTREXATE 15 mg
CITARABINA 33 mg
DEXAMETASONA 4 mg
PAMO (aspirado medular) Días 0, 14 y 28
FASE II: INTENSIFICACION
CICLOFOSFAMIDA 1000 mg/m2/día IV Días 1 y 2
CITARABINA 3 gr/m2/día IV Días 3 y 4
MESNA 1 gr/m2/día IV continua Días 1 y 2 (según criterio)
Gotas oftálmicas con dexametasona
FASE III. FASE M
METOTREXATE 1500 mg/m2/dosis IV Días 1 y 15
Rescate leucovorínico:
LEUCOVORINA 30 mg/m2/dosis IV horas 36 y 42 post MTX
LEUCOVORINA 3 mg/m2/dosis VO horas 54, 66 y 78 post MTX
6-MERCAPTOPURINA 60 mg/m2/día VO Días 1 y 28
PAMO Día 1
TIT Días 1 y 15
FASE IV: REINDUCCION
Corticoideoterapia.
DEXAMETASONA 10 mg/m2/día VO Días 1 a 7 (7 días)
DEXAMETASONA 8 mg/m2/día VO Días 8 a 14 (7 días)
DEXAMETASONA 6 mg/m2/día VO Días 15 a 21 (7 días)
DEXAMETASONA 4 mg/m2/día VO Días 22 a 28 (7 días)
DEXAMETASONA 2 mg/m2/día VO Días 29 a 31 (3 días)
DEXAMETASONA 1 mg/m2/día VO Días 31 a 33 (3 días)
VINCRISTINA 1.5 mg/m2/día IV Días 1, 8, 15 y 22
DOXORRUBICINA 30 mg/m2/día IV Días 1, 8, 15 y 22
TIT Días 1 y 15 (si el paciente no recibió RT craneal)

PAMO Día 1
ONCOHEMATOLOGIA 403
FASE V
CICLOFOSFAMIDA 1 gr/m2/día IV Día 1
CITARABINA 75 mg/m2/día x 4 días x 4 sem Días 1 a 4, 8 a 11, 15 a 18, 22 a 25
6-MERCAPTOPURINA 60 mg/m2/día VO Días 1 al 28
PAMO Día 1
TIT Días 1 y 28
FASE VI: MANTENIMIENTO
6-MERCAPTOPURINA 60 mg/m2/día VO
METOTREXATE 20 mg/m2/semanal
REFUERZOS (9 en total)
Meses 2-8-14
CICLOFOSFAMIDA 1 gr/m2/día IV Día 1
CITARABINA 1 gr/m2/día IV Día 1
Meses 4-10-16:
CITARABINA 150 mg/m2/día Días 1 al 5
ETOPOSIDO 100 mg/m2/día IV Días 1 al 5
Meses 6-12-18
METOTREXATE 1500 mg/m2/día IV Días 1 y 15
Rescate leucovorínico
6-MERCAPTOPURINA 60 mg/m2/día VO
PAMO y TIT
antes de c/ refuerzo
PACIENTES DE ALTO RIESGO
FASE I, FASE II y FASE III iguales
FASE IV y V: FLAG-Ida
FLAG-Ida
FLUDARABINA 30 mg/m 2 /día, infusión de 30 minutos Días 1, 2, 3 y 4
CITARABINA 2000 mg/m2/día, infusión de 4 horas, luego de completar la
fludarabina Días 1, 2, 3 y 4
FILGRASTIM 400 mcrg/día desde día 0 (24
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
IDARRUBICINA 12 mg/m2/día (post-CITARABINA) Días 2, 3 y 4 Gotas oftálmicas
con dexametasona
Factores estimulantes de colonias en dosis y duración necesarias para mantener continuidad del
tratamiento.
Otros grupos proponen el tratamiento de la LLA del adulto con esquemas tipo Hyper-C-VAD,
utilizando dosis altas de metotrexate y citosina arabinósido en ciclos pares, y una combinación de
doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y corticoides en los ciclos impares, con profilaxis del SNC
en ambas fases (167)
HyperCVAD: alterna 4 ciclos A y 4 ciclos B
FASE A (ciclos 1, 3, 5 y 7)
CICLOFOSFAMIDA 300 mg/m 2 IV (en 3 hs) c/12 hs. Días 1 al 3 (6 dosis)
DOXORRUBICINA 50 mg/m 2 IV Día 4
VINCRISTINA 1.4 mg/m 2 IV Día 4 y 11
DEXAMETASONA 40 mg IV ó VODías 1 al 4 y 11 al 14
MESNA 600 mg/m 2 IV continua Días 1 al 3.
Comenzar 1 hora antes de la ciclofosfamida y finalizar por lo menos
6 hs después de última dosis de CFM
FILGRASTIM hasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del
día 5 hasta polimorfonucleares > de 3000/mm3

404 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
FASE B (ciclos 2, 4, 6 y 8)
METOTREXATE 200 mg/m2 IV (en 2 hs) Día 1
METOTREXATE 800 mg/m2 IV (en 22 hs) Día 1
CITARABINA 3000 mg/m2 IV (en 2 hs) c/12 Días 2 y 3 (4 dosis)
LEUCOVORINA 50 mg IV c/6 hs empezando 12 hs después del
final del goteo de MTX x 2 dosis
LEUCOVORINA 15 mg VO c/6 hs x 6 dosis
FILGRASTIM hasta 10 mcrg/kg/día (usualmente se usa 5 mcrg/kg/día) a partir del
día 5 hasta polimorfonucleares > de 3000/mm3
Gotas oftálmicas con dexametasona
Triple intratecal (TIT) con cada ciclo de tratamiento:
METOTREXATE 15 mg
CITARABINA 33 mg
DEXAMETASONA 4 mg
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
CROMOSOMA FILADELFIA POSITIVA (Phi +)
TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO CONVEN-
CIONAL + IMATINIB 400 mg a 800 mg/día, VO,
ó DASATINIB 70 mg 2 veces x día VO (en los
casos de resistencia o
intolerancia al IMATINIB) (168)
Factores estimulantes de colonias en dosis y
duración necesarias para mantener continuidad
del tratamiento.
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA.
Se lo indica en:
• Primera remisión completa: en pacientes con
factores de mal pronóstico, como la t (9;22)
bcr-abl, t (4;11) MLL-AF4.
• Pacientes refractarios al tratamiento de inducción
o que hayan tardado más de 4
semanas en lograr la RC.
• Segunda remisión completa.
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA DEL
ADULTO EN RECAIDA o RESISTENTE
Comprende desde inducción similar al protocolo
inicial y protocolo FLAG-Ida
FLAG-Ida
FLUDARABINA 30 mg/m2/día, infusión de 30 minutos Días 1, 2, 3 y 4
CITARABINA 2000 mg/m2/día, infusión de 4 horas , luego de completar la
fludarabina Días 1, 2, 3 y 4
FILGRASTIM 400 mcrg/día Desde día 0 (24
horas antes de iniciar la QT) hasta recuperación de polimorfonucleares
IDARRUBICINA 12 mg/m2/día (post-CITARABINA) Días 2, 3 y 4
Gotas oftálmicas
con dexametasona
BIBLIOGRAFIA
165. Hoelzer D., Ludwig W., Thiel E., et al.
Improved outcome in adults B cell acute
lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87: 495-
508.
166. Larson R., Dodge R., Kinker C., et al. A
randomized controled trial of filgrastim during
remission induction and consolidation
chemotherapy for patients with acute
lymphoblastic leukemia: CALGB Study 9111.
Blood 1998; 92: 1556-1564.
167. Kantarjian H., O´Brien S., Smith T., et al.
Results of treatment with Hyper-CVAD, a dose
intensive regimen, in adult acute lymphocytic
luekemia. Journal of Clinical Oncology 2000; 18:
547-561.
168. Ottman O., Dombret H., Martinelli G., et
al. Dasatinib induces rapid hematologic and
cytogenetic response in adult patients with
Philadelphia chromosome-positive acute
lymphoblastic leukemia with resistance or
intolerance to imatinib: interim results of a phase
2 study. Blood 2007; 110: 2309-2315.

7. SINDROMES
MIELODISPLASICOS (SMD)
INTRODUCCION
Se trata de procesos malignos a partir de un
desorden clonal de células progenitoras
pluripotentes, cuya forma de expresión más común
es a través de una hematopoyesis ineficaz
la cual se traduce en celularidad aumentada en
médula ósea con citopenias en sangre periférica
de grado variable.
Presentan alteraciones morfológicas y funcionales
en más de una línea celular.
Evolucionan en forma variable, habitualmente
subaguda, con frecuente transformación
blástica.
Existen presentaciones infrecuentes con médula
ósea hipocelular o con algunos rasgos de
superposición con sindromes mieloproliferativos
Predominan en mayores de 60 años. Con
menor frecuencia, se pueden presentar en edades
tempranas, lo cual requiere un enfoque
terapéutico particular.
Se identifican formas primarias, formas secundarias
inducidas por mutágenos, y formas
con predisposición hereditaria.
CLASIFICACION
Durante muchos años se utilizó la clasificación
FAB basada en criterios morfológicos
(citológicos y citoquímicos). (Tabla 7.1).
Más recientemente, la WHO introdujo innovaciones
en los criterios diagnósticos, tales como
la necesidad del compromiso de dos linajes para
el diagnóstico de sindrome mielodisplásico, la
eliminación el subtipo AREB-t al incluirlo dentro
de las leucemias agudas mieloblásticas, y define
dos nuevas categorías: la citopenia refractaria
con displasia multilineal y el sindrome
mielodisplásico inclasificable (Tabla 7.2)
TABLA 7.1.
CLASIFICACION FAB
1. ANEMIA REFRACTARIA (AR): menos de 5%
de blastos en MO.
ONCOHEMATOLOGIA 405
2. ANEMIA REFRACTARIA CON SIDERO-
BLASTOS ANILLADOS (ARSA): < 5% de
blastos en MO y > 15% de sideroblastos en
anillo.
3. AR CON EXCESO DE BLASTOS (AREB): 5 a
20% de blastos en MO.
4. AR CON EXCESO DE BLASTOS EN TRANS-
FORMACION (AREB-T): > 20 % de blastos
en MO: SMD/LMA.
5. LEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA
(LMMC): monocitosis > de 1000 por mm 3
en sangre periférica. Con leucocitosis > de
12000 por mm 3 comparte algunos criterios
con sindrome mieloproliferativo (SMD/SMP).
TABLA 7.2.
CLASIFICACION OMS
• Anemia refractaria (AR).
• con sideroblastos en anillo (ARSA).
• sin sideroblastos en anillo.
• Citopenia refractaria con displasia multilineal.
• Anemia refractaria con exceso de blastos.
• Síndrome 5q-.
• Síndrome mielodisplásico inclasificable.
En esta clasificación, la leucemia
mielomonocítica crónica se incluye dentro de la
categoría de síndromes mielodisplásicos/
mieloproliferativos, junto con la leucemia mieloide
crónica atípica y la leucemia mielomonocítica
juvenil.
PRONOSTICO
AR y ARSA tienen en general mejores perspectivas,
pero para evaluar el pronóstico es necesario
tener en cuenta otros parámetros, como la existencia
o no de alteraciones citogenéticas y el tipo
de las mismas (Tabla 7.3.), junto con el número de
citopenias periféricas y el porcentaje de blastos en
la médula ósea: sistema de puntuación pronóstica
internacional o IPSS (Tabla 7.4)
Si no se dispusiera del cariotipo, puede
recurrirse a índices pronósticos que consideran

406 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
edad, grado de citopenias periféricas y porcentaje
de blastos en médula ósea (Tabla 7.5). Algunos
autores agregan el valor de la LDH.
TABLA 7.3.
ALTERACIONES CITOGENETICAS EN SMD.
GRUPOS PRONOSTICOS.
BUENO
• Cariotipo normal (60%).
• Alteración aislada del cromosoma 5.
• Alteración aislada del cromosoma 20.
• Alteración aislada del cromosoma Y.
INTERMEDIO
• Trisomía cromosoma 8.
• Otras alteraciones cromosómicas aisladas.
• Doble alteración cromosómica.
DESFAVORABLE
• Anomalía del cromosoma 7.
• Más de dos anomalías cromosómicas.
TABLA 7.4.
SMD. SISTEMA DE PUNTUACION PRONOSTICA INTERNACIONAL (IPSS)
VARIABLE PRONOSTICA 0 0.5 1 1.5 2
% Blastos en MO < 5 5 - 10 11 - 20 21 - 30
Cariotipo Bueno Intermedio Malo
Citopenias 0 / 1 2 / 3
Bajo Riesgo 0
Riesgo Intermedio 0.5 - 1
Riesgo Intermedio 1.5 - 2
Alto riesgo > 2
TABLA 7.5.
SMD. INDICES PRONOSTICOS SIN CARIOTIPO
Bournemouth 0 1
Hemoglobina > 10 < 10
Neutrófilos > 2.5 y < 16 < 2.5 ó > 16
Plaquetas > 100 < 100
Blastos en MO < 5 > 5
Español (IPE) 0 1 2
Blastos en MO < 5 5 - 10 11 - 30
Plaquetas > 100 51-100 < 50
Edad (años) < 60 > 60
Referencias: Hemoglobina (gr/dl), Neutrófilos (x 109/l), Plaquetas (x 10 9/l), Blastos en MO (%).
GRUPOS DE RIESGO
BAJO 0 -1
INTERMEDIO2 - 3
ALTO 4

TRATAMIENTO
RECURSOS TERAPEUTICOS
a. Poliquimioterapia y/o trasplante de médula
ósea (autólogo o alogénico).
b. Monoquimioterapia: citosina-arabinósido en
dosis bajas
c. Agentes hipometilantes: drogas que neutralizan
una de las enzimas más importantes de
la transcripción celular, la DNA
metiltransferasa. Comprenden:
• 5-AZACITIDINA: se administra por vía SC
en dosis de 75 mg/kg/día por 7 días cada
4 semanas. Rtas globales del 60%, con
disminuición del riesgo de transformación
a LMA, mejoría de la calidad de vida
y de la sobrevida global, siendo efectiva
para todos los subtipos de SMD (169,
170, 171)
• DECITABINE. Se administra por vía IV.
Tasa de respuesta similar a la 5-Azacitidina
con respuesta citogenética del 31%. Dosis
de 20 mg/m 2 /día x 5 días cada 4
semanas, con respuestas globales del 81%
(RC 37%, RP 8% y beneficio clínico en
36%). Se requieren más de dos ciclos para
obtener algún tipo de respuesta (172,
173, 174)
d. Antiangiogénicos e inmunomodulares: talidomida,
corticoides, danazol.
e. Inhibidores de la apoptosis: amifostina
f. Inmunosupresores: globulina antilinfocítica,
ciclosporina, corticoides
g. Inductores de la diferenciación celular: derivados
del ácido retinoico, derivados de la
vitamina D3, interferon, citosina-arabinósido
en dosis bajas
h. Estimulantes de crecimiento hematopoyético:
factores estimulantes de colonias
granulocíticas, granulocíticas-macrofágicas,
eritropoyetina.
e. Soporte
El tratamiento de los pacientes con SMD
deberá ser definido en forma individual, considerando
la edad, el estado funcional y los factores
pronósticos (IPSS) (169).
ONCOHEMATOLOGIA 407
Las estrategias terapéuticas actuales
involucran distintos objetivos: mejoría de las
citopenias, disminución del requerimiento
transfusional y de las complicaciones infecciosas,
mejoría en la calidad de vida, impacto favorable
en la sobrevida y potencialidad de curación.
De esta manera, frente a un paciente joven,
con IPSS intermedio-alto se plantearán tratamientos
potencialmente curativos con quimioterapia
intensiva y trasplante de médula ósea
En cambio en pacientes de edad avanzada
con comorbilidades y mal estado funcional, independientemente
del IPSS, un tratamiento basado
sólo en medidas de soporte puede ser una
opción válida, teniendo en cuenta como objetivo
la mejoría en la calidad de vida.
El reconocimiento de dichos objetivos y la
evaluación de cada paciente en forma individual,
constituyen los principales factores de selección
terapeútica.
BIBLIOGRAFIA
169. Komblith A, et al. Impact of Azacytidine
in the quality if life of patients with MDS treated
in a randomized phase III trial: a CALB Study. J
Clin Oncol 2002; 20: 2441-2452
170. Silverman L, et al. Randomized controlled
trial of azacytidine in patients with MDS. J Clin
Oncol 2002; 2429-2440
171. Wijermans P, et al. Low dose 5-aza-2deoxycitidine,
a DNA hypomethylating agent,
for the treatment of high- risk MDS. J Clin Oncol
2000; 18: 956-962
172. Lubbert M, et al. Cytogenetics responses
in high risk MDS following low dose treatment
with Decitabine. Br J Hematol 2001; 14: 349-
357
173. Kantarjian H, et al. Decitabine improves
patient outcome in MDS: results of a phase III
randomized study. Cancer 2006; 106 (8): 1794-
1803
174. Hussain I, et al. Decitabine in
Myelodysplastic Síndromes. Semin Hematol 2005;
42: 23-31
175. Greenber PL, Young NS, Gattermann N.
Mielodysplastic Syndromes. Hematology ASH
education program. 2002;: 136-61

408 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
8. COAGULACION EN
ONCOLOGIA. PAUTAS DE
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE
LAS COMPLICACIONES
TROMBOEMBOLICAS EN
PACIENTES ONCOLOGICOS
El cáncer es considerado factor de riesgo para
eventos tromboembólicos, contribuyendo en su
patogenia mediante múltiples mecanismos, frecuentemente
simultáneos (176, 177, 178):
Alteraciones del flujo sanguíneo (reposo prolongado,
compresión vascular).
Lesiones vasculares (cateterismos, citoquinas,
daño endotelial por radioterapia, quimioterapia,
hormonoterapia y cirugía).
Alteraciones del componente sanguíneo, tanto
dependientes del huésped (monocitos,
plaquetas, células endoteliales) como dependientes
del tumor (sustancias procoagulantes,
neovascularización, necrosis local).
Los mecanismos procoagulantes involucrados
en el cáncer incluyen:
- Factor tisular de la célula neoplásica: activación
de la coagulación a través del FVIIa,
sobre-expresado por las células tumorales, e
inducida su expresión por el efecto de las
citoquinas proinflamatorias (IL 1b, FNTb),
promotores de la angiogénesis y adhesión
celular, favoreciendo el crecimiento tumoral y
metástasis.
- Activación del factor X por la célula neoplásica
tanto activación enzimática mediante la sustancia
procoagulante del cáncer (presente en
células tumorales y tejidos embrionarios, y
ausente en tejidos normales diferenciados,
como activación no enzimática.
- Producción de citoquinas procoagulantes por
parte de las células neoplásicas a través de:
- mecanismos indirectos: citoquinas
inflamatorias sintetizadas y liberadas por
las células tumorales
- mecanismos directos: interacción de las
células tumorales adheridas al endotelio
a través de moléculas de adhesión (VCAM-
1; ICAM1-2; E-selectina)
- Activación de la capacidad procoagulante en
el sistema monocito macrófago (directamen-
te o en forma inmune mediada por linfocitos
T).
- Modificación de la actividad trombolítica (directamente
o mediada por linfocitos T).
- Activación plaquetaria.
- Sobreexpresión de la hepsina: activación directa
del FVII.
La profilaxis de las complicaciones
tromboembólicas en los pacientes oncológicos
(179, 180, 181, 182, 183) se puede efectuar con:
- Heparina convencional
- Heparina de bajo peso molecular (HBPM):
enoxaparina, nadroparina, bemiparina
- Anticoagulantes orales (acenocumarol,
warfarina)
PACIENTES CON COMPRESIÓN VENOSA POR
MASA TUMORAL
• Profilaxis hasta desaparición del componente
compresivo con heparina convencional (5000
U c/ 8 hs) o HBPM.
CIRUGÍA ABDOMINAL NEOPLÁSICA
Alta incidencia de complicaciones trombóticas
cuando no se hace profilaxis. “Cualquier método
de profilaxis es mejor que nada”.
• Heparina convencional 5000 U c/ 8 hs.
• HBPM a dosis de paciente de alto riesgo (por
ejemplo 40 mg de enoxaparina sódica).
• Métodos mecánicos (compresión neumática
intermitente en intraquirúrgico, vendas elásticas,
etc).
El tratamiento con heparina (convencional o
HBPM) se comenzará 12 horas antes de la cirugía
en dosis única y se reiniciará 10-12 horas post
quirúrgica dependiendo de la evolución.
El tratamiento se mantendrá 10 días aproximadamente
(hasta que el paciente deambule).
En síntesis se recomienda:
• Pacientes de bajo riesgo: aplicar algún
método de profilaxis.

• Pacientes de alto riesgo: combinar método
mecánico + farmacológico (heparina convencional
o HBPM).
CIRUGÍA GINECOLÓGICA NEOPLÁSICA
• Heparina convencional c/ 8 hs (2 a 9 dosis
antes de la cirugía), es el método de elección.
• HBPM.
• Compresión neumática intraquirúrgica y durante
los 5 días posteriores.
El tratamiento con heparina convencional o
HBPM se mantendrá hasta que la paciente
deambule.
NEUROCIRUGÍA POR TUMOR
FACTORES DE RIESGO:
• Cirugía intracraneal > cirugía espinal
• Neoplasia activa
• Duración del procedimiento
• Déficit neurológico en las extremidades
• Edad avanzada
• Cirugía por tumores cerebrales malignos
• Compresión neumática intermitente (CNI) por
5 días en el postoperatorio. Reducción del
riesgo relativo del 68% (sin CNI: 22%, con
CNI: 7%)
• Medias elásticas. Su combinación con
heparina postoperatoria aumenta su eficacia
• HBPM + medias elásticas. Aparentemente la
enoxaparina tendría menor incidencia de sangrado.
No dar heparina antes de cumplidas 18 horas
de la cirugía.
En conclusión, todos los pacientes sometidos
a cirugía oncológica, deberían recibir
tromboprofilaxis. Se usará profilaxis mecánica
(CNI), en cirugía intracraneal. La heparina
postoperatoria (HNF a dosis bajas o HBPM) podría
ser una alternativa, sobre todo en pacientes
de alto riesgo de TEV, combinada con profilaxis
mecánica.
PACIENTES CON CATÉTERES CENTRALES
Numerosos trabajos han estudiado la incidencia
de trombosis asociada a catéteres, la cual
sería la resultante del daño endotelial más la
activación local de la coagulación, sumado al
efecto de la infusión de QT y de la RT local.
Las últimas publicaciones indican que no
sería necesario efectuar profilaxis, dado que no
se observaron diferencias significativas en la incidencia
de trombosis. En cambio, la profilaxis
aumentaría el riesgo de complicaciones
hemorrágicas.
ONCOHEMATOLOGIA 409
PACIENTES CON CÁNCER Y ACTIVIDAD
FISICA RESTRINGIDA
• Paciente neoplásico ambulatorio: hacer profilaxis
sólo frente a situaciones concomitantes
con alto riesgo de trombosis.
• Paciente neoplásico con reposo obligado: profilaxis
con HBPM, heparina convencional o
warfarina en bajas dosis a fin de mantener
una razón internacional normatizada (RIN)
de 1.3 a 1.9.
PACIENTES EN TRATAMIENTO CON
TALIDOMIDA
La incidencia de trombosis en los pacientes
bajo tratamiento con talidomida se calcula en:
4.6% para los pacientes que sólo reciben talidomida,
15% para los que reciben la asociación de
talidomida + dexametasona, y 30.9% para los
pacientes con talidomida + otros esquemas
quimioterápicos. (Pathophisiology of Haemostasis
and Trombosis, 2003).
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados
incluyen el aumento del factor VIII, el aumento
del factor vW, la resistencia a la proteína C
activada y la injuria endotelial.
Las inicidencia de complicaciones
tromboembòlicas es mayor durante los tres primeros
meses de citorreducción.
Si bien no existe consenso sobre la indicación
de anticoagulación en estos pacientes, se considera
que los mismos deben ser sometidos a
profilaxis antitrombótica durante el tratamiento
con talidomida.
ESTADIOS AVANZADOS DE CANCER DE
MAMA, BAJO TRAT. QT Y/O CON TAMOXIFENO
• Tampoco existe consenso sobre la indicación
sistemática de profilaxis antitrombótica en
estas pacientes. El mecanismo favorecedor
de la trombosis sería la disminución de los
inhibidores naturales de la coagulación
(antitrombina, proteína S y proteína C) y el
aumento del PAI-1
Algunos autores recomiendan:
• Warfarina 1 mg/día por 6 semanas. Luego se
mantiene RIN de 1.3 a 1.9 por 6 meses.
• Heparina convencional en bajas dosis o HBPM
durante 5 semanas.
TUMORES GINECOLÓGICOS CON
ANTECEDENTES DE RT PELVIANA
En una revisión de pacientes oncológicos con
complicaciones tromboembólicas en nuestra institución,
hemos notado una elevada incidencia

410 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
de TVP en miembros inferiores en pacientes con
tumores ginecológicos, sin masa compresiva
venosa, pero con antecedentes de RT pelviana
(braquiterapia y/o RT externa).
La RT produce daño endotelial que favorecería
la trombosis en el paciente oncológico, por lo
cual consideramos que esta condición debería
ser indicación de profilaxis antitrombótica.
PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
DE COMPLICACIONES TROMBOEMBOLICAS
EN PACIENTES ONCOLOGICOS
El tromboembolismo venoso es una complicación
frecuente en pacientes con cáncer, y puede
preceder a su diagnóstico en meses o años.
Las complicaciones tromboembólicas en estos
pacientes incluyen una variedad de entidades:
• Tromboflebitis migratriz (S. Trousseau).
• Trombosis venosa profunda (TVP).
• Trombosis venosa superficial (TVS).
• Tromboembolismo de pulmón (TEP).
• Coagulación intravascular diseminada (CID)
aguda y crónica.
• Trombosis mesentérica.
• Trombosis portal, hepática, esplénica.
• Trombosis arterial.
• Endocarditis no bacteriana.
• Complicaciones tromboembólicas vinculadas
a la quimioterapia:
- Enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD)
en trasplante de MO.
Accidente cerebrovascular (ACV) por Lasparaginasa.
(La L-asparginasa inhibe la
producción de fibrinógeno, plasminógeno,
a2-antiplasmina, antitrombina, proteína
S y C)
- Alt. microvasculares por cisplatino.
- Púrpura trombótica trombocitopénica
(PTT) por mitomicina C.
El tratamiento de la complicación
tromboembólica en el paciente oncológico debe
ser personalizado, dado que se deberá:
- Decidir si el paciente será tratado o no,
de acuerdo a:
• Pronóstico.
• Estado funcional.
• Sensorio.
• Lesiones potencialmente sangrantes (urinarias,
SNC, digestivas, etc).
• Efecto paliativo de la anticoagulación (dolor,
edema), etc.
- Decidir tipo de anticoagulación:
• Heparina convencional seguida de
anticoagulantes orales.
• Heparina bajo peso molecular (HBPM) seguida
de anticoagulantes orales.
• Trombolíticos.
• Filtro en vena cava inferior.
- Decidir intensidad de la anticoagulación oral
en pacientes bajo QT potencialmente
plaquetopenizante:
• Plaquetas > de 50.000: anticoagulación convencional.
• Plaquetas < de 50.000: mantener RIN en
menos de 3.
• Plaquetas < de 20.000 o plaquetopenia con
sangrado severo: suspender anticoagulación.
A pesar de dicha personalización, se han
intentado establecer pautas para el diagnóstico
y tratamiento de la enfermedad tromboembólica
en el paciente oncológico.
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA (TVP)
- El enfoque diagnóstico inicial es igual al del
paciente no oncológico.
- El ecodoppler es el método diagnóstico de
elección para la TVP, dada su buena correlación
con la flebografía convencional. En su
ausencia, la flebografía radioisotópica ofrece
una adecuada aproximación diagnóstica.
- Recordar que las alteraciones del flujo venoso
pueden depender de compresión a nivel
pelviano (TAC , RMN).
- TVP de miembros inferiores: tratamiento convencional
con media elástica +
anticoagulación.
- Comenzar con HBPM a dosis anticoagulante
o con heparina convencional, ajustando la
dosis a fin de llevar el KPTT a 1.5 a 2.5 del
valor basal.
- La anticoagulación oral se inicia simultáneamente,
suspendiendo la heparina cuando se
alcance RIN de 2 a 3.
- TVP de miembros superiores: heparina seguida
de anticoagulación oral. No es indicación
absoluta de tratamiento con trombolíticos.
Los mismos se utilizan cuando se trata de
trombosis de catéteres.
- En las TVP con gran componente cerúleo que
no mejore con la anticoagulación, se pueden
agregar bajas dosis de corticoides y
fenformina (1 comprimido c/ 12 hs por 1
semana y luego 1 comprimido/día). La
fenformina estimula al sistema fibrinolítico
del endotelio vascular.
- El sindrome post-flebítico no se correlaciona
con el cáncer, sino con la trombosis recurrente
homolateral.

TROMBOEMBOLISMO PULMONAR (TEP)
- Enfoque diagnóstico convencional:
centellograma de ventilación perfusión.
- Internación. Anticoagulación con HBPM o
heparina sódica (IV continua) seguida de
anticoagulación oral.
- Trombolíticos: sólo en TEP masivo y cuando
se presume buena sobrevida por el tumor de
base.
TROMBOSIS DE CATETERES
• No oclusivas: se diagnostican con los métodos
de detección.
• Oclusivas: heparina.
• Sintomáticas: trombolíticos.
Cuando se retira un catéter con trombosis, se
debe mantener la anticoagulación por 6 semanas.
RECURRENCIAS DE LA ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
• Las recurrencias son más frecuentes al
discontinuar el tratamiento, pero la incidencia
real es desconocida.
• Suele haber recurrencias con niveles terapéuticos
de anticoagulación.
• Ante la recurrencia, se administrará un nuevo
curso de heparina, seguida de anticoagulación
oral llevando el RIN a 3 a 4.5.
• Si fracasa, se administrará heparina subcutánea
en forma prolongada (no menos de tres
meses).
• Se puede considerar el filtro en vena cava
inferior para las fallas a la heparina.
Sindrome de Trousseau: suele ser resistente a
los anticoagulantes orales, requiriendo heparina
en forma permanente.
PACIENTES CON TUMORES PRIMARIOS o MTS
EN SNC
• Tratamiento personalizado.
• Aparentemente podrían ser manejados en
forma segura con anticoagulantes.
• Evitar anticoagulantes en pacientes con MTS
cerebrales sangrantes (melanoma, ca renal,
etc).
El tratamiento anticoagulante se debe mantener
mientras el tumor se halle en actividad o se
continúe con el tratamiento quimioterápico, independientemente
de la duración habitual de
los tratamientos anticoagulantes en las complicaciones
tromboembólicas.
ONCOHEMATOLOGIA 411
COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINA-
DA (CID) EN PACIENTES CON NEOPLASIAS
ETIOPATOGENIA
Resulta de una activación general de la
hemostasia, que provoca consumo de plaquetas,
factores de coagulación e inhibidores, con exacerbación
secundaria de la fibrinólisis
A la instalación de esta situación contribuyen
alteraciones creadas tanto por el tumor en sí
mismo como por eventos concomitantes que
frecuentemente se asocian (sepsis).
CLINICA
Los signos precoces más comunes son
petequias, hematomas, sangrado no justificado
por heridas o sitios de venopuntura, y el hallazgo
de plaquetopenia.
Su evolución puede ser aguda o crónica, de
acuerdo con el grado de activación de la
hemostasia y a la intensidad de los estímulos
desencadenantes.
En las formas crónicas, predominan las manifestaciones
trombóticas
DIAGNOSTICO
Para hacerlo nos manejamos con elementos
básicos como el examen del extendido de sangre
periférica, el recuento plaquetario, las determinaciones
del tiempo de protombina y del KPTT, y
las dosificaciones de fibrinógeno, productos de
degradación del fibrinógeno (pdf), dímero D,
inhibidores fisiológicos de la coagulación
(antitrombina III, sistema de la proteina C)
Estas determinaciones cumplen en general
con el objetivo de hacer diagnóstico de CID,
establecer su carácter agudo o crónico, y diferenciarla
de otras entidades como la fibrinólisis primaria
y la púrpura trombótica trombocitopénica
(PTT), condiciones que pueden también presentarse
en asociación con neoplasias.
TRATAMIENTO
Es individualizado, y adaptado a la complejidad
que habitualmente nos plantea el paciente
con cáncer (184).
No siempre hacer el diagnóstico justifica la
administración de terapéutica activa.
Una vez decidida la iniciación del tratamiento,
el mismo sigue los lineamientos corrientes:
tratamiento de los factores desencadenantes subyacentes,
heparina, terapia sustitutiva con
plaquetas, hematíes desplasmatizados y plasma
fresco congelado. Este último puede ser reemplazado
por antitrombina III y crioprecipitados
según disponibilidad.

412 PAUTAS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO / INSTITUTO ANGEL H. ROFFO
El uso de heparina es controvertido. De presentar
púrpura necrótica, TEP, hipotensión persistente
con daño en órgano blanco, se indicará
heparina no fraccionada en bomba de infusión
continua a bajas dosis: 10.000 a 15.000 U/
24horas (no subcutánea por la mala perfusión
asociada).
BIBLIOGRAFIA
176. Fernández,P; Rickles, F. Tissue factor and
angiogenesis in cancer. Current Opin Hematol
2002; 9: 401-406
177. Gale, A; Gordon, S. Update on tumor
cell procoagulant factors. Hematol 2001; 106:25-
32
178. Falanga A, Rickles F. Pathophysiology of
the thrombophilic state in the cancer patient.
Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 1999.
Vol 25; 2:173-182.
179. Agnelli G. Prevention of venous
thromboembolism after neurosurgery. Trombosis
and Hemostasis, 1999, Vol 82; 2:925-930.
180. Geerts W, Heit J, Clagett G et al.
Prevention of venous thromboembolism. Chest
2001; 119 (suppl): 132 S-175 S.
181. Agnelli G, Piovella F, Bouncristiani P, et
al. Enoxaparin plus compression stockings
compared with compression stockings alone in
the prevention of venous thromboembolism after
elective neurosurgery. N Eng J Med. 1998; 339:
80-85.
182. Geerts W, Graham P, John Heit et al.
Prevention of Venous Thromboembolism: the
Seventh ACCP Conference on Antithrombotic
and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126
(suppl): 338 S- 400S.
183. Lee A; Levine M. Venuos
thromboembolism and cancer risk and outcomes.
Circulation 2003; 107 (suppl): 17-21.
184. Bernard G, Vincent J, Laterre P, et al.
(PROWESS) study group. Efficacy and safety of
recombinant human activated protein C for severe
sepsis. N Engl J Med. 2001; 344: 699-709.
ANEXO A
ESCALA E.C.O.G. PARA ESTADO FUNCIONAL
(PERFORMANCE STATUS o P.S.)
GRADO NIVEL DE ACTIVIDAD
0 Actividad total, sin restricciones. (Karnofsky
90-100%).
1. Totalmente ambulatorio. Restringido para actividades
físicas extenuantes. Capaz de realizar
actividades livianas o de naturaleza sedentaria.
(Karnofsky 70-80%).
2. Ambulatorio y capaz de autocuidado. Incapacidad
para cualquier actividad laboral. En
pie > del 50% de las horas de vigilia.
(Karnofsky 50-60%)
3. Capacidad para autocuidado sólo en forma
limitada. Confinado en la cama o en una silla
> del 50% de las horas de vigilia. (Karnofsky
30-40%)
4. Incapacidad total. Incapaz de cualquier actividad
de autocuidado. Totalmente confinado
a reposo en cama o en una silla. (Karnofsky
10-20%)