ago2014

momento Organon International), la FDA acordó poner una
advertencia mucho más débil sobre el riesgo de trombos
sanguíneos con Nuvaring, que además quedó enterrada en la letra
pequeña de la ficha técnica [20, 21]. La Dra. Susan Allen era la
directora de la división de la FDA que supervisó la revisión de
los productos anticonceptivos durante esa época. Después de la
aprobación de Nuvaring, Allen dejó la FDA y fue contratada
como consultora por Organon [22].
Los estudios efectuados antes de la aprobación de Nuvaring no
tuvieron un tamaño suficiente para detectar un riesgo de
seguridad poco frecuente, como la formación de trombos
sanguíneos. Solo se un produjo un caso de trombos sanguíneos
durante los ensayos clínicos: una mujer de 26 años desarrolló un
trombo en su pierna a los ocho días de haber iniciado el
tratamiento con Nuvaring [23]. Aunque era inquietante ver un
evento tan poco frecuente en un ensayo clínico antes de su
aprobación por la FDA, un solo caso de trombos sanguíneos no
era suficiente para extraer conclusiones sobre los riesgos
relativos de Nuvaring en comparación con otros anticonceptivos
hormonales [24].
Desde la salida de Nuvaring al mercado, solo se han publicado
unos pocos estudios proporcionado nuevos datos sobre el riesgo
de formación de trombos sanguíneos entre las usuarias del
producto, pero generalmente estos estudios no han sido
convincentes.
Un estudio observacional de gran tamaño realizado en
Dinamarca a partir de los datos del alta hospitalaria encontró que
las usuarias de Nuvaring tenían el doble de probabilidades de
experimentar trombos sanguíneos que las usuarias de productos
anticonceptivos de segunda generación que contienen estrógeno
y levonorgestrel (Alesse, Loseasonique, Nordette-28, Quartette,
Seasonale, Seasonique y muchos nombres genéricos) [25]. Estos
resultados se han criticado porque el riesgo de que se formen
trombos sanguíneos es mayor entre las nuevas usuarias, y es
probable que en ese estudio las usuarias de Nuvaring hubieran
empezado el tratamiento anticonceptivo mucho más
recientemente que las usuarias de anticonceptivos hormonales
más antiguos [26]. Sin embargo, el estudio danés intentó ajustar
por la duración del tratamiento y siguió hallando un aumento del
riesgo de casi el doble, aunque es posible que el ajuste no fuera
perfecto [27]
Un estudio financiado por la FDA en el que se investigaban los
datos procedentes de facturas a los seguros médicos halló un
aumento del riesgo estadísticamente significativo del 50% en
usuarias de Nuvaring en comparación con usuarias de
anticonceptivos hormonales con progestinas más antiguas
(levonorgestrel y noretindrona) [28]. Sin embargo, cuando los
investigadores limitaron el análisis para incluir únicamente a las
“nuevas usuarias” (no se especificó lapso temporal), no hallaron
un aumento del riesgo [29].
Otro estudio comparó el riesgo de trombos sanguíneos con
nuevas usuarias o que reiniciaran el tratamiento con Nuvaring
frente a nuevas usuarias o que reiniciaran el tratamiento con
todas las otras combinaciones de anticonceptivas orales [30].
Dicho estudio, financiado por el fabricante de Nuvaring (en ese
20
Boletín Fármacos 2014; 17 (4)
momento Organon), no halló un aumento del riesgo de trombos
sanguíneos en usuarias de Nuvaring.
El prospecto de Nuvaring evita presentar la evidencia más
problemática, el aumento del riesgo entre todas las usuarias, al
incluir únicamente el estudio del fabricante y el subanálisis de la
FDA, los cuales se centraban exclusivamente en nuevas usuarias
o las que reiniciaban el tratamiento [31,32,33]. Por el contrario,
el prospecto canadiense de Nuvaring incluye datos del estudio
danés y el análisis completo de la FDA, los cuales mostraban un
aumento del riesgo [34].
¿“Baja dosis continua”?
Nuvaring sigue comercializándose bajo la premisa de liberar una
“baja dosis continua”, lo cual sugiere una mayor seguridad en
comparación con otros anticonceptivos hormonales, pero apenas
hay evidencia que apoyen esta sugerencia [35].
Sorprendentemente, este producto, el primero de su clase, se
estudió en un pequeño ensayo clínico que incluyó únicamente a
16 personas y su objetivo era determinar los niveles sanguíneos
de estrógeno y progestina alcanzados con el producto [36]. En el
prospecto del producto solo aparecen los niveles sanguíneos
medios de estrógeno y progestina que se obtuvieron en este
ensayo, que son relativamente bajos [37]. Sin embargo, el ensayo
también demostró que había una variación significativa de los
niveles sanguíneos de estrógeno entre los sujetos y a lo largo del
tiempo en el mismo sujeto. Lo más chocante de todo: cuatro de
las 16 mujeres (25%) que participaron en el pequeño ensayo
experimentaron un aumento repentino e inexplicable del nivel de
estrógeno, entre dos y cuatro veces los niveles medios, bien al
inicio de su ciclo menstrual de 30 días o en cualquier momento
en la mitad de su ciclo.
El fabricante original del fármaco, Organon, decidió encubrir los
datos de las dos pacientes que experimentaron aumentos
repentinos a mitad del ciclo, obviando la discusión sobre estos
aumentos en el informe resumen del ensayo que la compañía
envió a la FDA en 1999, y omitiéndolos en el prospecto
profesional de Nuvaring. La compañía explicó que las
concentraciones en ciertos pacientes fueron "consideradas
como... muy altas” para incluirlas en el análisis. La ficha técnica
del fármaco incluyó datos de las dos mujeres que experimentaron
subidas repentinas al inicio de sus ciclos, pero la figura con esta
información fue comprimida, lo que dificultaba ver las subidas
repentinas claramente.
En octubre de 2013, la ficha técnica (el prospecto) de Nuvaring
no había sido actualizada y no incluía los aumentos repentinos e
inexplicables de estrógeno a mitad del ciclo [38]. Por desgracia,
corregir la ficha técnica sería de poca ayuda para que los médicos
pudieran prescribir el producto con seguridad: si no se llevan a
cabo estudios de mayor tamaño que proporcionen mejores datos
sobre el riesgo relativo, es difícil saber el impacto real de estos
aumentos repentinos sobre la posibilidad de desarrollar trombos
sanguíneos.
Opciones anticonceptivas disponibles, más seguras e
igualmente efectivas
La tasa de embarazos en mujeres tratadas con Nuvaring en
ensayos clínicos es de aproximadamente el 1%, la misma