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page 30 Effets indésirables cutanés des inhibiteurs de l’EGFR Durant ces dernières années, l’approche thérapeutique oncologique a beaucoup évolué. La compréhension des mécanismes régulant la croissance et le dévelop- pement tumoral a fortement progressé. De nouveaux agents biologiques sont dirigés spécifiquement contre certaines structures. En effet, l’activation de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) dans les tumeurs stimule la proli- fération cellulaire, l’angiogenèse, la mobilité cellulaire et entraine une résistance à l’apoptose. L’EGFR constitue donc une cible thérapeutique de choix. Les inhibiteurs de l’EGFR représentent de nouvelles thérapies moléculaires ciblées utilisées en oncologie qui agissent spécifiquement contre les cellules tumorales. Ces nouvelles molécules sont néanmoins grevées de nouveaux effets secondaires. En effet, les inhibiteurs de l’EGFR possèdent une toxicité cutanée fréquente conduisant à une prise en charge dermatologique. Ces inhibiteurs comprennent essentiellement les anticorps monoclonaux (cetuximab, panitumumab) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase (erlotinib, gefitinib). La toxicité cutanée des inhibiteurs de l’EGFR est Effets secondaires dermatologiques due au fait que le récepteur du facteur de croissance épidermique est largement présent dans la peau. L’expression de l’EGFR se fait notamment au niveau des cellules basales et suprabasales de l’épiderme, au niveau des kératinocytes de la gaine épithéliale externe du follicule pileux, au niveau des glandes sébacées et des glandes sudoripares eccrines. Au niveau cutané, le recepteur de l’EGF joue un rôle crucial dans la régulation de la prolifération, de la différenciation et de la migration des kératinocytes. Il intervient dans les processus de kératinisation et permet la bonne maturation de l’épithélium squa- meux stratifié. Il participe également à la différen- ciation et au développement du follicule pileux. Son inhibition entraîne des altérations du développement et de la physiologie de l’épiderme et de ses annexes, responsables de symptômes et signes cutanés spécifiques. > Voir tableau ci-dessous L’éruption dite acnéiforme est un terme employé pour décrire les lésions qui correspondent à une érup- tion papulo-pustuleuse folliculaire. > voir figure1 et 2 Celle-ci touche 60 à 80% des patients avec apparition dès la première semaine de traitement. Le visage, le cuir chevelu et le haut du tronc sont les localisations les plus fréquemment atteintes. Type Description Fréquence Delai d’apparition Eruption acnéiforme Monomorphe, érythémateuse, folliculaire, pustuleuse Xérose et fissure Fine desquamation diffuse, pulpite sèche, fissures Paronychie Granulome pyogénique, abcès péri-unguéal Trouble des phanères Cheveux cassants, trichomégalie des cils, onychodystrophie 60-80% 1-3 semaines 12-35% Suit l’éruption 10-15% 1 – 6 mois 21% 2 – 5 mois Hypersensibilité Flush, urticaire, anaphylaxie 2-3% immédiat Mucosite Stomatite, aphtes 2-36% variable
Figure 1 : Eruption acnéiforme après 4 semaines de traitement par Erbitux® . La présentation clinique est très stéréotypée avec des lésions monomorphes constituées de papules inflammatoires, de pustules folliculaires aseptiques et sans comédons. La douleur et le prurit peuvent y être associés. La gravité de l’éruption est souvent légère à modérée prenant parfois un aspect de dermatite séborrhéique et de dermite péri-orale. L’incidence et le degré de gravité de ce rash acnéi- forme sont corrélés avec l’augmentation de la dose de l’inhibiteur de l’EGFR et la durée du traitement. Le grade de toxicité des éruptions acnéiformes est classiquement évalué selon une échelle éditée par le National Cancer Institue. > Voir tableau ci-dessous Cette classification n’est pas toujours adaptée à la pratique clinique dermatologique. En pratique, l’évaluation de l’atteinte cutanée se base sur l’intensité des signes inflammatoires, l’exten- sion des lésions et l’impact qu’ont ces lésions sur la qualité de vie du patient. citadoc I Oncologie Figure 2 : papulo-pustules folliculaires du torse chez le même patient. Le grade 1 léger ne nécessite pas obligatoirement de traitement outre l’application d’émollients. On peut envisager un traitement topique à visée anti-inflam- matoire tel que l’érythromycine, la clindamycine ou le métronidazole. Les crèmes sont à préférer aux gels ou lotions. Le peroxyde de benzoyle à 5% Type peut également être utilisé. Les inhibiteurs de l’EGFR sont à continuer sans réduction des doses. Pour le grade 2 modéré, les tétracyclines per os peuvent être associées aux traitements topiques du grade 1. La minocycline (100mg/j) et la lymecycline (300mg/j) sont fréquemment utilisées. Si un prurit est associé, les anti-histaminiques sont indiqués. Une réduction de la dose de l’inhibiteur de l’EGFR peut éventuellement être envisagée. Concernant le grade 3 sévère, outre les traitements topiques identiques aux grades 1 et 2, les tétra- cyclines per os à hautes doses y sont associées. Concernant l’utilisation de l’isotrétinoïne orale, son Grade 1: Léger Grade 2: Modéré Grade 3: Sévère Grade 4: Grave Eruption papulo-pustuleuse limitée sans symptômes associés Eruption avec prurit et/ou douleur. Atteignant 50% de la surface corporelle. grade de toxicité cutanée selon le National Cancer Institue Dermatite exfoliative, ulcérée ou bulleuse généralisée page 31
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