Cancers familiaux et cancers héréditaires - Institut Jules Bordet ...

INFORMATION SCIENTIFIQUEVaccination thérapeutique au moyend’antigènes spécifiques des tumeursdans le mélanomeBenoît Van den Eynde, Nicolas van Baren, Institut Ludwig pour la Recherche sur leCancer, Institut de Pathologie Cellulaire Christian de Duve (ICP), Faculté de Médecine,Université Catholique de Louvainbenoit.vandeneynde@bru.licr.orgBenoît Van den EyndeLe professeur Michel Goldman nous présente Benoît Van den Eynde, médecin-chercheurexemplaire, lauréat d’une chaire Francqui à l’ULB.Âgé de 43 ans, Benoît Van den Eynde a été proclamé Docteur en Médecine en 1986 avec laplus grande distinction et les félicitations du jury et est Agrégé de l’Enseignement Supérieurdepuis 1995. Il a réalisé l’entièreté de son parcours académique à l’Université Catholiquede Louvain. Il est actuellement membre du Directoire de l’Institut Christian de Duve (ICP),membre de l’Institut Ludwig et chargé de cours à l’UCL. Ses travaux de recherche, menés ausein de l’équipe du professeur Thierry Boon, ont conduit à plusieurs découvertes majeuresdans le domaine de l’immunité antitumorale. Après avoir contribué à la caractérisationd’antigènes exprimés par les cellules cancéreuses, Benoît Van den Eynde a démontré unnouveau mécanisme majeur de résistance des cellules tumorales aux défenses immunitaireset un nouveau mode de génération de peptides antigéniques au sein du protéasome.Ces découvertes ont fait l’objet de publications dans les revues les plus prestigieuses(Nature Medicine, Science, Journal of Experimental Medicine). Elles ont été couronnées en2001 par le Prix du 165 e anniversaire de l’Académie Royale Belge de Médecine. En 2005,Benoît Van den Eynde a été titulaire de la chaire Francqui à l’ULB qui souhaitait mettreainsi en valeur une vision remarquablement intégrée de la recherche à finalité médicaleet des talents pédagogiques hors du commun. L’article qui suit synthétise l’exposé queBenoît Van den Eynde a donné dans ce cadre à l’Institut Jules Bordet le 24 mai 2005.Certains types de tumeurs solides exprimentdes antigènes susceptibles d’êtrela cible d’une attaque par le système immunitaire.Beaucoup de ces antigènes sontconstitués d’un peptide qui résulte de ladégradation intracellulaire d’une protéinecytoplasmique et est exporté et présentéà la surface cellulaire par une moléculeHLA de classe I. Ce complexe antigéniquepeut être reconnu par des lymphocytes Tcytolytiques (CTL), qui sont alors capablesde lyser la cellule portant cet antigène.Une catégorie importante d’antigènes tumorauxinclut les antigènes codés par des gènesexprimés spécifiquement dans les cellulesgerminales et les cellules cancéreuses, telscertains membres des familles de gènesMAGE, BAGE, GAGE et LAGE-1/NY-ESO-1. Cesantigènes sont exprimés principalementpar de nombreux mélanomes, par des cancersde la vessie, du poumon, de l’œsophageet de la sphère ORL et par des myélomesmultiples. Les cellules germinales, qui sontdépourvues de molécules HLA, ne peuventprésenter les antigènes de type MAGE auxCTL (Figure 1). On peut donc en conclureque ces antigènes sont strictement spécifiquesdes tumeurs et que leur utilisation enimmunothérapie active n’entraîne en théoriepas de risque d’auto-immunité (6) .Dans le mélanome, d’autres antigènes proviennentde protéines exprimées sélectivementdans les mélanocytes normaux. Ils’agit en particulier d’enzymes impliquéesdans la biosynthèse des mélanines, commetyrosinase, gp100, TRP-1 et TRP-2. Ces antigènesse retrouvent aussi bien sur les cellulesde mélanome que sur les mélanocytesnormaux (6) . Leur utilisation dans des vaccinscontre le mélanome est susceptible d’induiredes réactions auto-immunes contreles tissus pigmentés, en particulier du vitiligo.Cet effet secondaire s’est toutefois révélétrès rare dans l’expérience actuelle de vaccinationpar ces antigènes de différenciationmélanocytaire.Depuis une dizaine d’années, nous avonsdéveloppé, en collaboration avec diverscentres en Belgique et en Europe, un programmeclinique de vaccination antitumoraleessentiellement ciblé sur le mélanome,dans lequel ont été testés divers typesde vaccins contenant des antigènes définis,surtout des antigènes MAGE. Les essaiscliniques s’adressent principalement à desmalades atteints de mélanome métastatique.L’expression par la tumeur de l’antigèneutilisé dans le vaccin doit être confirméeavant l’inclusion. Ceci se fait par un typageHLA et par une analyse RT-PCR du gènecodant à partir d’une biopsie tumoralefraîche, non fixée, qui doit parvenir à notrelaboratoire. Après inclusion, le patient reçoitdes vaccinations répétées en milieu hospitalierambulatoire. Les administrations sefont principalement par voies intradermiqueet sous-cutanée car la peau est l’un destissus les plus riches en cellules présentatricesd’antigène, qui jouent un rôle crucial dansl’induction d’une réponse immunitaire. Lesinjections sont intramusculaires lorsque levaccin contient un adjuvant trop irritant.Chaque patient subit un bilan tumoral et unecollecte de lymphocytes sanguins avant puisaprès traitement, pour suivre l’évolutionde la maladie et de la réponse immune auvaccin (Figure 2).“Notre effort se porte sur lacompréhension des mécanismesimmunologiques de la régressionde certaines tumeurs”Les vaccins testés jusqu’à présent comprenaientsoit un peptide synthétique, soit uneprotéine recombinante, avec ou sans adjuvantimmunologique, soit un virus recombinantappelé ALVAC, capable d’induire l’expressionde deux antigènes MAGE dans lescellules qu’il infecte. Nous avons égalementcollaboré avec plusieurs équipes investiguantdes vaccins cellulaires, comprenantdes cellules dendritiques autologues présentantun ou plusieurs antigènes tumoraux.Tous ces vaccins ont été dans l’ensembletrès bien tolérés. Les effets secondaires lesplus fréquents sont des réactions inflammatoiresaux sites d’injection, bénignes ettransitoires. Ils sont associés aux vaccinsprotéique ou viral ou à certains adjuvants.8 JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005ABORDET-IRIS — ERASME — WLLONIE — RESEAU CANCER