N° 3 - Salute per tutti

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306 M.M. Lavieri, A. Frezzolini, O. De Pità Il risultato della reazione infiammatoria è ipercheratosi, paracheratosi, perdita dello strato g r a n u l a re e iperproliferazione endoteliale. 6 , 7 Recentemente, come per altre patologie infiammatorie prima considerate di tipo Th1, anche nell’infiltrato infiammatorio della psoriasi è stato identificato un altro subset di cellule Th: Th17 che si caratterizza per la capacità di produrre IL-17 e Il-22, citochine espresse ad alto livello nella placca psoriasica. 8 Circa 10 anni fa, quindi prima dell’indentificazione delle cellule Th17, fu scoperto che solo le cellule T CD4+ e CD8+ isolate da lesioni psoriasiche producevano IL17 (che stimola la chemiotassi dei neutrofili), questo non si rilevava in cute sana suggerendo che le cellule Th17 sono solo a livello dell’infiammazione. È stato, i n o l t re, dimostrato che IL23, ampiamente espressa a livello delle lesioni psoriasiche, è prodotta da cheratinociti, cellule dendritiche, cellule di Langerhans e macrofagi induce il differenziamento funzionale delle cellule T CD4+ in Th17 9,10 (Figura 1). È stato dimostrato che la somministrazione sottocute di IL-23 nel topo induce alterazioni cutanee molto simili a quelle osservate nella cute psoriasica (eritema, iperplasia, paracheratosi, accumulo di neutrofili nelle papille dermiche, infiltrato dermico di cellule immunitarie come CD4 Th, cellule dendritiche, macrofagi, neutrofili ma non di CD8 e mastociti). 11 Il-17 amplifica e mantiene la risposta infiammatoria autoimmune, induce la produzione di citochine pro-infiammatorie da parte di cellule endoteliali e macrofagi e agisce in sinergia con INF-gamma nello stimolare i cheratinociti a prod u r re citochine infiammatorie. 9 È stato dimostrato che a livello della cute psoriasica i livelli di alcune citochine sono maggiori rispetto a quelli r i t rovati in cute sana degli stessi pazienti. Essendo le citochine prodotte da vari tipi cellulari si può ipotizzare che più mediatori, in diversi momenti e con differenti meccanismi agiscono sui cheratinociti determinandone una iperproliferazione o un diminuito differenziamento. L’aumentata espressione di IL23 e IL17 nella chiazza psoriasica indica che l’asse IL23/IL17 è iperattivato in corso di reazione infiammatoria cutanea. 9,10 Nuovi mediatori come IL-22, IL-20, INFgamma, e IL-12 IL-6, IL-19 identificati nella sede lesionale e prodotti localmente da diverse cellule e correlati con il processo di proliferazione e di infiammazione sono oggi ritenuti Journal of Plastic Dermatology 2008; 4, 3 responsabili delle modificazioni cellulari riscontrate nella psoriasi. IL-22, prodotta da Th e NK, è espressa a elevati livelli nella cute psoriasica e nel sangue circolante e i livelli correlano con il grado di malattia; i cheratinociti esprimono recettori per questa citochina che ne inibisce la differenziazione, ne accelera la mobilità e la migrazione e stimola la produzione di proteine anti-microbiche di membrana (toll-like receptors). 12-14 IL-20 è prodotta da monociti, cellule dendritiche e cheratinociti e agisce sui cheratinociti. 14-16 IL-12, prodotta da cellule dendritiche e macrofagi, induce la differenziazione di CD4 naive in Th1 e attiva le NK che a loro volta producono INF-gamma, IL-2 e TNF-beta. INF-gamma richiama cellule T nell’epidermide e induce la proliferazione dei cheratinociti. (3)IFN-gamma, pur essendo una citochina antiproliferativa e pro-differenziamento cellulare, risulta aumentata nella placca psoriasica. Questo apparente paradosso può essere spiegato pensando che i cheratinociti psoriasici o sono resistenti all’INF-gamma o hanno una ridotta espressione dei recettori per INF-gamma. 17 I cheratinociti sono una fonte di citochine e di chemochine che amplificano la risposta infiammatoria, producono IL8, MCP1, RANTES eIP10, IL 15, VEGF, IL18. Anche le cellule residenti a livello cutaneo controllano la proliferazione dei cheratinociti, per esempio i fibroblasti producono IL1 che stimola KGF. 17 Alterazioni intrinseche del cheratinocita e altera- Figura 1.
te funzioni di altre cellule residenti nella cute ( f i b roblasti, cellule endoteliali) contribuiscono alla patogenesi della psoriasi. Alcuni autori sostengono che la reazione Th1 sia attivata da antigeni che su base genetica il cheratinocita esprime sulla superficie cellulare (per esempio corneodesmosina, keratina 17, keratina 13, derivati virali o batterici). L’ a rchitettura dell’epidermide dipende dalla proliferazione e diff e renziazione dei cheratinociti ed è regolata da fattori alterati in caso di psoriasi: KGF induce proliferazione ma non diff e re n z i azione dei cheratinociti, TGF a induce iperplasia e i p e rc h e r a t o s i. 3a 1 7 Alla luce di tutte le conoscenze relative alla patogenesi della psoriasi fino ad oggi acquisite, la psoriasi può essere considerata come una re a z i one immunitaria articolata in tre fasi: fase di sensibilizzazione, fase silente e fase di attività (l’unica fase clinicamente evidente con la comparsa delle lesioni cutanee). Nelle tre fasi, vengono consecutivamente attivati diversi tipi cellulari con la produzione di un ambiente citochinico che amplifica la risposta in corso e prepara alla fase successiva. Un efficace trattamento terapeutico permette il passaggio dalla fase di attività alla fase di silente. 6 o n c l u s i o n i C Al di là delle varie acquisizioni, ancora oggi la patogenesi della psoriasi è contro v e r s a . Forse è dovuta ad una anomalia intrinseca dei cheratinociti o forse è frutto di una alterazione del sistema immunitario (acquisito o innato), ma comunque tutti i tipi cellulari ritrovati nella cute lesionale, cheratinociti, cellule dell’immunità acquisita e innata con citochine e chemochine sono, a vari livelli, coinvolti nella patogenesi. B ibliografia 1. Sabat R, Sterry W, Philipp S, Wolk K. Three decades of psoriasis research: where has it led us?. Clin Dermatol 2007; 25:504-509 2. Bos JD , de Rie MA, Teunissen MBM, PiskinG. Psoriasis: disregulation of innate immunity. Br J Dermatol 2005; 152:1098-1107 3. Nickoloff BJ, Karabin GD, Barker JN, et al. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor-alpha in psoriasis. Am J Pathol 1991; 138:129-40 4. Stratis A, Pasparakis M, Rupec RA, et al. Pathogenic role immunopatogenesi della psoriasi for skin macrophages in a mouse model of keratinocyteinduced psoriasis-like skin inflammation. J Clin Invest 2006; 116:2094-104 5. Wang H, Peters T, Kess D, et al Activeted macrophages are essential in a murine model for T cell-mediated chronic psoriasiform skin inflammation. J Clin Invest 2006; 116:2105-14 6. Sabat R, Philipp S, Hoflich C, Kreutzer S, Wallace E, Asadullah K, Volk HD, Sterry W, Wolk K. Immunopathogenesis of psoriasis. Exp Dermatol 2007; 16:779-798 7. Lee MR, Cooper AJ. Immunopathogenesis of psoriasis. Australas J Dermatol 2006; 47:151-159 8. Cooke A. Th17 cells in inflammatory conditions. Rev Diabetic Stud 2006; 3:72-75 9. Torti DC, Feldaman SR. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: currente prospects. J Am Acad Dermatol 2007; 57:1059-68 10. van Beelen AJ, Teunissen MBM, Martien L, Kapsenberg, EC. de Jong. Interleukin-17 in inflammatory skin disorders. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7:374-381 11. Chan1 JR, Blumenschein W, Murphy E, et al. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis. J Exp Med 2006; 203:2577-87 12. Wolk K, Kunz S, Witte E, Friedrich M, Asadullah K, Sabat R. Il-22 increases the innate immunity of tissues. Immunity 2004; 21:241-54 13. Wolk K, Witte E, Wallace E, et al. Il-22 regulates the e x p ression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular diff e rentation, and mobility in keratinocytes: a potential role in psoriasis. Eur J Immunol 2006; 36:1309-23 14. Wolk K, Kunz S, Asadullah K, Sabat R. Cutting edge: immune cells as sources and target of the IL-10 family members ? J Immunol 2002; 168:5397-402 15. Kunz S, Wolk K, Witte E, et al. Interleukin (IL)-19, IL- 20 and IL-24 are produced by and act on keratinocytes and are distinct from classical Ils. Exp Dermatol 2006; 15:991- 1004 16. Sabat R, Wallace E, Endesfelder S, Wolk K. IL-19 and IL-20: two novel cytokines with importance in inflammatory diseas Expert Opin Ther Targets 2007; 11:601-12 17. Albanesi C, De Pità O, Girolomoni G. Resident skin cells in psoriasis: a special look at the pathogenetic functions of keratinocytes. Clin Dermatol 2007; 25:581-588 Journal of Plastic Dermatology 2008; 4, 3 307
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