Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях ...

Приоритетныеаспекты изученияпроблемы ТБ/ВИЧ вусловиях высокойраспространенностиВИЧ-инфекциии ограниченныхресурсовTB/HIV Working Group

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовВЫРАЖЕНИЕ БЛАГОДАРНОСТИЭтот документ составлен Delphine Sculier при содействииHaileyesus Getahun, Reuben Granich, Christian Lienhardtи Matteo Zignol от имени редакционной группыДепартамента «Остановить ТБ» и Департамента по ВИЧ/СПИДу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).Ценные замечания были получены от консультативнойгруппы и экспертного совета, членский состав которыхприводится ниже.Консультативная группа: Jintanat Anaworanich(Сотрудничество по проведению исследований вобласти ВИЧ-инфекции в Нидерландах, Австралии иТаиланде, Таиланд), Yibeltal Assefa (Национальный офиспо профилактике ВИЧ/СПИДа и борьбе с ним, Эфиопия),Richard Chaisson (Центр по изучению туберкулезапри Университете Джонса Хопкинса, СоединенныеШтаты Америки [США]), Jeremiah Chakaya (Кенийскийинститут медицинских научных исследований, Кения),Mark Cotton (Университет Стелленбоша, ЮжнаяАфрика), Peter Godfrey-Faussett (Лондонская школагигиены и тропической медицины, СоединенноеКоролевство), Christy Hanson (Агентство США помеждународному развитию [АМР США], США), AnthonyHarries (Международный союз борьбы с туберкулезом илегочными заболеваниями, Соединенное Королевство),Mark Harrington (Общественная организация полоббированию доступа к лечению «Treatment ActionGroup», США), Diane Havlir (Калифорнийский университетв Сан-Франциско, США), Salman Keshavjee (Медицинскийфакультет Гарвардского университета, США), MichaelKimerling (Фонд Билла и Мелинды Гейтс, США), SteveLawn (Университет Кейптауна, Южная Африка), MauroSchechter (Федеральный университет Рио-де-Жанейро,Бразилия).ВОЗ), Garry Maartens (Университет Кейптауна, ЮжнаяАфрика), Dermot Maher (Совет по медицинским научнымисследованиям, Уганда), Bess Miller (Центры по борьбес болезнями и их профилактике, США), Veronica Miller(Вашингтонский университет, США), Alwyn Mwinga(Центр по борьбе с болезнями и их профилактике,Замбия), Lisa Nelson (Центр по борьбе с болезнями иих профилактике, Мозамбик), Andrew Nunn (Совет помедицинским научным исследованиям, СоединенноеКоролевство), Paul Nunn (Департамент «Остановить ТБ»,ВОЗ), Philip Onyebujoh (Специальная программа научныхисследований и подготовки кадров по тропическимболезням, ВОЗ), Mario Raviglione (Департамент«Остановить ТБ», ВОЗ), Alasdair Reid (Объединеннаяпрограмма ООН по ВИЧ/СПИДу, Швейцария), ReneeRidzon (Фонд Билла и Мелинды Гейтс, США), GiorgioRoscigno (Фонд по внедрению новых диагностическихтехнологий, Швейцария), Fabio Scano (ВОЗ, Китай),Boniswa Seti (Южноафриканский альянс за правапациентов и борьбы против СПИДа, Южная Африка),Christine Sizemore (Национальный институт аллергии иинфекционных заболеваний, США), Soumya Swaminathan(Специальная программа научных исследований иподготовки кадров по тропическим болезням, ВОЗ),Robert Terry (Департамент политики и сотрудничествав области научных исследований, ВОЗ), Annelies vanRie (Университет Северной Каролины, США), Jay Varma(Центр по борьбе с болезнями и их профилактике, Китай),Robin Wood (Университет Кейптауна, Южная Африка),Rony Zachariah («Врачи без границ», Бельгия).Координацию работы обеспечивали: HaileyesusGetahun и Delphine Sculier (Департамент ВОЗ «ОстановитьТБ»).Экспертный совет: Getachew Aderaye (УниверситетАддис-Абебы, Эфиопия), Connie Benson (Калифорнийскийуниверситет в Сан-Диего, США), Amy Bloom (АМР США,США), Maryline Bonnet («Врачи без границ», Швейцария),Frank Cobelens (Амстердамский университет,Нидерланды), David Cohn (Центр медико-санитарныхдисциплин при Университете Колорадо, США), BobColebunders (Институт тропической медицины, Бельгия),Liz Corbett (Лондонская школа гигиены и тропическоймедицины, Малави), Rod Escombe (Имперскийколледж, Лондон, Соединенное Королевство), JerryFriedland (Йельский университет, США), Elvin Geng(Калифорнийский университет в Сан-Франциско,США), Robert Gie (Университет Стелленбоша, ЮжнаяАфрика), Philippe Glaziou (Департамент «ОстановитьТБ», ВОЗ), Eric Goemare («Врачи без границ», ЮжнаяАфрика), Fred M. Gordin (Вашингтонский университет,США), Ernesto Jaramillo (Департамент «Остановить ТБ»,iii

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовСОДЕРЖАНИЕВЫРАЖЕНИЕ БЛАГОДАРНОСТИiiiСПИСОК СОКРАЩЕНИЙviРЕЗЮМЕ1ВВЕДЕНИЕ3Обоснование3Цель4Целевая аудитория 4Процесс подготовки документа 4Определение приоритетных научных вопросов 4ГЛАВА 1: ПРОФИЛАКТИКА ТБ 51.1 Профилактическое лечение ТБ 51.2 Инфекционный контроль ТБ 61.3 Антиретровирусная терапия 71.4 Вакцины против ТБ 81.5 Тесты, основанные на продукции гамма-интерферона 81.6 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к профилактике ТБ 10ГЛАВА 2: БОЛЕЕ АКТИВНОЕ ВЫЯВЛЕНИЕ СЛУЧАЕВ ТБ 112.1 Клинический скрининг и диагностические алгоритмы 112.2 Методы диагностики ТБ 122.2.1 Микроскопия 122.2.2 Культуральные методы 122.2.3 Техника выявления амплификации гена 132.2.4 Другие диагностикумы и портативные анализаторы 142.3 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к более активному выявлению случаев ТБ 15ГЛАВА 3: ЛЕЧЕНИЕ ТБ У ЛЮДЕЙ, ЖИВУЩИХ С ВИЧ163.1 Комбинации антиретровирусных и противотуберкулезных препаратов 163.1.1 Рифампицин и невирапин 163.1.2 Рифампицин и эфавиренц 173.1.3 Сравнительная оценка невирапина и эфавиренца на фоне приема рифампицина 173.1.4 Рифампицин и ингибиторы протеазы 183.1.5 Схемы с тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы 183.1.6 Схемы лечения с включением рифабутина 18iv

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов3.2 Оптимальные сроки для начала антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных больных ТБ 193.3 Воспалительный синдром восстановления иммунитета 203.4 Схемы лечения ТБ 213.5 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к лечению ТБ у людей, живущих с ВИЧ 22ГЛАВА 4: ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТБ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ 234.1 Эпидемиология ВИЧ-инфекции и лекарственно-устойчивого ТБ 234.2 Вопросы диагностики лекарственно-устойчивого ТБ у людей, живущих с ВИЧ 244.3 Стратегии лечения МЛУ-ТБ у людей, живущих с ВИЧ 244.4 Ведение лиц, контактирующих с больными лекарственно-устойчивым ТБ 254.5 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к проблеме лекарственно-устойчивого ТБ иВИЧ-инфекции 26ГЛАВА 5: ТБ и ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ И МАТЕРЕЙ 275.1 ТБ и ВИЧ-инфекция у детей 275.1.1 Эпидемиология ТБ у детей, живущих с ВИЧ 275.1.2 Профилактика ТБ у детей, живущих с ВИЧ 275.1.3 Диагностика ТБ у детей, живущих с ВИЧ 285.1.4 Лечение ТБ у детей, живущих с ВИЧ 285.1.5 Лекарственно-устойчивый ТБ у детей, живущих с ВИЧ 295.2 Коинфекция ТБ и ВИЧ у матери и передача от матери ребенку 305.3 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к проблеме коинфекции ТБ и ВИЧ у материи ребенка 31ГЛАВА 6: ИНТЕГРИРОВАННЫЕ СЛУЖБЫ ПО БОРЬБЕ С ТБ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ 326.1 Организация работы служб по борьбе с ТБ и ВИЧ-инфекцией 326.2 Меры вмешательства на уровне общины 346.3 ВИЧ-ассоциированный ТБ у особых групп населения 356.4 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к интеграции служб по борьбе с ТБ иВИЧ-инфекцией 36БИБЛИОГРАФИЯ37ПРИЛОЖЕНИЕ 1 51ПРИЛОЖЕНИЕ 2 53v

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовСПИСОК СОКРАЩЕНИЙАРВАРТБЦЖВИЧВОЗВСВИДИДНККРМЛУОРОШПРООНПЦРРКИРНКсКРсОШСПИДТБШЛУЮНИСЕФЮНЭЙДСCD4CYPELISPOTIGRAMODSPTDRантиретровирусные (препараты)антиретровирусная терапиябацилла Кальметта-Геренавирус иммунодефицита человекаВсемирная организация здравоохранениявоспалительный синдром восстановления иммунитетадоверительный интервалдезоксирибонуклеиновая кислотакоэффициент рискамножественная лекарственная устойчивостьотносительный рискотношение шансовПрограмма развития ООНполимеразная цепная реакциярандомизированное контролируемое исследованиерибонуклеиновая кислотаскорректированный коэффициент рискаскорректированное отношение шансовсиндром приобретенного иммунодефицитатуберкулезширокая лекарственная устойчивостьДетский фонд Организации Объединенных НацийОбъединенная программа ООН по ВИЧ/СПИДуТ-лимфоциты, экспрессирующие рецептор CD4система цитохрома P450энзим-опосредованный иммуноспотанализ высвобождения гамма-интерферонаметод микроскопического наблюдения за лекарственной чувствительностьюp-уровеньСпециальная программа научных исследований и подготовки кадров по тропическим болезнямПРООН/ЮНИСЕФ/Всемирного банка/ВОЗvi

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовРЕЗЮМЕВ ноябре 2008 г. Глобальная рабочая группа по ТБ/ВИЧПартнерства «Остановить ТБ» совместно с ДепартаментомВОЗ «Остановить ТБ», Департаментом ВОЗ по ВИЧ/СПИДуи Специальной программой научных исследований иподготовки кадров по тропическим болезням ПРООН/ЮНИСЕФ/Всемирного банка/ВОЗ (TDR) выступила синициативой провести пересмотр опубликованной в2005 г. повестки дня по приоритетным аспектам изученияпроблемы туберкулеза и ВИЧ-инфекции (ТБ/ВИЧ) вусловиях ограниченных ресурсов.Обзор литературных данных проводился для оценкисовременного состояния научных исследований ивыявления пробелов в знаниях по шести ключевымзаданным областям, относящимся к сочетанной инфекцииТБ и ВИЧ, а именно: профилактика ТБ; более активноевыявление случаев ТБ; лечение ТБ у людей, живущих сВИЧ; лекарственно-устойчивый ТБ и ВИЧ; ТБ и ВИЧ у детейи у матери; и интеграция служб по борьбе с ТБ и ВИЧинфекцией.Этот документ основан на результатах обзоралитературы и итогах дискуссий, состоявшихся в июле2009 г. в Кейптауне (Южная Африка) на международномсовещании по изучению проблемы ТБ/ВИЧ.Процесс развивался с учетом мнений международныхэкспертов по ТБ и ВИЧ-инфекции, входящих в составконсультативной группы и экспертного совета. Ихчленами являлись технические эксперты и ученые,занимающиеся вопросами ТБ и ВИЧ; разработчикиполитики здравоохранения; люди, живущие с ВИЧ,и защитники их интересов; руководители программпо борьбе с ТБ и ВИЧ-инфекцией; представителиорганизаций-доноров и сотрудники ВОЗ. Членыконсультативной группы и экспертного комитетапроанализировали содержание документа; им такжебыло предложено сформулировать три главных вопросапо каждому из заданных направлений исследований,опираясь на результаты обзора документа и собственноемнение. Это позволило составить перечень из 77вопросов по всем разделам работы. Затем определилистепень приоритетности каждого вопроса на основанииустановленных критериев, отражающих такие параметры,как эффективность, осуществимость, подотчетностьи справедливость. В конечном итоге, путем расчетасреднего количества баллов по каждому из 77 вопросовбыли получены балльные оценки приоритетности,и, в зависимости от набранных баллов, вопросы,обозначенные по каждому разделу, были ранжированы.При определении степени первоочередности вопросовиспользовалась защищенная паролем система вебконсультаций.Важнейший научный вопрос, касающийся профилактикиТБ у людей, живущих с ВИЧ, предусматривает необходимостьв следующем: разработка оптимального алгоритмаскрининга на ТБ для использования в различных условияхпри разном уровне бремени ТБ и ВИЧ-инфекции с тем,чтобы можно было без риска начинать профилактическоелечение ТБ; реализация оптимальных мер инфекционногоконтроля, позволяющих снизить вероятность передачиMycobacterium tuberculosis в лечебно-профилактическихучреждениях, в быту и среди населения; определениеоптимальной продолжительности, безопасности,результативности и экономической эффективностипрофилактического лечения только изониазидом илив сочетании с антиретровирусной терапией (АРТ)для снижения риска развития активной формы ТБ посравнению с использованием только АРТ у людей,живущих с ВИЧ, особенно в рамках программнойдеятельности.В связи с необходимостью более активного выявленияслучаев ТБ вопросом первостепенной важностиоказалась постановка простых «экспресс-реакций наТБ с использованием индикаторной полоски» в местеобращения для диагностики всех типов ТБ у пациентоввсех категорий (в том числе у детей и людей, живущих сВИЧ). Наряду с этим к числу приоритетных направленииисследований были отнесены: разработка оптимальногоалгоритма диагностики и скрининга на ТБ дляиспользования при разном уровне распространенностиВИЧ-инфекции и ТБ с целью выявления любых форм ТБ иинтеграция этого алгоритма в систему оказания рутиннойпомощи; определение, как повлияет на программнуюдеятельность внедрение наиболее перспективныхдиагностических методов, доступных в настоящее времядля экспресс-диагностики ТБ, в том числе методовдиагностики лекарственной устойчивости и выявлениябольных с отрицательными результатами микроскопиимазка мокроты при проведении широкомасштабныхобследований.В области лечения ТБ у людей, живущих с ВИЧ приоритетнымибыли признаны такие научные вопросы, как безопасность,эффективность и фармакокинетические параметрынедавно разработанных и принципиально новыхлекарственных препаратов, которые могут заменитьрифампицин и сократить продолжительность лечениячувствительного и лекарственно-устойчивого ТБ у людей,живущих с ВИЧ, как на фоне приема антиретровирусных(АРВ) препаратов, так и без них; наиболее подходящиев плане безопасности, эффективности, переносимости,оптимальной терапевтической дозы и взаимодействияс другими лекарственными средствами АРВпрепаратыпервого и второго ряда для использованияв сочетании со схемами лечения ТБ с включениемрифампицина; оптимальные сроки для начала АРТ у1

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовВИЧ-инфицированных больных с активной формой ТБ,как чувствительного, так и устойчивого к лекарственнымпрепаратам.К трем наиболее приоритетным вопросам в отношениилекарственно-устойчивого ТБ и ВИЧ-инфекции былиотнесены следующие: последствия для программнойдеятельности и преимущества в отношениииндивидуальных исходов лечения от использованияметода обратной гибридизации с типоспецифическимизондами и других некультуральных методов длядиагностики лекарственно-устойчивого ТБ напериферийном уровне оказания помощи; истинное бремя,прогностические факторы и динамика передачи МЛУ-ТБ иШЛУ-ТБ в условиях высокого уровня распространенностиВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов; оптимальнаямодель оказания помощи при лекарственно-устойчивомТБ при тяжелом бремени болезни в свете соблюденияфундаментальных гражданских прав и индивидуальныхправ пациента.Приоритетные вопросы отражают широкий диапазонтребующих решения проблем в области фундаментальных,эпидемиологических, клинических и операционныхисследований. В целях реализации научных приоритетовнеобходимо разумно распорядиться финансовымиресурсами, полученными из разных источников, в томчисле через Глобальный фонд для борьбы против СПИДа,туберкулеза и малярии и Чрезвычайную программуПрезидента США по оказанию помощи в борьбе соСПИДом. Наряду с повышением научного интересаученых к этим вопросам важную роль играет выделениеправительствами стран с ограниченными ресурсамидополнительных средств на эти цели. Предполагается, чтовопросы приоритетных научных исследований, о которыхидет речь в этом документе, станут руководством кдействию, определяющим, что в первую очередь должноинтересовать ученых и во что необходимо вкладыватьсредства для преодоления последствий двойнойэпидемии ТБ и ВИЧ-инфекции.В связи с проблемой коинфекции ТБ и ВИЧ у матери ив детском возрасте в категорию приоритетных быливключены следующие вопросы: наиболее удачныеклинические алгоритмы и диагностические методыдля совершенствования скрининга и диагностикиТБ у ВИЧ-инфицированных младенцев и детей, в томчисле для диагностики БЦЖ-связанного ТБ, ВСИСобусловленногоТБ и лекарственно-устойчивого ТБ;влияние АРТ на профилактику ТБ у детей; оптимальнаяАРТ для использования в комбинации со схемой леченияТБ, включающей рифампицин, у ВИЧ-инфицированныхмладенцев и детей и оптимальные сроки для начала АРТ удетей, получающих лечение по поводу ТБ.В области интеграции служб по борьбе с ТБ и ВИЧинфекциейв число приоритетных вошли такие вопросы,как определение наилучших стратегий и оптимальныхмоделей интеграции и организации совместных мерпо борьбе с ТБ/ВИЧ (включая предоставление АРТ) дляВИЧ-инфицированных взрослых больных ТБ, детей исемей на уровне общины и сектора здравоохранения;наиболее удачные операционные модели дляукрепления и наращивания лабораторного потенциала(в том числе применение новых методов диагностикиТБ и определения лекарственной чувствительности) иулучшения диагностики ТБ на всех уровнях оказанияпомощи; выявление барьеров (с позиции пациента имедработника), мешающих организации помощи людям,живущим с ВИЧ (взрослым и детям), а также их семьям,и препятствующих доступу к услугам при ВИЧ-инфекциии ТБ, а также предоставлению АРТ лицам с сочетаннойинфекцией ТБ, и путей их преодоления.2

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовВВЕДЕНИЕОбоснованиеТуберкулез (ТБ) – главный убийца людей, живущих свирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ТБ являетсяпричиной по меньшей мере одной из четырех смертейсреди людей, живущих с ВИЧ, причем многие из этихсмертей приходятся на страны с ограниченнымиресурсами. Совместные действия по борьбе с ТБ/ВИЧкрайне необходимы для профилактики, диагностики илечения не только ТБ у людей, живущих с ВИЧ, но и ВИЧинфекцииу больных ТБ, равно как и для гарантии того,что ВИЧ-инфицированные больные ТБ будут выявленыи надлежащим образом пролечены. В последние годыобъем совместных мероприятий по противодействиюТБ/ВИЧ неуклонно возрастал в глобальном масштабе. Этообусловило необходимость проведения дополнительныхнаучных исследований с целью выяснения того, какобеспечить организацию качественного и комплексногообслуживания для профилактики, лечения ипредоставления других видов помощи больным ТБ и ВИЧинфекциейи тем самым не допустить предотвратимыхслучаев смерти.В 2005 г. на консультативном совещании экспертов,состоявшемся по инициативе Глобальной рабочейгруппы по ТБ/ВИЧ Партнерства «Остановить ТБ»,были определены приоритеты научных исследованийпо ТБ/ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов (1).Консультативное совещание было организованосовместно Департаментом «Остановить ТБ» иДепартаментом по ВИЧ/СПИДу Всемирной организацииздравоохранения (ВОЗ) и Программой развития ООН(ПРООН)/Детским фондом Организации ОбъединенныхНаций (ЮНИСЕФ)/Всемирным банком/Специальнойпрограммой научных исследований и подготовки кадровпо тропическим болезням (TDR). Тогда были обозначеныпять приоритетных направлений в области научныхисследований, а именно: профилактическое лечение ТБ;профилактика котримоксазолом; АРТ у людей, живущих сВИЧ и болеющих или заболевающих ТБ; более активноевыявление случаев ТБ; новые методы и диагностическиеалгоритмы по совершенствованию диагностики ТБ сотрицательными результатами бактериоскопии мазка.Также были определены сквозные вопросы.Кроме того, участники консультативного совещаниясформулировали 30 научных вопросов по пятиприоритетным направлениям. Партнерам, организациямдонорам,научно-исследовательским учреждениям истранам было предложено провести приоритетныенаучные исследования, которые они считают особоважными для совершенствования мер по борьбе с ТБ иВИЧ-инфекцией.Чтобы убедиться в том, стимулировала ли научныеисследования принятая в 2005 г. научная повестка дняпо проблеме ТБ/ВИЧ, в 2009 г. был проведен обзоропубликованных материалов с использованием базыданных PubMed Национальной медицинской библиотекиСША 1 и ключевых слов, имеющих отношение к каждомуиз 30 научных вопросов. В общей сложности удалосьвыявить 209 научных публикаций, вышедших в светза период с 2004 по 2009 г. (Приложение 1). Числоопубликованных рукописей, тематически связанных с 30вопросами, увеличивалось с каждым годом: в 2004 г. былоопубликовано 20 соответствующих рукописей, а в 2009 г.их число увеличилось до 56 (Приложение 1).Помимо этих опубликованных научных материаловпродолжаются рандомизированные контролируемыеисследования (РКИ), направленные на решениенекоторых приоритетных вопросов, обозначенных в2005 г. Например, вопросы, которые в настоящее времяизучаются в процессе РКИ, включают определениеоптимальных сроков для начала АРТ у ВИЧинфицированныхбольных ТБ и разработку стратегий поулучшению системы выявления случаев ТБ. Результатыэтих исследований должны быть получены в ближайшиеодин или два года. Кроме того, начиная с 2005 г., ВОЗвыпустила две соответствующие публикации:• Руководство по профилактическому лечениюкотримоксазолом ВИЧ-ассоциированных инфекцийу детей, подростков и взрослых (Guidelines on cotrimoxazoleprophylaxis for HIV-related infections amongchildren, adolescents and adults), выпущено в 2006 г.• Совершенствование диагностики легочногои внелегочного туберкулеза с отрицательнымрезультатом бактериоскопии мазка мокротыу взрослых и подростков. Рекомендациидля использования в условиях высокойраспространенности ВИЧ и ограниченных ресурсов(Improving the diagnosis of smear-negative pulmonaryand extrapulmonary tuberculosis among adults andadolescents. Recommendations for HIV-prevalent andresource constrained settings), выпущены в 2007 г.Поскольку принятая в 2005 г. научная повестка дня поТБ/ВИЧ стимулировала появление научных публикаций,и, учитывая имеющиеся на сегодня неудовлетворенныепотребности в научных данных, Глобальная рабочая группапо ТБ/ВИЧ Партнерства «Остановить ТБ» в сотрудничествес Департаментами ВОЗ «Остановить ТБ», ДепартаментомВОЗ по ВИЧ/СПИДу и Специальной программой TDRвыступила с призывом пересмотреть повестку дняпо приоритетным научным исследованиям ТВ/ВИЧ вусловиях ограниченных ресурсов. В данной публикациипредставлен пересмотренный вариант научной повесткидня и поясняется, как она была составлена.1Доступна на сайте http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed3

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовЦельЦель этого документа - повысить уровень осознанияактуальности приоритетных направлений научныхисследований по проблеме ТБ/ВИЧ (то есть потем направлениям, которые требуют срочногофинансирования и внимания ученых), содействоватькоординации информационно-пропагандистской работыи стимулировать финансирование научных изысканий.Поставленная задача заключается в наращивании темповосуществления высококачественных и интегрированныхвмешательства по борьбе с ТБ/ВИЧ в условияхограниченных ресурсов. В документе дается описаниепересмотренной повестки дня по приоритетным научнымвопросам, в основе которой лежат недавно полученныефактические данные по шести ключевым проблемамкоинфекции ТБ и ВИЧ (представлены в главах 1-6):• профилактика ТБ• более активное выявление случаев ТБ• лечение ТБ у людей, живущих с ВИЧ• лекарственно-устойчивый ТБ и ВИЧ-инфекция• ТБ и ВИЧ-инфекция у детей и матерей• интегрированные службы по борьбе с ТБ и ВИЧинфекцией.Целевая аудиторияЭтот документ адресован научным работникам,представителям финансовых учреждений, активистами разработчикам политики противодействия ТБ и ВИЧинфекции.Процесс подготовки документаС марта по июнь 2009 г. редакционная группа в составепредставителей Департаментов ВОЗ «Остановить ТБ»и по ВИЧ/СПИДу провела обзор литературных данных,характеризующих современное состояние научныхисследований по шести вышеупомянутым ключевымобластям, с использованием базы данных PubMed и выявилапробелы в знаниях по этим важнейшим направлениям.Результаты обзора литературных данных положены воснову настоящего документа, который был подготовленпри участии членов консультативной группы и экспертногокомитета. В состав этих групп (указан в разделе «Выражениеблагодарности») входили технические эксперты в областиТБ и ВИЧ-инфекции; разработчики политики; люди,живущих с ВИЧ, и защитники их интересов; руководителимеждународных и национальных программ по борьбе с ТБи ВИЧ-инфекцией; представители донорских организаций исотрудники Департамента политики и сотрудничества ВОЗ в4области научных исследований и Специальной программыTDR. Содержание документа также определялось с учетомрезультатов дискуссий, проходивших на международномсовещании по изучению проблемы ТБ/ВИЧ под названием«Содействие научным исследованиям в области ТБ/ВИЧ:инновации, финансирование и работа в составе сети»,Кейптаун, Южная Африка, июль 2009 г.Определение приоритетных научныхвопросовСтепень первоочередности научных вопросовопределялась на основании их возможного воздействия:• на выбор направлений и ускорение темпов реализациивсеобщего и эффективного сотрудничества попроблеме ТБ/ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов;• на показатели предотвратимой заболеваемости исмертности от ТБ среди людей, живущих с ВИЧ.В июне 2009 г. членам консультативной группы иэкспертного комитета было предложено сформулироватьтри научных вопроса первостепенной важности покаждому из шести ключевых направлений, о которыхговорилось выше. К октябрю 2009 г. была завершенаработа по составлению перечня из 77 научных вопросов.Затем каждый из этих 77 вопросов был ранжирован наосновании установленных критериев эффективности,осуществимости, подотчетности и справедливости,заимствованных из Инициативы в области научныхисследований по проблемам здоровья и питания детей(2) (Приложение 2).Итоговые балльные оценки приоритетности полученыв ноябре 2009 г. путем определения среднего баллапо каждому из 77 вопросов. Вопросы, получившиесамые высокие оценки приоритетности, быливключены в соответствующую главу этого документа;они перечислены в конце каждой главы. Эти вопросыобсуждались на заседании Глобальной рабочей группыпо ТБ/ВИЧ Партнерства «Остановить ТБ» 3 ноября 2009 г.Применявшийся метод определения приоритетов имеетнекоторые ограничения. Например, ограничена рольнепрофессионалов, каждый вопрос требует детальногоизложения, и не представляется возможным ранжироватьактуальность отдельного вопроса применительно кдругим вопросам. Тем не менее этому методу присущитакие достоинства, как соблюдение принциповсправедливости, законности и объективности; онпозволяет экспертам давать независимую балльнуюоценку по всем вопросам и документироватьпроцесс расстановки приоритетов с использованиемтранспарентного и воспроизводимого метода, которыйможно в любой момент проанализировать, оспорить ипересмотреть.

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовГЛАВА 1: ПРОФИЛАКТИКА ТБЛюди, живущие с ВИЧ, относятся к группе повышенногориска развития активной формы ТБ. В документе ВОЗ«Промежуточная политика сотрудничества в областиТБ/ВИЧ» содержатся рекомендации по проведениюсовместных мероприятий для снижения бремени ТБ средиВИЧ-инфицированных лиц (3). К таким мероприятиямотносятся: более активное выявление случаев,профилактическое лечение изониазидом, инфекционныйконтроль и АРТ. В этой главе проанализированы научныевопросы, решение которых может способствоватьсовершенствованию профилактики ТБ у людей,живущих с ВИЧ (включая профилактическое лечение ТБ,инфекционный контроль ТБ, АРТ и вакцинацию противТБ). В этой главе также обсуждаются методики выявлениялатентного ТБ.1.1 Профилактическое лечение ТБМета-анализ результатов РКИ показал, что, по сравнениюс плацебо, лечение ТБ (то есть прием каких-либопротивотуберкулезных препаратов) снижает рискразвития активного ТБ на 32% у людей, живущих с ВИЧ(относительный риск [ОР] 0,68, 95% доверительныйинтервал [ДИ]: 0,54-0,85), и на 62% (ОР 0,38, 95% ДИ: 0,25-0,57) у лиц с положительной туберкулиновой кожнойпробой (4). Профилактическое лечение изониазидомснижает риск развития ТБ на 33% (ОР 0,67, 95% ДИ: 0,51-0,87) у лиц, живущих с ВИЧ (как с положительной, так и сотрицательной кожной пробой), и до 64% (ОР 0,36, 95%ДИ: 0,22-0,61) у лиц с положительной туберкулиновойкожной пробой (5).Эффективность профилактического лечения изониазидомсопоставима с эффективностью короткого курсарифампицина и пиразинамида у лиц, инфицированныхи не инфицированных ВИЧ (6). Аналогично, в РКИ,проведенных, среди ВИЧ-инфицированных больных сположительной реакцией на туберкулин в Южной Африке,не обнаружено какой-либо разницы в эффективностимежду прерывистыми 3-месячными схемами лечениярифампицином или рифапентином с изониазидом икурсом профилактического лечения изониазидом (7).Профилактическое лечение с использованием несколькихпрепаратов с большей вероятностью могло быть прерваноиз-за побочных явлений, чем при профилактическомлечении изониазидом, вероятность прерываниякоторого, в свою очередь, была выше, чем при приемеплацебо (5). Результаты многоцентровых РКИ в Бразилии,Канаде и Саудовской Аравии показали, что ежедневныйприем рифампицина в течение четырех месяцев посравнению с ежедневным приемом изониазида в течениедевяти месяцев ассоциировался с менее выраженнымипобочными эффектами у инфицированных и неинфицированных ВИЧ пациентов (разность рисков –2,3%;95% ДИ: от –5% до –0,1%) (8). По данным исследованияпроведенного в Южной Африке, непрерывный приемизониазида в течение до четырех лет ассоциировалсяс более высокой частотой тяжелых побочных эффектовпо сравнению с прерывистыми 3-месячными схемамилечения рифампицином или рифапентином в сочетаниис изониазидом или ежедневным приемом изониазида втечение шести месяцев (7).Продолжительность защитного эффектапрофилактического лечения ТБ изучена недостаточно.По итогам исследования, проведенного в Уганде, люди,живущие с ВИЧ и имеющие положительнее результатытуберкулиновой кожной пробы, которые принималиизониазид в течение шести месяцев или комбинациюрифампицина и изониазида в течение трех месяцев,имели меньше шансов развития ТБ за четыре годапоследующего наблюдения по сравнению с лицами,получавшими плацебо (9). Другие исследованияпоказали, что продолжительность защитного действияпрофилактического лечения изониазидом у лиц, живущихс ВИЧ, колеблется в пределах от 18 до 24 месяцев (10-11).Систематические обзоры подтвердили, что частотареинфекции ТБ повышалась у людей, живущих с ВИЧ,и в местах с высоким уровнем заболеваемости ТБ (12-13). Среди южно-африканских горняков ВИЧ-инфекцияассоциировалась с 19-кратным ростом заболеваемости ТБпосле реинфекции без увеличения частоты реактивацииТБ (14). Обнаружено, что в областях с высоким уровнемэкспозиции и большой вероятностью передачи M.tuberculosis профилактическое лечение изониазидомснижало риск ТБ у лиц, живущих с ВИЧ, на 82% (ОР 0,18,95% ДИ: 0,04-0,83), если оно проводилось сразу послеизлечения первого эпизода ТБ, и на 55% (ОР 0,45, 95% ДИ:0,26 - 0,78), если оно начиналось спустя какое-то времяпосле излечения первого эпизода ТБ (15-16).Проведению профилактического лечения изониазидоммогут помешать много факторов, в том числе проблемас исключением активной формы ТБ до началапревентивной терапии и опасения относительноселекции устойчивых к изониазиду штаммов M.tuberculosis. Для анализа риска развития устойчивостик изониазиду у людей, инфицированных и неинфицированных ВИЧ, проходивших профилактическийкурс лечения изониазидом на протяжении 6-12 месяцев,проведен мета-анализ 12 РКИ и одного обсервационногоисследования. В данном случае оказалось невозможнымисключить повышенный риск развития устойчивостик изониазиду из-за незначительного общего числановых случаев устойчивого ТБ (ОР 1,45, 95% ДИ: 0,85-2,47) (17). Однако в кластерном рандомизированномисследовании, проведенном среди живущих в лачугахгорняков в Южной Африке, выявлен сопоставимыйуровень распространенности устойчивости к изониазиду5

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовпо данным первого и повторного курса лечения ТБ угорняков, ранее проходивших профилактическое лечениеизониазидом, и в группе контроля (18). Нет данных для того,чтобы оценить воздействие профилактического леченияизониазидом в рамках рутинной профилактическойпрограммы на формирование устойчивости к этомупрепарату. Ограниченные данные, полученные в Малави,Южной Африке и Замбии, свидетельствовали о том, чтоприверженность больных выполнению предписанногорежима профилактического лечения изониазидом быланизкой и варьировалась в диапазоне от 24 до 59% (19).Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оптимальный курс профилактического леченияТБ, который эффективен, безопасен, хорошопереносится, приемлем и не вступает вовзаимодействие с основными лекарственнымипрепаратами для лечения ВИЧ-инфекции.• Оптимальное профилактическое лечение ТБ у такихособых групп населения, как беременные женщины илица с сопутствующей болезнью печени (например,при коинфекции гепатита B или C).• Оптимальные дозировки препарата на курспрофилактического лечения ТБ (повторные курсыили пожизненная терапия) у лиц, получающих или неполучающих АРТ.• Продолжительность защитного эффектапрофилактического лечения изониазидом икраткосрочных схем профилактического лечениянесколькими препаратами.• Значение профилактического лечения изониазидоми краткосрочных схем лечения несколькимипрепаратами для снижения риска рецидивирующегоТБ (вследствие реинфекции или реактивации) улюдей, живущих с ВИЧ.• Оптимальные алгоритмы скрининга на ТБ,позволяющие с уверенностью исключить активнуюформу заболевания ТБ у людей, живущих с ВИЧ, приразличном бремени ТБ и ВИЧ-инфекции.• Экспресс-анализы для исключения ТБ до началапрофилактического лечения ТБ у людей, живущих сВИЧ, при любом уровне иммуносупрессии.• Влияние профилактического лечения ТБ на развитиелекарственной устойчивости, в том числе в рамкахрутинной программной деятельности.• Операционные модели для расширения масштабовпрофилактического лечения изониазидом вучреждениях, предоставляющих помощь при ВИЧинфекции,применительно к больным, получающими не получающим АРТ.• Безопасность, переносимость, эффективностьи воздействие пробного лечения ТБ (в качествепрофилактической терапии) на уровеньзаболеваемости и смертности от ТБ среди людей,живущих с ВИЧ.1.2 Инфекционный контроль ТБПередача M. tuberculosis людям, живущим с ВИЧ, можетпроисходить там, где они контактируют с заразнымитуберкулезными больными – в быту, сообществе, людныхместах и лечебных учреждениях. Частота возникновениялатентной туберкулезной инфекции и новых случаевзаболевания ТБ выше среди медработников лечебнопрофилактическихучреждений, чем уровеньзаболеваемости среди населения в целом. Частотановых случаев латентной туберкулезной инфекции изаболевания ТБ также выше в местах скопления людейи в домохозяйствах, чем уровень заболеваемости срединаселения в целом.Передача M. tuberculosis может происходить вучреждениях амбулаторного типа, обслуживающих ВИЧинфицированныхпациентов, кабинетах неотложнойпомощи, стационарах и в лабораториях (20). Изучениемеханизма передачи ТБ по данным фингерпринтингаштаммов M. tuberculosis, передача которых происходилаот госпитализированных ВИЧ-инфицированных больныхТБ морским свинкам, дышавшим тем же воздухом, чтои находившиеся в отделении пациенты, показало,что на больных ТБ с множественной лекарственнойустойчивостью (МЛУ), получавших субоптимальноелекарственное лечение, приходилось 90% случаевпередачи ТБ (21).Вот почему для предупреждения передачи M. tuberculosisсреди людей, живущих с ВИЧ, крайне необходимынадежные методы инфекционного контроля. ПолитикаВОЗ в области инфекционного контроля ТБ включаетадминистративные мероприятия на национальном исубнациональном уровнях, а также меры на уровнелечебно-профилактических учреждений, в том числе (22):• административный контроль – сортировка больных,отдельное содержание заразных пациентов,соблюдение «этикета кашля» и сокращение сроковпребывания в стационаре;• контроль окружающей среды – системы естественнойили искусственной вентиляции и бактерицидноеультрафиолетовое облучение верхней зоныпомещения;• меры индивидуальной защиты – респираторыи лечебно-профилактические наборы для ВИЧинфицированныхмедработников.6

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовРеализация комплексных мер контроля распространенияинфекции снижает вероятность передачи M. tuberculosisв лечебных учреждениях (23-25). Следовательно, всеучреждения, как государственного, так и частногосектора, на базе которых проводится лечение пациентовс заразными формами ТБ или с подозрением назаразный ТБ, обязаны безотлагательно принимать мерыадминистративного контроля за распространениеминфекции. Также должны осуществляться и другиемероприятия, которые полностью соответствуютспецифике программной деятельности, состояниюокружающей среды и социально-экономическимусловиям конкретного лечебного учреждения (22).Мало исследований было посвящено изучениюэффективности индивидуальных мер контроляза распространением инфекции для уменьшениявероятности передачи M. tuberculosis. Мерыинфекционного контроля обычно осуществляютсяв комплексе, и не подкрепляются мониторингомсоответствующих параметров. Исследование в Перуподтвердило, что открытые окна и двери, особенно вклиниках с высокими потолками и большими окнами,могут обеспечить интенсивный воздухообмен и заметноснизить риск передачи туберкулезной инфекции посравнению с механическими системами вентиляции (26).Установлено, что использование ламп ультрафиолетовогоизлучения в отделении больницы для лечения ТБ/ВИЧ приадекватной интенсивности смешивания воздуха внутрипомещения значительно снижает вероятность передачивозбудителя ТБ - примерно на 70% (27). Однако данныемоделирования говорят о том, что эффект синергии,возникающий за счет сочетания таких мер, как ношениелицевой маски, сокращение времени пребывания встационаре, улучшение вентиляции, внедрение быстрыхметодов определения лекарственной чувствительности,проведение АРТ и раздельное содержание больных, можетпредотвратить развитие лекарственно-устойчивого ТБ в48% случаев (в диапазоне от 34 до 50%) (28). Необходимопровести дополнительные исследования для поисканаиболее эффективных мер инфекционного контроля вцелях профилактики передачи M. tuberculosis на уровнелечебного учреждения. Также нужны исследования длямониторинга осуществления и результативности мерконтроля за распространением инфекции.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Прогностические факторы контагиозностиВИЧ-инфицированных больных ТБ, особенно слекарственно-устойчивой формой ТБ.• Методы обнаружения концентрации жизнеспособныхкапельных ядер, содержащих M. tuberculosis, дляоблегчения мониторинга и оценки мер контроля зараспространением ТБ.• Эффективность, в том числе экономическаяэффективность, индивидуальных мер инфекционногоконтроля для снижения вероятности передачи ТБ влечебных учреждениях и местах скопления людей.• Оптимальное сочетание мер контроля зараспространением инфекции для снижениявероятности передачи ТБ в лечебных учреждениях иместах скопления людей.• Операционные модели для осуществления имониторинга мер инфекционного контроля влечебных учреждениях и местах скопления людей.1.3 Антиретровирусная терапияВ странах с высоким или низким бременем ТБ использованиеАРТ ассоциируется со значительным снижениемпоказателей заболеваемости ТБ в когортах, получающихлечение, и колеблется в пределах от 54 до 92% (29) как наиндивидуальном (30), так и на популяционном уровне (31-32). Проспективное исследование, проведенное в ЮжнойАфрике, показало, что заболеваемость ТБ сокращаласьвтрое на втором и третьем году АРТ по сравнению спервым годом лечения (13,4/100 и 4,5/100 человеко-лет,соответственно, при уровне p (P) < 0,01) (33). Несмотряна такое заметное снижение заболеваемости ТБ на фоневысокоактивной АРТ, долгосрочный риск заболеванияТБ остается повышенным среди пациентов, получающихАРТ, по сравнению с общей популяцией (34). Такжебыло установлено, что долгосрочный риск развитияактивной формы ТБ строго коррелирует с длительностьюсохранения у пациентов количества Т-лимфоцитовCD4 ниже 500 клеток/мм³ (35). Математические моделипоказывают, что для значимого уменьшения числаслучаев ТБ и показателей смертности от ТБ необходимоначинать АРТ на раннем этапе ВИЧ-инфекции,обеспечивать высокие уровни охвата и строго соблюдатьпредписанный режим лечения (36-37). В Бразилии частотарецидивирующего ТБ вследствие либо реинфекции,либо реактивации уменьшилась вдвое в процессе АРТ(38). В Южной Африке у пациентов, получавших АРТ, приналичии или отсутствии ТБ в анамнезе снижение рисказаболевания ТБ оказалось одинаковым (33, 35).Итоги двух обсервационных исследованийсвидетельствовали о более выраженном снижениириска заболевания ТБ среди пациентов с положительнойтуберкулиновой кожной пробой, которые получаликак АРТ, так и профилактическое лечение изониазидом.Уменьшение риска заболевания ТБ составило 76%(скорректированный коэффициент риска [сКР] 0,24, 95%ДИ: 0,11-0,53) по сравнению с нелеченными пациентамив Бразилии и 89% (сКР 0,11, 95% ДИ: 0,02-0,78) в ЮжнойАфрике (39-40). Однако дополнительное преимущество7

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовот сочетания того и другого лечения по сравнению сиспользованием только АРТ было незначительным.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Влияние раннего начала АРТ на частоту новыхслучаев ТБ и риск развития активной формы ТБ вместах с высоким уровнем распространенности ТБ.• Эффективность и безопасность только АРТ или АРТв комбинации с профилактическим лечением ТБдля снижения риска рецидивирования ТБ у людей,живущих с ВИЧ.1.4 Вакцины против ТБВакцина на основе бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ)вводится при рождении и в первые 10 лет жизниформирует достаточно напряженный иммунитетпротив диссеминированной формы ТБ, в частноституберкулезного менингита. Однако защитный эффект БЦЖпротив ТБ легких у взрослых неодинаков во всем мире.Такое различие в эффективности может быть обусловленоразной степенью подверженности воздействиюмикобактерий окружающей среды. Стратегии повышенияэффективности вакцинации против ТБ и профилактикиактивной формы ТБ легких предусматриваютиспользование рекомбинантной вакцины БЦЖ идостижение бустерного эффекта за счет рекомбинантныхбелков или нереплицируемых вирусных векторныхвакцин. На основании математического моделированияможно предположить, что к 2050 г. возможно снижениезаболеваемости ТБ на 39–52%, если в 2015 г. обеспечитьвнедрение новой стратегии вакцинации по протоколу«прайм-буст» 2 (41).В настоящее время проводится 2 фаза клиническихиспытаний вакцин-кандидатов против ТБ, и такиеиспытания должны в ближайшее время начаться срединескольких групп населения в Африке. Ряд вакцинкандидатовпротив ТБ доказали свою безопасность ииммуногенность у людей, живущих с ВИЧ (42). Однакоданные об их эффективности ограничены. Проведенныйсубанализ показал, что инактивированный штаммM. vaccae, используемый в виде серии инъекций длядостижения бустерного эффекта от вакцинации БЦЖ,снижал число культурально подтвержденных случаевТБ среди людей, живущих с ВИЧ в Танзании (при числеCD4 200–500 клеток/мм³). Полученные данные говорятоб умеренной эффективности вакцины (37%) прииспользовании этой стратегии (43).Обнаруженные пробелы в знаниях:• Наиболее удачная вакцина против ТБ уинфицированных и не инфицированных ВИЧпациентов, включая взрослых и детей.• Безопасность и эффективность новых вакцинкандидатовпротив ТБ у взрослых и детей, живущих сВИЧ (включая лиц с выраженной иммуносупрессией).1.5 Тесты, основанные на продукциигамма-интерферонаТесты, основанные на продукции гамма-интерферона(IGRA) позволяют измерить количество гаммаинтерферона,высвобождаемого из сенсибилизированныхT-клеток человека под воздействием антигеновM. tuberculosis, в основном секретируемого на раннейстадии антигена-мишени (ESAT)-6 и белка культуральногофильтрата (CFP)-10. Эти антигены обладают более высокойспецифичностью, чем антигены в составе очищенногобелкового деривата, так как они не вступают вперекрестную реакцию с БЦЖ или с комплексом M. avium(44). Таким образом, ожидалось, что чувствительность испецифичность тестов IGRA для выявления латентного ТБбудет выше по сравнению с традиционно используемойтуберкулиновой кожной пробой. Преимущества IGRA -постановка одной реакции с использованием образцакрови и получение готовых результатов через 24 часа, атакже отсутствие необходимости второго визита пациентав медицинское учреждение для оценки результатов теста(45).В настоящее время имеются два коммерчески доступныхдиагностикума, основанных на принципе IGRA:• Квантифероновый тест (QuantiFERON-TB Gold test)(компания Cellestis, Карнеги, Австралия) определяетколичество гамма-интерферона непосредственно врастворе.• Тест T-SPOT.TB (компания Oxford Immunotec,Оксфорд, Соединенное Королевство [СК])определяет количество гамма-интерферона иклеток, продуцирующих этот цитокин, в реакцииэнзим-опосредованного иммуноспота (ELISPOT).В недавно проведенном мета-анализе этихдиагностикумов зарегистрирована суммарнаяспецифичность теста QuantiFERON-TB в пределах 96%(95% ДИ: 94%-98%) и теста T-SPOT.TB в пределах 93% (95%ДИ: 86%-100%). Эти тесты проводились среди привитыхБЦЖ контингентов населения, у которых специфичностьтуберкулиновой кожной пробы была низкой и крайнеизменчивой (46). Большинство исследований по оценке82Прим. ред. Протокол вакцинации «прайм-буст» - комбинированная стратегиявакцинации, согласно которой проводятся две или более иммунизации сиспользованием разных типов вакцинирующих препаратов.

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовспецифичности IGRA проводилось в местах с низкимуровнем заболеваемости ТБ. Суммарная чувствительностьтестов QuantiFERON-TB и T-SPOT.TB составляла 76% (95%ДИ: 72%-80%) и 90% (95% ДИ: 86%-93%) соответственно,причем практически все исследования по оценкечувствительности IGRA проводились среди взрослых, неинфицированных ВИЧ (46).Результативность тестов IGRA для диагностики латентногоТБ у ВИЧ-инфицированных взрослых или детей ещепредстоит уточнить в процессе проведения болеемасштабных исследований. Результаты исследований,проведенных в Сенегале с использованием ELISPOT улюдей, живущих с ВИЧ, показали, что чувствительностьтеста снижается по мере уменьшения числа CD4 (47).Исследование, проведенное среди замбийских больных ТБс положительным мазком мокроты, позволило установитьстатистически значимое снижение чувствительноститеста QuantiFERON-TB среди ВИЧ-инфицированныхлиц (63%) по сравнению с не инфицированными ВИЧиндивидами (84%) (48). По аналогии с этим низкийуровень CD4 ассоциировался с промежуточными илиложноотрицательными результатами. Плохое совпадениерезультатов IGRA и туберкулиновых кожных проб такженаблюдалось у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей вЮжной Африке (49).• Роль тестов IGRA в повышении эффективностипрофилактического лечения ТБ у людей, живущих сВИЧ.• Определение точек отсечения по числу CD4 прииспользовании тестов IGRA у людей, живущих с ВИЧ.• Прогностический потенциал тестов IGRA посравнению с туберкулиновой кожной пробой дляточного выявления людей, живущих с ВИЧ, из группыповышенного риска прогрессирования латентногоТБ в активную форму.• Роль тестов IGRA в мониторинге ответа на лечениескрытой и активной формы ТБ у ВИЧ-инфицированныхлиц.• Осуществимость, пригодность, приемлемость иэкономическая эффективность повсеместноговнедрения тестов IGRA.• Наиболее подходящий метод для диагностикилатентного ТБ у людей, живущих с ВИЧ, напериферическом уровне системы здравоохранения.Для тестов IGRA характерны некоторые ограничения. Воснове этих тестов лежит определение напряженностииммунитета и поэтому они непригодны дляразграничения латентной инфекции и активной формыТБ или заболевания ТБ в прошлом (50). Они не позволяютвыявлять лиц со скрытой формой ТБ, которые относятсяк группе максимального риска прогрессирования ТБв активную форму, хотя профилактическое лечение ТБпошло бы таким больным на пользу (46). Для постановкиIGRA требуются сложные оборудование и технологии. Дляобработки образцов крови в течение 16 часов после ихполучения нужны соответствующие системы доставкиили использование портативных термостатов. Во многихместах с ограниченными ресурсами эти средства могутбыть доступны только в больницах районного или болеевысокого уровня. И наконец, для проведения IGRAнужен специально подготовленный, хорошо обученныйлабораторный персонал (45).Возможно, самое главное достоинство тестов IGRAзаключается в выявлении латентного ТБ независимо отпредшествующей вакцинации БЦЖ.Обнаруженные пробелы в знаниях (51):• Точность и достоверность тестов IGRA придиагностике латентной инфекции M. tuberculosisи активной формы ТБ у ВИЧ-инфицированныхвзрослых и детей.9

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов1.6 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к профилактике ТБНаучный вопросЧто представляет собой оптимальный алгоритм скрининга для использования в различных условиях при разном бремени ТБ и ВИЧ-инфекции, позволяющийбез риска приступать к профилактическому лечению ТБ?Какие меры вмешательства по контролю распространения инфекции являются наиболее подходящими для эффективного снижения вероятности передачиM. tuberculosis (как чувствительных, так и устойчивых к лекарственным препаратам штаммов) в лечебных учреждениях, быту и сообществе?Какова оптимальная продолжительность, безопасность, результативность и экономическая эффективность профилактического лечения изониазидом или егосочетания с АРТ по сравнению с использованием только АРТ для снижения риска развития активной формы ТБ у людей, живущих с ВИЧ, особенно в рамкахпрограммной деятельности?Как рано следует начинать АРТ (при каком количестве CD4) у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ТБ для максимального снижения риска развитияТБ?Что представляют собой операционные модели для расширения масштабов профилактического лечения изониазидом в учреждениях, предоставляющихпомощь ВИЧ-инфицированным пациентам (включая периодичность наблюдения за симптомами, методы мониторинга и меры по поддержанию высокогоуровня приверженности среди медработников)?Что представляет собой оптимальная схема профилактического лечения ТБ с точки зрения результативности, безопасности, переносимости и длительностизащитного эффекта, которую следует назначать ВИЧ-инфицированным взрослым и детям, а также другим особым группам населения, таким как беременныеженщины и лица с сопутствующим заболеванием печени?Какой график проведения профилактического лечения ТБ у ВИЧ-инфицированных больных (повторные курсы или пожизненная превентивная терапия) являетсяоптимальным?Какова безопасность, переносимость и эффективность воздействия пробного лечения ТБ (например, в течение двух месяцев), назначенного до или вскоре посленачала АРТ, на смертность от ТБ среди людей с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции?Что представляют собой наиболее удачные операционные модели (то есть практичные, осуществимые, легко воспроизводимые и эффективные) для внедренияи мониторинга мер контроля за распространением инфекции в лечебных учреждениях?Что представляет собой самая лучшая вакцина против ТБ (либо бустерная вакцина БЦЖ, либо новая заменяющая ее вакцина) с точки зрения выработкииммунного ответа, безопасности и эффективности у ВИЧ-инфицированных детей и взрослых при любом уровне иммуносупрессии?Какова продолжительность эффекта от разных комбинаций профилактической терапии ТБ (профилактическое лечение изониазидом и короткие схемы лечениянесколькими препаратами)?Баллы9,69,08,98,88,68,48,48,38,28,18,1Как влияет профилактическое лечение изониазидом на возникновение лекарственной устойчивости (особенно при приеме изониазида и рифампицина)? 7,9Что представляет собой наиболее удачный метод диагностики латентного ТБ у людей, живущих с ВИЧ (взрослых и детей), на уровне периферийных учреждений? 7,5Что представляют собой наиболее удачные операционные модели для оценки воздействия мер инфекционного контроля на снижение распространенияинфекции M. tuberculosis среди ВИЧ-инфицированных взрослых и детей?Что представляют собой наиболее удачные модели эпиднадзора для количественной оценки внутрибольничной передачи M. tuberculosis, позволяющиепроводить мониторинг мер контроля за распространением инфекции?Какую роль играют тесты IGRA для диагностики латентного ТБ с тем, чтобы приступить к профилактическому лечению ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов(детей и взрослых) при любом уровне иммуносупрессии?Какие методы забора проб воздуха для обнаружения жизнеспособных M. tuberculosis (капельных ядер) являются наиболее подходящими для облегчениямониторинга и оценки мер инфекционного контроля?Как совершенствовать тесты IGRA для использования у взрослых и детей, чтобы с их помощью можно было эффективно дифференцировать инфицирование и активнуюформу заболевания?Какие прогностические факторы контагиозности больных ТБ, включая получающих лечение больных с МЛУ-ТБ и ТБ с широкой лекарственной устойчивостью(ШЛУ), являются наиболее информативными?Снижается ли вероятность передачи ТБ при рутинном массовом использовании медработниками респираторов типа N95 (в комплексе с программой проверкиправильности подгонки дыхательной аппаратуры) по сравнению с обычной практикой?7,57,16,56,36,26,25,910

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовГЛАВА 2: БОЛЕЕ АКТИВНОЕ ВЫЯВЛЕНИЕСЛУЧАЕВ ТБВсе люди, живущие с ВИЧ, должны проходить обследованиена латентную инфекцию M. tuberculosis и заболеваниеТБ в тот период, когда им впервые ставят диагноз ВИЧинфекции,а также на этапе последующего наблюдения.Это позволит начать профилактическое или стандартноелечение ТБ и сделать более безопасным начало АРТ (3).Эта глава посвящена анализу научных вопросов и новыхтехнологий, которые могут усовершенствовать выявлениеслучаев ТБ и лечение заболевших среди людей, живущихс ВИЧ.2.1 Клинический скрининг идиагностические алгоритмыОдин лишь хронический кашель, продолжающийсядве или три недели подряд, не может служитьдостаточно убедительным прогностическим фактором,указывающим на заболевание ТБ у людей, живущих сВИЧ. Для постановки диагноза ТБ необходимо наличиецелого комплекса симптомов (52-58); однако сочетаниесимптомов, в наибольшей степени соответствующихдиагнозу ТБ, остается неизвестным.Для оценки методов скрининга применительно кразличным ситуациям был проведен ряд одномоментныхпоперечных исследований. Скрининг, как правило,заключался в оценке многочисленных симптомов срентгенологическим исследованием органов груднойклетки или без него. Результаты этих исследований,касающиеся чувствительности и специфичности,оказались крайне изменчивыми и, возможно, зависелиот количества CD4 (56, 58). В этих исследованияхактивная форма ТБ определялась по-разному.Определения случаев варьировались в диапазоне отположительных результатов посева на M. tuberculosisили положительных результатов бактериоскопиимазка мокроты до ответной реакции на лечение ТБ.К прочим ограничениям этих исследований следуетотнести включение предварительно обследованныхпациентов с подозрением на ТБ и недостаточнуюсопоставимость исследований, проводившихся набазе специализированных учреждений или больниц иотдельных экспериментальных центров.Роль рентгенологического исследования органовгрудной клетки при диагностике ТБ у людей, живущих сВИЧ, остается неясной. Обследование в Южной Африкепоказало, что рентгенологическое исследованиеповышает чувствительность скрининга до 91% (52).В Эфиопии чувствительность и специфичностьскрининга с использованием рентгенологическогоисследования органов грудной клетки составляли 60и 83% соответственно. По оценкам исследователей,возможно выявление дополнительно 10% от всех случаевТБ, если проводить рентгенологическое исследование увсех людей, живущих с ВИЧ, которые обследуются на ТБ(56). В Камбодже рентгенологическая картина органовгрудной клетки с отклонением от нормы была значимымпрогностическим признаком ТБ легких с отрицательныммазком мокроты (скорректированное отношение шансов[сОШ]: 4,9, 95% ДИ: 2,7-8,6). Однако вариабельностьданных при считывании разными исследователямибыла значительной; наличие отклонений от нормыотмечалось в 51% случаев при изучении рентгенограммна месте по сравнению с 19% случаев при их просмотреприглашенными специалистами (59). В противоположностьэтому, исследования в Ботсване показали, что только у0,2% людей, живущих с ВИЧ и обследованных на ТБ, былиобнаружены рентгенологические признаки, указывающиена отклонение от нормы в органах грудной клетки (60). ВЮжной Африке рентгенография органов грудной клеткиоказалась недостаточно чувствительной для уточненияклинического диагноза ТБ (53). Рентгенологическоеисследование органов грудной клетки не выявило какихлибоотклонений от нормы у 29% ВИЧ-инфицированныхпациентов с положительным результатом культуральногоисследования на ТБ, и еще большая доля нормальныхрезультатов рентгенографии наблюдалась у лиц свыраженной иммуносупрессией (61-64).Кроме того, данные целого ряда исследованийсвидетельствовали о наличии культуральноподтвержденного ТБ у бессимптомных ВИЧинфицированныхпациентов (65), а также о высокойчастоте недиагностированного ТБ среди населения(57, 66). Значимость положительных результатовкультуральных исследований у бессимптомных больныхостается неясной; такие результаты могут говоритьо клиническом прогрессировании болезни или отранзиторном выделении M. tuberculosis у пациентов, укоторых впоследствии наблюдалось самоизлечение, илиих заболевание перешло в латентную туберкулезнуюинфекцию. Как вариант, такие результаты культуральныхисследований могли быть получены вследствие ошибок,допущенных лабораторией, или связанных с ведениемучета.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оптимальный алгоритм для диагностики ТБ,обладающий высокой чувствительностью,специфичностью и прогностической ценностью,который может применяться в самых разныхусловиях, а также у пациентов с разной тяжестью ТБи ВИЧ-инфекции.• Когда, где и кто должен определять порядокиспользования алгоритма для диагностики ТБ и какчасто.11

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов• Значение внедрения доказательного алгоритмадиагностики ТБ для снижения заболеваемости исмертности от ТБ у людей, живущих с ВИЧ.• Роль рентгенологического исследования органовгрудной клетки в постановке диагноза ТБ у людей,живущих с ВИЧ.• Клинические прогностические факторы ТБи оптимальные методы скрининга на ТБ убессимптомных пациентов.2.2 Методы диагностики ТБМикроскопия мазка мокроты по-прежнему являетсякраеугольным камнем диагностики ТБ в условияхограниченных ресурсов. Однако чувствительностьэтого исследования у ВИЧ-инфицированных пациентови детей может составлять всего 20% (67). Получениекультуры микобактерий как инструмент диагностикиТБ имеет ряд достоинств: метод более чувствителен,чем микроскопия мазка мокроты, позволяет поставитьдиагноз при отрицательном результате исследованиямазка и исследовать лекарственную чувствительность.К недостаткам получения культуры микобактерийследует отнести необходимость транспортировкиобразца материала, наличия сложного оснащения дляобеспечения биобезопасности и профессиональноподготовленного лабораторно-технического персонала.ТБ легких с отрицательным мазком мокроты широкораспространен среди людей, инфицированных ВИЧ,и ассоциируется с неудовлетворительными исходамилечения и повышенными уровнями ранней смертностипо сравнению с ТБ с положительным мазком мокроты. ТБс отрицательным мазком мокроты также ассоциируетсяс поздней постановкой диагноза (68). Больные ТБ легкихс отрицательным мазком мокроты могут способствоватьдальнейшему распространению ТБ (69).В настоящее время разрабатывается нескольконовых методов диагностики для более эффективноговыявления случаев ТБ и исследования на лекарственнуючувствительность; некоторые из таких методов ужепроходят оценку в лабораторных или в полевых условиях.2.2.1 МикроскопияСистематические обзоры показали, что седиментацияс использованием гипохлорита натрия (отбеливателя)повышает результативность и чувствительность обычноймикроскопии мазка мокроты (67). Исследования,проведенные в местах с высоким уровнемраспространенности ВИЧ, показали, что при внесении впорцию мокроты бытового отбеливателя и последующейседиментации в течение ночи повышение числавыявленных случаев ТБ составляет до 17% (70-72).Микроскопия мазка мокроты по принципу «front-loading»определяется как сбор и исследование первых двухобразцов мокроты в один и тот же день. Установлено,что при обследовании пациентов с хроническим кашлемэтот метод обладает результативностью, аналогичнойстандартному методу получения одного образцаматериала при обращении и еще одного образца раннимутром следующего дня (73).Обнаружено, что чувствительность люминесцентноймикроскопии мазка мокроты выше чувствительностиобычной микроскопии в среднем на 10% (74). Однако дваисследования, в которых люминесцентная микроскопиясравнивалась с микроскопией окрашенного по Цилю-Нильсену мазка из образцов мокроты, полученныхот людей, живущих с ВИЧ, показали различие вчувствительности в пределах 37% при дополнительномповышении результативности на 26% (75-76). В настоящеевремя проводится оценка использования светодиодов(СИД) (как для световой, так и для люминесцентноймикроскопии), которые позволяют снизить потреблениеэнергии и более благоприятны для персоналалаборатории.2.2.2 Культуральные методыИз-за медленной репликации M. tuberculosis культурымикобактерий на твердых питательных средах должнывыдерживаться в термостате в течение 2–8 недель,чтобы колонии стали заметными. С другой стороны,жидкие питательные среды, предназначенные длянерадиометрического определения роста M. tuberculosis,позволяют получить результаты через 7–16 дней (68,77). Однако при дефиците необходимых ресурсовиспользование систем с жидкими питательными средамипо-прежнему ограничено. Невозможность применениякультуральных экспресс-методов препятствует быстройпоставке диагноза и ведению случаев чувствительного иустойчивого к лекарственным препаратам ТБ.Оказалось, что метод микроскопического наблюденияза лекарственной чувствительностью (MODS), являясьмалозатратным ручным методом с использованиемжидкой питательной среды, отличается высокойчувствительностью и специфичностью и позволяетполучить культуру M. tuberculosis значительно быстрее,чем в автоматизированных системах на жидких средахили в традиционных системах культивирования натвердых питательных средах (78). Этот метод прошелтестирование в порядке научного эксперимента в таких12

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовстранах с высоким уровнем распространенности ВИЧ, какБразилия, Гондурас и Эфиопия (79-80). Однако метод MODSвсе еще должен пройти валидацию в рамках программнойдеятельности, особенно для использования у людей,живущих с ВИЧ. Кроме того, при осуществлении программможет возникнуть необходимость в рассмотрениивопросов контроля качества и различий в результатах,полученных разными исследователями.Также были разработаны другие культуральные методыс использованием твердых питательных сред, например,колориметрический метод определения тимидинкиназы,тест на нитратредуктазу и посев на тонкий слой агара. Этиметоды могут использоваться для обнаружения ростамикобактерий до появления видимых колоний или длявизуального определения устойчивости к изониазиду ирифампицину (81). Необходимо провести исследованияпригодности их использования как в рамках программнойдеятельности, так и среди контингентов населения свысокой распространенностью ВИЧ-инфекции.Постановка экспресс-реакций с использованиеминдикаторной полоски для определения видовойпринадлежности возбудителя позволяет обнаруживатьТБ-специфический антиген (MPB64) в культурах,полученных на жидких или твердых питательныхсредах для подтверждения наличия M. tuberculosis, идифференцировать рост данного штамма от роста другихвидов микобактерий. Результаты теста получают через 15минут, причем он отличается высокой чувствительностью(98,6%) и специфичностью (97,9%) (45).2.2.3 Техника выявления амплификации генаМетоды амплификации нуклеиновых кислот позволяютвыявлять нуклеиновые кислоты микобактерий за 3–6часов, в основном с использованием полимеразнойцепной реакции (ПЦР). Результаты мета-анализапоказали выраженные различия в оценке надежностинекоммерческих и серийно выпускаемых тест-системдля выявления M. tuberculosis в образцах мокроты (82-83). Исследования с применением изотермическойамплификации ДНК по LAMP-технологии все еще весьмаограничены.Специальное устройство «Xpert MTB device» (компанияCepheid, штат Калифорния, Соединенные ШтатыАмерики [США]) является перспективной, полностьюавтоматизированной системой, в основе которой лежитпринцип молекулярного выявления M. tuberculosis.Продемонстрирована возможность с помощью этойсистемы выявлять возбудителя ТБ в большинствеобразцов с отрицательным результатом микроскопиимазка и проводить скрининг на устойчивость крифампицину за 90 минут (84). По данным трех тестовна выявление культурально подтвержденного ТБ сотрицательным мазком мокроты, чувствительностьметода составила 90,2% (95% ДИ: 84,9%-93,8%) и 97,6%(95% ДИ: 94,4%-99,0%) при определении устойчивых крифампицину штаммов, если сравнивать с результатамифенотипического метода определения чувствительности.Имеются предварительные данные, указывающие нато, что возможна адаптация этой тест-системы дляопределения вирусной нагрузки ВИЧ.Метод «FASTPlaque TB» (компания Biotec Laboratories,Ипсвич, СК) основан на технологии амплификациибактериофагов. Эта система была тщательноапробирована, в том числе в условиях высокойраспространенности ВИЧ-инфекции, но полученныерезультаты оказались противоречивыми (68).ВОЗ одобрила практическое использование двухкоммерческих тест-систем, в основе которых лежитпринцип обратной гибридизации с типоспецифическимизондами с использованием ПЦР дезоксирибонуклеиновойкислоты (ДНК) и последующей гибридизации ДНК длявыявления штаммов M. tuberculosis и часто встречающихсямутаций M. tuberculosis, связанных с устойчивостьюк рифампицину и изониазиду (система «GenotypeMDRTBplus», компания Hain Lifescience, Германия, и система«INNO-LiPA Rif.TB», компания Innogenetics NV, Бельгия) (85).Обе технологии обладают необходимым потенциалом длясокращения периода постановки диагноза и определениялекарственной чувствительности до двух дней, если дляанализа используются образцы положительной по мазкумокроты непосредственно от пациента. Молекулярныеметоды обратной гибридизации с типоспецифическимизондами требуют наличия хорошо оснащеннойлабораторной сети для постановки ПЦР. Предъявляемыек лабораториям требования предусматривают наличиеотдельных помещений для подготовки и анализа образцов,соответствующих материалов и методов для удаленияотходов, профессионально подготовленного персоналаи системы внешней оценки качества. В настоящее времяв дополнение к этому проводится оценка методовопределения специфических последовательностейДНК M. tuberculosis, связанных с устойчивостью кфторхинолонам и инъецируемым препаратам; этопозволит использовать методы обратной гибридизациис типоспецифическими зондами для выявления ТБ сширокой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) (86).13

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов2.2.4 Другие диагностикумы и портативныеанализаторыСистематический обзор результатов оценки надежностисерийно выпускаемых диагностических тест-системна антитела показал, что они имеют ограниченнуючувствительность и непостоянную специфичность (87).Специфичность была выше при обследовании здоровыхдобровольцев, чем при обследовании лиц с подозрениемна ТБ, и данных было слишком мало, чтобы установитьточность этих тест-систем применительно к пациентам сотрицательным мазком мокроты и ВИЧ-инфицированнымвзрослым и детям.Продолжаются исследования по разработкебиомаркеров, которые могут указывать на активнуюформы ТБ и отслеживать ответную реакцию на лечение(излечение и рецидив). Однако доступные тест-системытребуют дальнейшего совершенствования, оценкии валидации, особенно применительно к людям,живущим с ВИЧ. Биомаркеры-кандидаты, на основекоторых могут быть разработаны новые диагностикумы,включают обнаружение роста микобактерий в мокроте;определение специфических антигенов M. tuberculosis(например, AG85); выявление ДНК M. tuberculosis вобразцах мокроты или мочи; определение иммуноилилекарственно-опосредованного уничтожения M.tuberculosis в культуре эритроцитов человека или вчеловеческой крови; и мультиплексные иммуноанализывысокого разрешения, характеризующие формированиеответа организма хозяина на инфекцию M. tuberculosis (88).• Влияние использования пересмотренного алгоритмаВОЗ для ТБ с отрицательным мазком мокроты ивнелегочного ТБ на показатели смертности средиВИЧ-инфицированных пациентов с подозрением наТБ.• Надежность комплексного использованияметодик исследования мазка мокроты (внесениеотбеливателя и седиментация, концентрация,люминесцентная микроскопия и т.д.) в рамкахпрограммной деятельности.• Крупномасштабная оценка наиболее перспективныхдиагностических методов, доступных в настоящеевремя для экспресс-диагностики ТБ, включаяопределение лекарственной устойчивости ипостановку диагноза у пациентов с отрицательнымрезультатом микроскопии мазка мокроты в рамкахпрограммной деятельности.• Исследование биомаркеров для разграниченияинфицирования и заболевания и для мониторингаответа на лечение.• Разработка многофункциональных диагностическихсхем, позволяющих синхронно или последовательнов сжатые сроки тестировать на ТБ и ВИЧ(инфицирование и заболевание).Портативные диагностические системы, которые моглибы найти применение в учреждениях периферийногоуровня, находятся на раннем этапе разработки. Кконкретным образцам тест-систем такого рода можноотнести определение антигена возбудителя в мочес использованием индикаторной полоски и кожныйтест с введением антигенов возбудителя ТБ черезтрансдермальный пластырь (45, 64). Также продолжаютсяисследования по разработке диагностическогоанализатора выдыхаемого воздуха для обнаружениялетучих органических молекул.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Разработка быстрого, простого и надежного экспрессметодадиагностики ТБ в месте предоставленияуслуг для пациентов всех категорий, включая детей илюдей, живущих с ВИЧ, и для всех типов заболеванияТБ.14

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов2.3 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к более активному выявлениюслучаев ТБНаучный вопросЧто представляет собой простой экспресс-анализ на «ТБ с использованием индикаторной полоски» в месте предоставления услуг для диагностики всех типов ТБ (ТБ легкихс положительным и отрицательным результатом бактериоскопии мазка мокроты, внелегочный ТБ, лекарственно-чувствительный и лекарственно-устойчивый ТБ) упациентов всех категорий, в том числе у детей и людей, живущих с ВИЧ?Что представляет собой оптимальный алгоритм скрининга и диагностики ТБ для использования в любых условиях с разным бременем ВИЧ-инфекции и ТБ,позволяющий проводить скрининг на все формы ТБ и интегрировать его в систему предоставления рутинной помощи?Какое значение для программной деятельности имеют наиболее перспективные диагностические методы, применяемые в настоящее время для экспрессдиагностикиТБ, включая определение лекарственной устойчивости и постановку диагноза у пациентов с отрицательным результатом микроскопии мазкамокроты, выявленных при массовых оценочных обследованиях?Что представляют собой наиболее удачные операционные модели более активного выявления случаев ТБ среди ВИЧ-инфицированных пациентов, в ВИЧсервисныхучреждениях и на уровне общины в условиях высокой и низкой распространенности ВИЧ-инфекции?Баллы9,79,19,18,7Каковы оптимальные сроки и периодичность систематического скрининга на ТБ у людей, живущих с ВИЧ? 8,7Что представляет собой наиболее удачная модель устранения задержки в постановке диагноза и сокращения сроков начала лечения ТБ с использованиемсуществующих механизмов (в том числе эффективность воздействия пересмотренного алгоритма ВОЗ для больных ТБ с отрицательным мазком мокроты напоказатели смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов с подозрением на ТБ)?8,6К чему сводится роль отслеживания контактов при более активном выявлении случаев ТБ (и ВИЧ-инфекции) на популяционном уровне? 7,8Что представляют собой наиболее удачные многофункциональные диагностические схемы, позволяющие синхронно или в сжатые сроки последовательнотестировать на ТБ и ВИЧ-инфекцию?7,7Как наилучшим образом выявить субклиническую и внелегочную форму болезни у лиц с коинфекцией ВИЧ и не инфицированных ВИЧ? 7,4Что представляют собой наиболее подходящие биомаркеры ТБ для разграничения инфицирования и заболевания и для мониторинга ответа на лечение? 7,1Что представляет собой стандартное определение случая, каковы истинная распространенность, естественное течение болезни и значимость субклинической формыТБ, в частности у людей, живущих с ВИЧ?6,515

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовГЛАВА 3: ЛЕЧЕНИЕ ТБ У ЛЮДЕЙ, ЖИВУЩИХС ВИЧВИЧ-инфицированные пациенты с ТБ должны как можнораньше начинать АРТ. В этой главе рассматриваютсянаучные вопросы, касающиеся предоставления АРТВИЧ-инфицированным больным с ТБ. Эти научныевопросы включают определение оптимальныхкомбинированных схем лечения антиретровирусными(АРВ) и противотуберкулезными препаратами иоптимальных сроков для начала терапии. Здесь такжепроанализированы и другие связанные с лечениемвопросы, например развитие воспалительного синдромавосстановления иммунитета (ВСВИ).3.1 Комбинации антиретровирусных ипротивотуберкулезных препаратовДля достижения успешных исходов при веденииВИЧ-инфицированных пациентов с ТБ необходимыоптимальные схемы лечения как ВИЧ-инфекции, так иТБ. Для лечения ВИЧ-инфекции обычно необходимытри АРВ-препарата, представленные двумя классамипрепаратов для терапии первого ряда. Лечениепациентов с лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекциейпрепаратами второго ряда является более сложным иможет потребовать трех или четырех АРВ-препаратов,относящихся к разным классам. В большинстве регионоврекомендуемое лечение ВИЧ-инфекции препаратамипервого ряда включает ненуклеозидный ингибиторобратной транскриптазы (эфавиренц или невирапин) идва нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы.Основой терапии лекарственно-устойчивой ВИЧинфекцииявляются ингибиторы протеазы ВИЧ, в которыеобычно входит ритонавир в качестве усиливающегосредства для повышения концентрации препаратов засчет подавления метаболизма изофермента 3A системыцитохрома P450 (CYP). Лечение ВИЧ-инфекции бываетуспешным только тогда, когда пациент может соблюдатьи переносить предписанный режим лечения, и когдаконцентрации препаратов в организме поддерживаютсяна уровнях, предупреждающих появление лекарственноустойчивогоВИЧ.Рифампицин – краеугольный камень стандартной схемылечения ТБ, включая схемы лечения для людей, живущихс ВИЧ. Поскольку рифампицин является мощныминдуцирующим фактором печеночных ферментовсистемы цитохрома P450, его назначение вместе спрепаратами для лечения ВИЧ-инфекции первого иливторого ряда приводит к изменению их концентраций,так как АРВ-препараты метаболизируются по этомупути. Важно, что рифампицин снижает уровни какненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы,так и ингибиторов протеазы ВИЧ. Ниже следует краткийобзор того, что известно об этих взаимодействиях.3.1.1 Рифампицин и невирапинКлиренс невирапина меняется в зависимости от пола,наличия коинфекции гепатита B и географической зоны(например, у пациентов из Южной Америки и стран Западаклиренс невирапина выше, чем у пациентов в Таиландеи Южной Африке) (89). Кроме того, биодоступностьневирапина снижается на 20–55% при его назначениивместе с рифампицином (90).Растет число фактических данных полученных вРКИ и обсервационных когортных исследованиях,свидетельствующих о том, что одновременныйприем рифампицина и невирапина приводит ккратковременному снижению концентрации невирапинав плазме до субтерапевтического уровня (91-95). Однакорезультаты исследования воздействия одновременногоприема рифампицина и невирапина на подавлениевирусной нагрузки противоречат друг другу. Поданным исследования в Таиланде, на 144-й неделелечения у пациентов, получавших только невирапин,наблюдались аналогичные вирусологические исходылечения по сравнению с теми, кто принимал невирапинвместе с рифампицином (96). Повышение частотывирусологической неудачи лечения (при уровнерибонуклеиновой кислоты ВИЧ [РНК] ≥ 400 копий/мл) на18-м месяце лечения наблюдалось у больных в ЮжнойАфрике, получавших рифампицин на начальном этапелечения невирапином, по сравнению с пациентами,принимавшими только невирапин (94). Ни в одном изисследований не приведены данные о предшествующемприеме одной дозы невирапина для профилактикивертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку.Обнаружено, что однократный прием невирапинаповышает частоту мутаций устойчивости к невирапинуи ставит под угрозу успех дальнейшего леченияматери и ребенка АРВ-препаратами, включающиминенуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(97).Предлагалось увеличить стандартную дозу невирапина(по 200 мг дважды в день), чтобы компенсироватьснижение концентрации невирапина в плазме кровииз-за одновременного приема рифампицина. Болеетого, результаты моделирующего исследования вЮжной Африке, в основе которого лежало измерениефармакокинетических параметров у пациентов,получавших стандартные дозы невирапина ирифампицина, показали, что прием 300 мг невирапинадважды в день может быть оптимальным для достиженияу большинства пациентов рекомендуемых уровнейсодержания этого препарата в сыворотке крови(98). Аналогично, в Индии на примере небольшогофармакокинетического исследования с участием семи16

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовВИЧ-инфицированных больных ТБ решение о повышениидозы невирапина до 300 мг дважды в день обеспечилотерапевтические уровни невирапина без проявленийгепатотоксичности (99).Однако из-за опасений в отношении гепатотоксичностиотмечается повсеместное нежелание увеличиватьстандартную дозу невирапина. В рамках РКИ в Таиландеповышение дозы невирапина до 600 мг в сутки послефазы приема нагрузочной дозы в 400 мг ассоциировалосьс повышением частоты реакций гиперчувствительности(25% в группе получавших 600 мг по сравнению с 6% вгруппе получавших стандартную дозу) (93).В конечном итоге из-за опасений появления симптомовгепатотоксичности и выраженной сыпи невирапин нерекомендуется назначать не получавшим ранее АРТпациенткам-женщинам с количеством CD4 более 250клеток/мм³ или пациентам-мужчинам с количеством CD4более 400 клеток/мм³ (100).3.1.2 Рифампицин и эфавиренцПоказано, что рифампицин снижет концентрацииэфавиренца в плазме на 20–25% (90); причем такоеснижение может стать причиной вирусологическойнеудачи лечения. В исследованиях, проведенных средилюдей, живущих с ВИЧ, установлено, что повышениедозы эфавиренца с 600 мг до 800 мг может нивелироватьпадение уровней его содержания в плазме (101-102).Однако корректировка дозы АРВ-препаратов редковыполнима в условиях ограниченных ресурсов, имногие ВИЧ-инфицированные больные ТБ продолжаютпринимать 600 мг эфавиренца.Выраженные колебания концентраций эфавиренцав плазме крови наблюдались в когорте из 20 ВИЧинфицированныхбольных ТБ в Южной Африке,получавших 600 мг эфавиренца и рифампицин. Несмотряна изменение концентраций эфавиренца в плазме,неопределяемая вирусная нагрузка отмечалась у 80%пациентов через 6 месяцев и у 65% - через 21 месяц отначала лечения (103). Еще в одном ретроспективномисследовании в Южной Африке был проведенсравнительный анализ вирусологических исходовлечения у людей, живущих с ВИЧ, получающих АРТ свключением эфавиренца (600 мг), принимавших илине принимавших рифампицин по схеме лечения ТБ;обнаружено, что частота вирусологической неудачилечения была сходной при использовании обеих схем (сОШвирусологической неудачи лечения: 1,1, 95% ДИ: 0,8-1,5)(94). Исследование в Индии показало, что одновременныйприем рифампицина не влиял ни на концентрациюэфавиренца в плазме при его ежедневном приеме в дозе600 мг, ни на клинический или иммунологический ответ налечение. Однако на концентрацию эфавиренца в плазмесущественно влиял полиморфизм гена CYP2B6 (104). ВРКИ, проведенном в Таиланде, не выявлено различийв концентрации препарата в плазме и во временидостижения неопределяемой вирусной нагрузки приприеме эфавиренца в дозе 600 мг или 800 мг у пациентов,одновременно получающих рифампицин (105).Хотя фактические данные свидетельствуют обадекватности стандартной дозировки эфавиренца600 мг при одновременном приеме рифампицина,в условиях недостаточных ресурсов использованиеэфавиренца ограничено из-за его высокой стоимости.Кроме того, возможная тератогенность эфавиренца,особенно в первом триместре беременности, делает егонепригодным для использования у женщин детородноговозраста, то есть в той группе населения, котораясерьезно пострадала от ВИЧ-инфекции в странах Африкик югу от Сахары.3.1.3 Сравнительная оценка невирапина иэфавиренца на фоне приема рифампицинаОдно РКИ было посвящено сравнению АРТ, включающейстандартные дозы эфавиренца или невирапина, у ВИЧинфицированныхбольных ТБ, получающих рифампицин.Это исследование показало, что ежедневныйоднократный прием 600 мг эфавиренца являетсяадекватным для подавления вирусной нагрузки ВИЧ,несмотря на различные концентрации препарата всыворотке крови у разных пациентов (106). Приемневирапина в стандартной дозировке 200 мг дважды вдень был также эффективен для подавления вируснойнагрузки (73,2%); эффективность эфавиренца была выше(71,8%), но различие не было статистически значимым (P> 0,05). Подавление вирусной нагрузки определялось посодержанию РНК ВИЧ на уровне < 50 копий/мл на 48-йнеделе.Предыдущие обсервационные исследования далипротиворечивые результаты об эффективностиэфавиренца и невирапина при их приеме вместе срифампицином или без него. Когортное исследованиев Ботсване показало отсутствие разницы виммунологической и вирусологической эффективностилечения в течение первого года АРТ, включающейэфавиренц или невирапин, при одновременном приемерифампицина или без него (107). В отличие от этого,у пациентов из Южной Африки наблюдались менееблагоприятные вирусологические результаты, когда ониначали принимать невирапин на фоне ранее начатоголечения ТБ с включением рифампицина, по сравнению стеми, кто стал принимать после рифампицина эфавиренц17

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов(94). Точно также, у этих пациентов вирусологическиеисходы лечения оказались хуже по сравнению с теми, ктоначал лечение ТБ, уже получая АРТ на основе невирапинаили эфавиренца. Все эти исследования характеризуютсякоротким периодом последующего наблюдения дляизмерения противовирусной активности. Ни в одномиз исследований не изучали краткосрочный приемэфавиренца на фоне лечения ТБ рифампицином споследующим возобновлением приема невирапинапосле завершения противотуберкулезного лечения.В одном РКИ определяли эффективность схем леченияпри приеме препаратов один раз в день на фоне лечениярифампицином. При приеме диданозина, ламивудина иневирапина один раз в день вирусологическая неудачалечения наблюдалась чаще, чем при одноразовомприеме диданозина, ламивудина и эфавиренца (у 38/57и 50/59 пациентов, соответственно, была достигнутанеопределяемая вирусная нагрузка к 24-й неделелечения, P = 0,038), как и летальные исходы (11/57 посравнению с 5/59) (108). Однако в этом исследованииоднократная ежедневная доза невирапина составляла400 мг, тогда как стандартная доза соответствует 200 мгдважды в день; не исключено, что это способствовалоснижению его активности.Сообщения о безопасности и переносимости этих схемлечения были разноречивыми в зависимости от тогоили иного обсервационного исследования. В однихисследованиях не отмечалось какой-либо разницыв побочных эффектах невирапина и эфавиренца нафоне лечения рифампицином (94, 107, 109); в других –при приеме невирапина наблюдалась более высокиепоказатели гепатотоксичности (110).3.1.4 Рифампицин и ингибиторы протеазыПри приеме рифампицина вместе с ингибиторамипротеазы без включения усиливающих доз ритонавиранаблюдалось снижение концентраций ингибиторовпротеазы до 90%. Результаты фармакокинетическихисследований саквинавира (111-112), лопинавира(113) и атазанавира (114), усиленных ритонавиром, приодновременном приеме рифампицина свидетельствовалио крайне изменчивых и в основном субтерапевтическихконцентрациях ингибитора протеазы в плазме крови. Вэтих исследованиях (в основном с участием практическиздоровых добровольцев) также наблюдалась высокаячастота тяжелых побочных эффектов, послужившихпричиной отмены препарата при приеме вместе срифампицином.3.1.5 Схемы с тремя нуклеозиднымиингибиторами обратной транскриптазыИспользование трех нуклеозидных ингибиторов обратнойтранскриптазы (получивших название «triple nukes»)для АРТ первого ряда позволяет избежать последствийвзаимодействия между ненуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы и рифампицином. Однакоиспытание в США с участием 1147 человек, живущих сВИЧ, показало, что эти схемы характеризуются болеенизкой вирусологической эффективностью по сравнениюсо схемами лечения ненуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы (115). В одном обсервационномисследовании, посвященном изучению эффективностисхем с тремя нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы (абакавир, зидовудин и ламивудин) уВИЧ-инфицированных больных ТБ, обнаружено, чтовирусологический успех (РНК ВИЧ < 50 копий/мл) былдостигнут у 76% пациентов через 24 недели. Реакцийгиперчувствительности не наблюдалось (116).3.1.6 Схемы лечения с включением рифабутинаРифабутин, полусинтетическое производноерифампицина, является менее мощным индукторомсистемы CYP и успешно применяется для лечения людей,также получающих АРТ, в которую входит ненуклеозидныйингибитор обратной транскриптазы или ингибиторпротеазы. При проведении систематического обзора необнаружено различий в эффективности между схемамилечения ТБ рифабутином и рифампицином (оценивалипо конверсии результатов культурального исследованиямокроты после лечение в течение двух, трех или шестимесяцев) (117). Однако этот обзор лечения ТБ охватывалглавным образом исследования с участием пациентов,не инфицированных ВИЧ. Одно из ретроспективныхисследований свидетельствовало о том, что изменениячастоты рецидивов ТБ у людей, живущих с ВИЧ, не былисвязаны с использованием рифампицина или рифабутина(118).На концентрации рифабутина может отрицательновлиять прием ненуклеозидных ингибиторов обратнойтранскриптазы и ингибиторов протеазы; это можетпотребовать корректировки дозировок (119). Однакоданные в поддержку современных рекомендаций покорректировке дозировок были преимущественнополучены в исследованиях, проводившихся средипредставителей белой европеоидной расы. Сообщалио рецидивах ТБ с приобретенной устойчивостью крифампицину у ВИЧ-инфицированных пациентов,получавших рекомендованные дозы рифабутинаодновременно с усиленными ингибиторами протеазы(120). В настоящее время в Южной Африке и Вьетнаме18

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовпроводятся исследования фармакокинетики рифабутинав разных дозировках при одновременном приемеэфавиренца или невирапина, а также лопинавира илииндинавира, усиленных ритонавиром.В отличие от рифампицина, рифабутин в меньше степенивлияет на концентрации ингибиторов протеазы в плазме.Поэтому с некоторых пор рифабутин предлагается вкачестве заменителя рифампицина у людей, живущихс ВИЧ, которые получают усиленный ритонавиромингибитор протеазы. Рифабутин добавлен в Примерныйперечень ВОЗ основных лекарственных средств дляулучшения его доступности и приемлемости по ценев условиях ограниченных ресурсов (121). Однакоотсутствие схем лечения рифабутином в комплексе сдругими противотуберкулезными препаратами можетограничивать его использование в этих условиях.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оптимальные схемы лечения АРВ-препаратамипервого и второго ряда с точки зрения безопасности,переносимости, эффективности, оптимальнойдозировки препаратов, а также практическихаспектов применения для использования вкомбинации со схемой лечения, включающейрифампицин. В идеале, такие оптимальныекомбинированные схемы должны свести к минимумуразвитие лекарственной устойчивости ВИЧ ирецидивов ТБ.• Оптимальные комбинированные схемы лечения дляженщин детородного возраста и детей.• Более полное представление о фармакокинетикебольшинства часто используемых комбинированныхсхем лечения ВИЧ-инфекции и ТБ для уточнениялекарственного взаимодействия и достижениятерапевтических концентраций.• Комбинированное использование новых средствпротив ВИЧ в сочетании с существующими и новымисхемами лечения ТБ.• Оптимальные дозировки, безопасность,переносимость, эффективность и практическиеаспекты применения рифабутина у людей,живущих с ВИЧ, на фоне АРТ (ингибиторы протеазыили ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы) и без нее.3.2 Оптимальные сроки для начала АРТу ВИЧ-инфицированных больных ТБВ Азии и африканских странах к югу от Сахарыпродолжаются РКИ по определению оптимальныхсроков для начала АРТ у людей, живущих с ВИЧ, у которыхвпервые диагностирована активная форма ТБ и которыеотвечают установленным критериям назначения АРТ.В этих исследованиях будет проведено сравнениепациентов, начинающих АРТ в течение первых 4 недельот начала лечения ТБ, с теми, кто начинает АРТ на 8–12-й неделе после начала лечения ТБ (122). Результатыиспытания в Южной Африке подтвердили действующиерекомендации ВОЗ о том, что пациентам не следует ждатьзавершения курса лечения ТБ, чтобы начинать прием АРВпрепаратов.Показатели смертности были существенновыше среди пациентов, начавших АРТ после завершениякурса лечения TB, по сравнению с теми, кто начал АРТв течение первых двух месяцев интенсивной фазылечения ТБ или после завершения интенсивной фазыпротивотуберкулезной терапии (123). По результатамиспытания, проходившего в Камбодже с участием 661пациента, наблюдалось снижение смертности на 34% приусловии начала АРТ в первые две недели лечения ТБ посравнению с периодом восемь недель (124).Данные, полученные в группе из 313 испанскихпациентов, указывали на то, что начало АРТ в первыедва месяца лечения ТБ по сравнению с началом АРТпосле трех месяцев лечения ТБ является независимымпрогностическим фактором выживания (коэффициентриска [КР]: 0,37, 95% ДИ: 0,17-0,66) (125). Аналогичноэтому, итоги исследования в Таиланде показали, что рисклетального исхода увеличивался по мере отсрочки началаАРТ (КР 9,0, 95% ДИ: 1,1-73,0 у пациентов с отсроченной АРТпо сравнению с теми, кто начинал АРТ в течение первых120 дней от начала лечения ТБ) (109). В ретроспективномисследовании в Южной Африке установлено, чтоначало АРТ в течение первых 30 дней лечения ТБ неассоциировалось с увеличением смертности (126).В исследовании, проведенном в Малави, полученыданные о клиническом ведении ВИЧ-инфицированныхбольных ТБ, которые начали АРТ через две недели посленачала лечения ТБ. Процесс клинического веденияпациентов осложнился из-за возникновения тяжелыхпобочных реакций, таких как гепатотоксичность, сыпь илипериферическая нейропатия (91). В основном побочныеэффекты требовали симптоматического лечения, ибыли причиной прекращения терапии только у одногопациента.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оптимальные сроки для начала АРТ у ВИЧинфицированныхлиц с активной формой ТБ иведение пациентов.19

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов3.3 Воспалительный синдромвосстановления иммунитетаСвязанный с ТБ воспалительный синдром восстановленияиммунитета (ТБ-ВСВИ) является хорошо известнымосложнением АРТ (127). Специалисты все чащевысказывают мнение, что ТБ-ВСВИ проявляется в двухформах. Парадоксальный ТБ-ВСВИ наблюдается в техслучаях, когда пациенты, получающие лечение поповоду ТБ, начинают АРТ, и на этом фоне развиваетсяиммуно-опосредованное ухудшение клиническогосостояния. «Демаскированный» ТБ-ВСВИ встречается унезначительной доли пациентов, не получающих леченияпо поводу ТБ. Эти пациенты начинают АРТ, и в первыенесколько месяцев у них развивается обусловленный этойтерапией ТБ с симптомами воспаления. Было высказанопредположение о том, что пусковым механизмом для«демаскировки» ТБ-ВСВИ является восстановлениеиммунной системы под действием АРВ-препаратов.Предложены определения клинического случая дляиспользования в условиях ограниченных ресурсов (128).В проспективном исследовании, проведенном в ЮжнойАфрике для оценки этих определений, совпадениемежду определением парадоксального ТБ-ВСВИ имнением экспертов составила 72% для положительныхслучаев и 93% - для отрицательных (129). Совпадениемежду определением демаскированного ТБ и мнениемэкспертов по положительным случаям составило 63%, поотрицательным – 100%.Парадоксальные формы ТБ-ВСВИ зарегистрированыу 8-43% больных ТБ, начинающих АРТ (128).Дифференциальная диагностика проводилась в основномс лекарственно-устойчивым ТБ, для которого такжевозможно первоначальное клиническое улучшение,после которого наступает ухудшение. Эти два явлениямогут во многом совпадать, судя по данным, поступившимиз Южной Африки, где в 10% случаев с подозрением наТБ-ВСВИ наблюдался ТБ, устойчивый к рифампицину (130).До настоящего времени не выработана доказательнаярекомендация по профилактике или лечениюпарадоксальной формы ТБ-ВСВИ. Двойное слепоеплацебо-контролируемое исследование лечения ТБ-ВСВИ преднизоном показало, что 4-недельный курслечения этим препаратом при диагностированиипарадоксального ТБ-ВСВИ позволил сократить периодгоспитализации и необходимость в соответствующихпроцедурах, а также избежать повышения частотыпобочных эффектов или тяжелых инфекций (131). Однакомногим пациентам в этом исследовании был показанболее длительный курс лечения стероидами, которыйассоциируется с дополнительной токсичностью.В исследованиях, фиксирующих изменение частотывозникновения ТБ в процессе АРТ, показателизаболеваемости ТБ всегда самые высокие в первыемесяцы терапии (29). Подобные случаи могут возникатьвследствие персистирующего иммунодефицитногосостояния или демаскировки ТБ при восстановлениииммунной системы. В сообщении из Южной Африкиприводились эпидемиологические данные о том, чтодемаскировка наблюдается у более чем 30% пациентов,поступающих в первые четыре месяца от начала АРТ(35). Сделано предположение, что среди пациентов сдемаскированным ТБ небольшую подгруппу с признакамивоспалительных симптомов можно отнести к категории«демаскированного ТБ-ВСВИ» (132). Однако клиническиепризнаки демаскированного ТБ-ВСВИ недостаточнохорошо определены.Поскольку большинство эпизодов ТБ-ВСВИсамокупируются и не ассоциируются со значительнойсмертностью (133), необходимо взвесить риск развитияТБ-ВСВИ и преимущества раннего начала АРТ у пациентовс выраженной иммуносупрессией.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оценка и валидация полученных путем консенсусаопределений клинических случаев парадоксальногоТБ-ВСВИ.• Стандартное определение клинического случая иклинические признаки демаскированного ТБ-ВСВИ иопределение его роли в ранней смертности.• Определение иммунологических маркеров дляпрогнозирования и диагностики ТБ-ВСВИ.• Разработка и оценка клинических алгоритмовдля определения основных состояний длядифференциальной диагностики ТБ-ВСВИ вразличных условиях.• Роль лекарственно-устойчивого ТБ у ВИЧинфицированныхбольных ТБ, состояние которыхрезко ухудшается с началом АРТ.• Профилактика и оптимальное ведение ТБ-ВСВИ,особенно в угрожающих жизни случаях.• Значение стероидов и иммуномодуляторов приведении случаев ТБ-ВСВИ.20

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов3.4 Схемы лечения ТБОптимальная продолжительность лечения ТБ у людей,живущих с ВИЧ, остается неясной. В проведенныхранее обсервационных исследованиях обнаружено,что частота рецидивов ТБ была немного (статистическинезначимо) выше у людей, живущих с ВИЧ и пролеченныхпо стандартной 6-месячной краткосрочной схемелечения, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов (134).Однако по данным одного ретроспективного обзора,частота рецидивов после 6-месячного курса лечения свключением рифамицина была значительно выше у людей,живущих с ВИЧ (9,3 по сравнению с 1,0 на 100 человеколет,P < 0,001) (135). У ВИЧ-инфицированных пациентовс ТБ прерывистые режимы лечения с использованиемрифамицина также значимо ассоциировались с болеевысокой частотой рецидивов и смертностью (108), как именее продолжительные схемы лечения (135).Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оптимальная продолжительность лечения ТБ улюдей, живущих с ВИЧ.• Роль эмпирического лечения ТБ в снижениисмертности среди людей, живущих с ВИЧ.• Безопасность и эффективность недавноразработанных и принципиально новыхпротивотуберкулезных препаратов для лечениячувствительного и устойчивого ТБ у людей, живущихс ВИЧ, на фоне АРТ или без нее.• Разработка новых препаратов для заменырифампицина и упрощения одновременногоиспользования АРТ и лечения ТБ.• Определение укороченных и более эффективныхсхем лечения ТБ, совместимых с АРТ.Проводится изучение использующихся в настоящеевремя и новых препаратов для лечения лекарственночувствительногоТБ и МЛУ-ТБ. В эту группу входятпредставители последнего поколения метоксифторхинолонов– гатифлоксакцин и моксифлоксацин;TMC207; нитроимидазолы OPC67683 и PA824; и SQ109и LL3858 (136). По данным исследования в фазе 2,включение TMC207 в стандартную схему лечения МЛУ-ТБобеспечило увеличение доли пациентов с конверсиейрезультатов культурального исследования и сокращениепериода негативации мокроты по сравнению с плацебо(137). Однако люди, живущие с ВИЧ, у которых число CD4было ниже 300 клеток/мм³, а также те, кто получал АРТ,были исключены из исследования. Новые препаратынеобходимо тестировать у ВИЧ-инфицированныхбольных ТБ, вызванном чувствительными штаммамии МЛУ-штаммами M. tuberculosis вне зависимостиот одновременной проводимой АРТ и уровняиммуносупрессии. Кроме того, в настоящее времяизучаются новые стратегии по сокращениюсроков лечения ТБ, например замена этамбутоламоксифлоксацином (138). Дальнейшего изучения требуютновые препараты, которые могут прийти на сменурифампицину и упростить одновременный прием АРВпрепаратови противотуберкулезных препаратов, а такжеукороченные и более эффективные схемы лечения ТБ,совместимые с АРТ.21

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов3.5 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к лечению ТБ у людей,живущих с ВИЧНаучный вопросКаковы параметры безопасности, эффективности и фармакокинетики недавно разработанных и принципиально новых лекарственных препаратов,позволяющих заменить рифампицин и сократить сроки лечения ТБ (чувствительного и лекарственно-устойчивого) у людей, живущих с ВИЧ, как на фонеАРТ, так и без нее (при лечении АРВ-препаратами первого или второго ряда)?Что представляют собой наиболее удачные схемы лечения АРВ-препаратами первого и второго ряда с точки зрения безопасности, эффективности,переносимости, оптимальных дозировок препаратов и лекарственного взаимодействия для их использования в комбинации со схемой лечения ТБ,включающей рифампицин?Каковы оптимальные сроки для начала АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с активной формой ТБ, как лекарственно-чувствительного, так илекарственно-устойчивого?Что представляют собой наиболее удачные стратегии одновременного лечения ТБ и ВИЧ-инфекции у особых групп населения, таких как женщиныдетородного возраста, люди с сопутствующим заболеванием печени и потребители инъекционных наркотиков, в том числе с гепатитом B и C?Какова безопасность, эффективность и переносимость более современных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции в сочетании с существующими ипринципиально новыми схемами лечения ТБ препаратами первого и второго ряда?Каковы параметры безопасности, эффективности, оптимальных дозировок и лекарственных взаимодействий рифабутина при его использовании длялечения активной формы ТБ, профилактики рецидивов ТБ и предупреждения неудачи лечения из-за приобретенной устойчивости к рифамицину у людей,живущих с ВИЧ и получающих АРТ (возможно, включая схемы на основе ингибитора интегразы)?Какие возможны лекарственные взаимодействия между АРВ-препаратами и противотуберкулезными препаратами второго ряда у пациентов всехкатегорий, в том числе у детей и беременных женщин?Какие формы АРВ-препаратов и противотуберкулезных препаратов в наибольшей степени подходят для комбинированных препаратов с фиксированнойдозировкой, которые облегчают соблюдение больными режима комбинированного лечения?Каковы наиболее удачные варианты схем терапии больных ТБ, у которых лечение противотуберкулезными препаратами первого ряда оказалосьнеэффективным или в течение ближайших двух лет возник рецидив, применительно к условиям с высоким уровнем распространенности ВИЧ и ТБ иотсутствием возможности тестирования на лекарственную чувствительность?Баллы9,59,39,18,68,58,28,28,18,1Каковы оптимальная продолжительность приема и дозировки рифампицина в схемах лечения ТБ у взрослых и детей, живущих с ВИЧ? 7,6Что представляют собой оптимальные стандартные определения клинического случая, факторы риска, прогностические факторы и стратегии профилактикиТБ-ВСВИ (парадоксального и демаскированного) у взрослых и детей?7,422

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовГЛАВА 4: ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТБ ИВИЧ-ИНФЕКЦИЯНесмотря на повышенный риск развития МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ у людей, живущих с ВИЧ, проблеме взаимодействиямежду лекарственно-устойчивым ТБ и ВИЧ-инфекциейуделялось недостаточное внимание (139). В выпущенномВОЗ руководстве предлагались стандартные илииндивидуальные стратегии лечения МЛУ-ТБ, включающиекак минимум четыре препарата с известной или почтиизвестной эффективностью для приема в течениене менее 18 месяцев после конверсии результатовкультурального исследования независимо от ВИЧ-статуса(140). Профилактика, скрининг и ранняя диагностикаМЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ у людей, живущих с ВИЧ, представляетсобой важный аспект ведения пациентов с сочетаннойинфекцией. В этой главе рассматриваются научныевопросы, касающиеся проблемы МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ улюдей, живущих с ВИЧ, включая вопросы эпидемиологии,диагностики, стратегии лечения и ведения лиц,контактирующих с больными лекарственно-устойчивымТБ.4.1 Эпидемиология ВИЧ-инфекции илекарственно-устойчивого ТБВИЧ-инфекция строго ассоциировалась со вспышкой МЛУ-ТБ во многих лечебных учреждениях Нью-Йорка в начале1990-х гг. Вспышка была связана с неудовлетворительнымконтролем распространения инфекции и произошладо появления АРТ (141). Коинфекция ВИЧ и МЛУ-ТБобусловила сокращение сроков выживаемости и ростпоказателей смертности среди пациентов.Не так давно в Тугела Ферри (Южная Африка) от вспышкиШЛУ-ТБ пострадали преимущественно люди, живущие сВИЧ. Из 53 пациентов умерли 52 (медиана 16 дней послеполучения образцов материала для тестирования налекарственную чувствительность); у 44% пациентов тестна ВИЧ оказался положительным (142). ИспользованиеАРТ не улучшало показатели выживаемости, и все 15человек с ВИЧ-инфекцией и получавших АРТ (34% от всехпациентов) умерли от ШЛУ-ТБ.Накоплен незначительный объем популяционныхэпидемиологических данных, свидетельствующих о связиВИЧ-инфекции и МЛУ-ТБ вследствие либо передаваемой,либо приобретенной инфекции, а имеющиеся данныепротиворечивы. Только семь стран-участниц Глобальногопроекта по лекарственно-устойчивому туберкулезупредставили данные по МЛУ-ТБ с разбивкой поВИЧ-статусу. Ни в одной из этих семи стран не былогенерализованной эпидемии ВИЧ-инфекции. Никакойсвязи между ВИЧ-инфекцией и МЛУ-ТБ в пяти из этихстран выявлено не было. МЛУ-ТБ значимо ассоциировалсяс ВИЧ-инфекцией в Латвии (ОШ 2,1, 95% ДИ: 1,4-3,0) иУкраине (ОШ 1,5, 95% ДИ: 1,1-2,0) (143). Обследование1496 больных ТБ, получавших лечение в гражданском ипенитенциарном секторах Украины, показало наличиезначимой положительной связи между ВИЧ-статусом иМЛУ-ТБ (ОШ 1,7, 95% ДИ: 1,3-2,3) (144).В нескольких исследованиях, проведенных в Африкек югу от Сахары (145-146), Южной Америке (147) и Юго-Восточной Азии (148-151), и еще в одном исследовании,проведенном в 11 странах (152), не наблюдалось какойлибосвязи между МЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекцией. Однако вбольшинстве этих исследований число случаев МЛУ-ТБбыло незначительным, и многие из этих исследованийпроводились до значительного расширения масштабовдвойной эпидемии ВИЧ-инфекции и лекарственноустойчивогоТБ. Систематический обзор с охватом 32исследований в 17 странах в целом не позволил показатьналичие связи между МЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекцией. Однакопроведенный анализ имел ограниченный характериз-за отсутствия корректировки результатов с учетомпотенциальных смешивающих факторов и незначительныхразмеров выборок в отдельных исследованиях (153).Во всем мире и особенно в африканских странах к югу отСахары масштаб проблемы МЛУ-ТБ среди людей, живущихс ВИЧ, документирован неудовлетворительно (139, 143).Считается, что ВИЧ-инфекция широко распространенасреди больных МЛУ-ТБ в странах Африки (154), также каки распространенность ВИЧ среди людей с лекарственночувствительнымТБ. Возможно, раздельное осуществлениепрограмм по борьбе с ВИЧ-инфекцией и ТБ, привело котсутствию четких данных по этой проблеме. Однаков последнее время в рамках противотуберкулезныхпрограмм стали регулярно проводить тестирование наВИЧ и собирать данные по коинфекции ВИЧ, а программыборьбы с ВИЧ-инфекцией – регулярно включать в своипланы скрининг на ТБ и соответствующую отчетность.Твердо установлен факт формирования приобретеннойустойчивости к рифампицину у ранее чувствительныхк нему ВИЧ-инфицированных больных ТБ (154). Нетак давно было документально подтверждено, чтоу взрослых развитие лекарственно-устойчивого ТБнередко является результатом передачи устойчивогоштамма. Исследование в Шанхае показало, что у 27из 38 пациентов (84%) с ТБ легких (но с неизвестнымВИЧ-статусом) лекарственная устойчивость возниклавследствие передачи лекарственно-устойчивого штаммаM. tuberculosis (155). Экзогенная реинфекция оказаласьпричиной МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ у 17 больных, проходившихлечение в районной больнице Тугела Ферри (ЮжнаяАфрика), причем 15 из них были инфицированы ВИЧ. Этаэкзогенная реинфекция была наглядно подтвержденаданными сполиготипирования 3 первичных и болеепоздних изолятов в ходе последующего наблюдения (156).Все 17 пациентов ранее проходили лечение в стационаре.3Прим. переводчика: Сполиготипирование - метод типирования, которыйоснован на полиморфизме ДНК Mycobacterium tuberculosis complex и являетсяценным инструментом при исследовании эпидемиологии туберкулеза и,возможно, саркоидоза (http://sarcoidosis.by.ru/perevod/spoligotyping.htm).23

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовСистематический обзор подтвердил, что первичныйМЛУ-ТБ (результат прямой передачи устойчивогоштамма) ассоциируется с ВИЧ-инфекцией (суммарныйкоэффициент распространенности 2,72, 95% ДИ: 2,03-3,66)(153).Мало известно о лекарственно-устойчивом ТБу инфицированных и не инфицированных ВИЧдетей. Из-за особенностей заболевания ТБ у детей,характеризующимся скудным бектериовыделением,лекарственная устойчивость, по всей вероятности,является следствием передачи устойчивого штамма, а неего появления в процессе лечения (157).Обнаруженные пробелы в знаниях:• Определение глобального и регионального бремени,а также прогностических факторов лекарственноустойчивого,МЛУ- и ШЛУ-ТБ у людей, живущих с ВИЧ.• Воздействие сопутствующей ВИЧ-инфекции напередачу, приобретение и прогрессированиеустойчивости к противотуберкулезным препаратам уВИЧ-инфицированных больных на фоне АРТ или безнее.• Влияние раннего начала АРТ на передачу МЛУ- иШЛУ-ТБ.• Критерии эпиднадзора, которые бы позволиливыявлять вспышки МЛУ-ТБ в учреждениях ипринимать экстренные меры в учреждениях с низкомуровнем распространенности МЛУ-ТБ.4.2 Вопросы диагностики привыявлении лекарственно-устойчивогоТБ у людей, живущих с ВИЧПри лечении лекарственно-устойчивого ТБ важнейшеезначение имеет лабораторная поддержка, особенно дляпроведения культуральных исследований микобактерийи определения лекарственной чувствительностивозбудителя к противотуберкулезным препаратам какпервого, так и второго ряда (обсуждается в главе 2).Ограниченный потенциал лабораторий и отсутствиепортативных экспресс-методов диагностики МЛУ-ТБи ШЛУ-ТБ являются серьезными препятствием на путирасширения масштабов лечения и контроля лекарственноустойчивогоТБ. К другим трудностям следует отнестиотсутствие стандартизованных, воспроизводимыхи надежных методов определения лекарственнойчувствительности возбудителя к препаратам второго ряда.Еще одним вопросом является неизвестная клиническаязначимость монорезистентности и перекрестнойустойчивости к противотуберкулезным препаратамвторого ряда in vitro (158).Обнаруженные пробелы в знаниях (в дополнение куказанным в главе 2):• Разработка молекулярных экспресс-методовопределения лекарственной чувствительностивозбудителя ко всем противотуберкулезнымпрепаратом второго ряда.• Стандартизация определения лекарственнойчувствительности возбудителя к препаратам второгоряда и клиническая значимость определениялекарственной чувствительности к препаратамвторого ряда.• Прогностическая ценность определениямонорезистентности и перекрестной устойчивостипрепаратов второго ряда, включая фторхинолоны, invitro.• Операционные модели для наращиваниялабораторного потенциала в области культуральныхисследований на ТБ и определения лекарственнойчувствительности.4.3 Стратегии лечения МЛУ-ТБ у людей,живущих с ВИЧКлинический опыт в лечении пациентов с ВИЧ-инфекциейи лекарственно-устойчивым ТБ все еще документированнедостаточно. Этот вывод следует из мета-анализа34 исследований исходов лечения у 8502 пациентовс диагнозом МЛУ-ТБ; в этих исследованиях не всегдарегистрировался ВИЧ-статус (159).Неблагоприятные исходы лечения и высокие показателисмертности зарегистрированы у ВИЧ-инфицированныхпациентов, пролеченных по поводу МЛУ-ТБ (160-162).В Тугела Ферри (Южная Африка) годовой показательсмертности среди больных МЛУ-ТБ составил 69%, асреди больных ШЛУ-ТБ – 82%. Сообщалось также, что40% больных МЛУ-ТБ и 54% больных ШЛУ-ТБ умерли впервые 30 дней после получения образцов мокроты (163).В общей сложности 90% больных МЛУ-ТБ и 97% больныхШЛУ-ТБ были инфицированы ВИЧ. Случаи ранней смертисреди пациентов с диагнозом МЛУ-ТБ и ВИЧ-инфекциейбыли также зарегистрированы в Перу, где 55% (17/31)больных с коинфекцией умерли в течение двух месяцевс момента постановки диагноза (162). В Таиланде МЛУ-ТБбыл фактором риска смерти среди больных с сочетаннойВИЧ-инфекцией (КР 1,7, 95% ДИ: 2,1-64,9) (164). В США впериод между 1993 и 2007 гг., несмотря на проводимоелечение, показатели смертности были повышены средибольных ШЛУ-ТБ по сравнению с больными МЛУ-ТБ илилекарственно-чувствительным ТБ. Восемьдесят одинпроцент (21/26) больных ТБ были инфицированы ВИЧ24

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов(коэффициент распространенности 1,82, 95% ДИ: 1,10-3,02) (165). Однако в ретроспективном исследовании набазе стационара, включающем 60 больных, пролеченныхпо поводу ШЛУ-ТБ в Южной Африке, прямой связи междусмертностью и ВИЧ-статусом выявлено не было (КР 0,96,95% ДИ: 0,52-1,78) (166).В целом, неблагоприятные исходы регистрируются убольных лекарственно-устойчивым ТБ, инфицированныхВИЧ. Однако, по данным исследования в Аргентине,показатели смертности и времени дожития улучшилисьв когорте ВИЧ-инфицированных больных, получавшихлечение по поводу МЛУ-ТБ и АРТ, по сравнению систорическими группами контроля в период допоявления АРТ (167). В Южной Африке также наблюдалосьулучшение показателей выживаемости среди людей,живущих с ВИЧ и получавших лечение по поводу ШЛУ-ТБпо индивидуальным схемам, причем у 20% (12/60) из нихимела место негативация мокроты по результатам посевана ТБ. Тридцать пять процентов этих пациентов такжеполучали АРТ (166).Наложение токсичности и лекарственные взаимодействиязатрудняют ведение больных, получающих АРТ ипротивотуберкулезные препараты второго ряда (154,168). Мало известно об оптимальных комбинированныхсхемах лечения противотуберкулезными препаратамивторого ряда и продолжительности терапии больныхс коинфекцией ВИЧ, получающих или не получающихАРТ, или об оптимальных сроках начала леченияАРВ-препаратами. Однако учитывая высокие уровнисмертности среди пациентов с лекарственно-устойчивымТБ и коинфекцией ВИЧ, для профилактики раннейсмертности рекомендуется раннее начало АРТ (168). Вомногих случаях представляется полезным начинать АРТ уВИЧ-инфицированных больных ТБ, у которых результатыопределения лекарственной чувствительности еще неготовы, а лечение ТБ может оказаться неоптимальным.В настоящее время проводится изучение новыхклассов противотуберкулезных препаратов, напримердиарилхинолинов (136). Недавнее исследование новогопротивотуберкулезного препарата проведено у 47пациентов. Однако только 13% из них были инфицированыВИЧ, уровень CD4 у них был высоким, и никто из них неполучал АРТ. Пациенты получали схему из пяти препаратовдля лечения МЛУ-ТБ. Включение препарата TMC207 в этусхему привело к более быстрой по сравнению с плацебонегативации культуры M. tuberculosis через восемь недель(КР 11,8, 95% ДИ: 2,3-61,3, P = 0,003). Частота побочныхэффектов была сопоставимой в группе, получающейлечение, и в группе, получающей плацебо (137). Крайненеобходимо изучение лекарственного взаимодействиямежду TMC207 и АРВ-препаратами; сейчас проходитисследование взаимодействия с ритонавиром.Документированные случаи внутрибольничнойпередачи МЛУ- и ШЛУ-штаммов M. tuberculosis такжеуказывают на необходимость создания моделейамбулаторного лечения ВИЧ-инфицированныхпациентов с лекарственно-устойчивой формой ТБ ипредоставления им услуг на уровне общины, а такжеусиления инфекционного контроля на всех уровнях (139,168). Модели предоставления услуг на уровне общиныобсуждаются в главе 6.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оптимальные комбинации лекарственныхпрепаратов и продолжительность терапии МЛУ-ТБ иШЛУ-ТБ у людей, живущих с ВИЧ, на фоне АРТ и безнее.• Лекарственное взаимодействие междупротивотуберкулезными препаратами второго рядаи АРВ-препаратами.• Документирование клинических исходов иклинического опыта с точки зрения переносимости,безопасности, эффективности и приемлемостипрепаратов, приверженности лечению и показателейсмертности среди ВИЧ-инфицированных больныхМЛУ-ТБ, получающих различные комбинациипрепаратов.• Руководство по распознаванию и купированиюпобочных эффектов, возникающих приодновременном приеме противотуберкулезныхпрепаратов второго ряда и АРВ-препаратов.• Оптимальные сроки для начала АРТ у больныхлекарственно-устойчивым ТБ.• Частота возникновения и факторы риска ВСВИ уВИЧ-инфицированных больных с лекарственноустойчивымТБ.• Наиболее подходящие модели организации помощипри лекарственно-устойчивом ТБ в условияхограниченных ресурсов и тяжелого бремени ВИЧинфекциии набор переменных для оценки лучшихмоделей.4.4 Ведение лиц, контактирующих сбольными лекарственно-устойчивымТБМало что известно о ведении лиц, контактирующих сбольными лекарственно-устойчивым ТБ, в том числес теми, у кого диагностирована коинфекция ВИЧ. Дляуменьшения вероятности передачи лекарственноустойчивогоТБ лицам, находящимся в контакте сзаразным больным, необходимы меры инфекционного25

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовконтроля. Однако, даже после подтверждения инфекцииM. tuberculosis у контактирующего лица характерчувствительности инфицирующего штамма остаетсянеизвестным. Невозможно утверждать, что передачаинфекции произошла от источника заражения в домашнемокружении. Исследование в Перу показало, что только17% изолятов M. tuberculosis, полученных от вторичныхслучаев из числа близких контактов больных МЛУ-ТБ,имели тот же профиль лекарственной чувствительности,что и штамм, выделенный от источника заражения (169).Кроме того, неизвестны схемы и продолжительностьпрофилактического лечения при латентной инфекции,вызванной лекарственно-устойчивым штаммомM. tuberculosis. Не проводилось никаких исследованийдля уточнения, какое профилактическое лечение ТБпоказано лицам, находящимся в контакте с больнымиМЛУ-ТБ, инфицированными или не инфицированнымиВИЧ (158). Контакты больных лекарственно-устойчивымТБ (при наличии или отсутствии ВИЧ-инфекции) должныбыть включены в испытания новых вакцин против ТБ (158).Обнаруженные пробелы в знаниях:• Оптимальное ведение контактов больных МЛУ-ТБ, инфицированных или не инфицированныхВИЧ, и оптимальная схема лечения (отдельнымипрепаратами или комбинацией препаратов,являющимися безопасными и эффективными) дляпрофилактического лечения ТБ у лиц, находящихся вконтакте с больными МЛУ-ТБ.• Включение контактов больных лекарственноустойчивымТБ, инфицированных или неинфицированных ВИЧ, в испытания новых вакцинпротив ТБ.4.5 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к проблеме лекарственноустойчивогоТБ и ВИЧ-инфекцииНаучный вопросКакое воздействие на программную деятельность, и какую выгоду для индивидуальных исходов лечениябудет иметь использование методов обратной гибридизации с типоспецифическими зондами и другихнекультуральных методов диагностики лекарственно-устойчивого ТБ на периферийном уровне оказанияпомощи?Каковы истинное бремя, прогностические факторы и динамика передачи МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ в условиях высокойраспространенности ВИЧ и ограниченных ресурсов?Что представляет собой оптимальная модель оказания помощи при лекарственно-устойчивом ТБ в условияхтяжелого бремени болезни (стационарная по сравнению с помощью на уровне общины) в свете соблюденияфундаментальных гражданских прав и индивидуальных прав пациента?Каковы параметры безопасности, эффективности, переносимости и оптимальные дозировки отдельныхпрепаратов или комбинации препаратов для назначения лицам, находящимся в контакте с больными МЛУ-ТБ, вцелях профилактики ТБ (в том числе детям, людям, живущим с ВИЧ, и беременным женщинам)?Как влияет раннее начало АРТ (исходя из количества CD4) на клинические исходы и передачу лекарственноустойчивогоТБ?Что представляют собой молекулярные экспресс-методы выявления устойчивости ко всем противотуберкулезнымпрепаратам второго ряда?В чем проявляется воздействие сопутствующей ВИЧ-инфекции на передачу, приобретение и прогрессированиелекарственно-устойчивого ТБ у людей, живущих с ВИЧ, на фоне АРТ или без нее?Какими должны быть критерии эпиднадзора или клинические критерии, позволяющие выявлять и оперативнореагировать на вспышки МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ в учреждениях?Как наилучшим образом распознавать и купировать побочные эффекты, возникающие при одновременномприеме противотуберкулезных препаратов второго ряда и АРВ-препаратов?Как лучше всего стандартизировать тестирование на лекарственную чувствительность возбудителя кпротивотуберкулезным препаратам второго ряда?Баллы8,88,68,38,28,18,18,07,77,57,326

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовГЛАВА 5: ТБ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ ИМАТЕРЕЙВИЧ-ассоциированный ТБ у беременных женщин,ухаживающих за детьми матерей и у детей - проблема,которой во многих регионах не уделяется достаточноговнимания, как в рамках программной деятельности,так и в области научных исследований. В этой главерассматриваются вопросы, касающиеся ТБ у женщин,живущих с ВИЧ, и его влияния на заболеваемость исмертность. Также в этой главе освещаются насущныепроблемы профилактики, диагностики и ведения ТБу матери и ребенка в эпоху эпидемии ВИЧ-инфекциии определяются важнейшие потребности в научныхисследованиях.5.1 ТБ и ВИЧ-инфекция у детей5.1.1 Эпидемиология ТБ у детей, живущих с ВИЧИстинное бремя ВИЧ-ассоциированного ТБ средидетского населения во всем мире неизвестно. Этасвязано с трудностями диагностики ТБ у детей инеудовлетворительной отчетностью о случаях детскогоТБ при проведении национальных программ. В Таиланделишь 279 (2%) из 14 487 зарегистрированных случаевТБ за период 2004–2006 гг. приходилось на детей, изкоторых 75 (27%) имели подтвержденный диагнозВИЧ-инфекции (170). По данным демографическогоисследования в Южной Африке, частота культуральноподтвержденного ТБ за период 2004–2006 гг. составила1596/100 000 среди ВИЧ-инфицированных младенцев, недостигших годовалого возраста, и 66/100 000 среди неинфицированных ВИЧ младенцев (171).Сообщалось о том, что ВИЧ-инфекция была факторомриска заболевания ТБ у детей, контактировавших систочником ТБ или инфицированных ТБ. В когорте из2654 южноафриканских детей риск микробиологическиподтвержденного ТБ был более чем в шесть раз вышеу детей, живущих с ВИЧ, чем у не инфицированных ВИЧдетей (ОР 6,7, 95% ДИ: 5,5-8,3) (172). В таких странах, какКот-д’Ивуар, Эфиопия и Южная Африка, показателисмертности среди детей, живущих с ВИЧ и получающихлечение по поводу активной формы ТБ, оказались болеечем в 10 раз выше по сравнению с не инфицированнымиВИЧ детьми (173-175). Точно также в Таиланде, среди детей,больных ТБ, 17% инфицированных ВИЧ умерли в периодлечения ТБ по сравнению с 2% детей, о которых не былоизвестно, что они инфицированы ВИЧ (P < 0,01) (170).В отличие от детей, не инфицированных ВИЧ, дети,живущие с ВИЧ, могут чаще контактировать собеспечивающими уход лицами, болеющими ТБ легких сположительным мазком мокроты (176). Высокие уровниэкспозиции в отношении M. tuberculosis, определяемыена основании контакта с источником ТБ, наблюдалисьсреди южноафриканских младенцев, подвергавшихсявоздействию ВИЧ и обследованных по поводу назначенияпрофилактического лечения изониазидом (177). Болеевысокая частота рецидивов после стандартного леченияТБ также наблюдалась среди детей, инфицированныхВИЧ, по сравнению с не инфицированными (178). Частотановых случаев ТБ среди детей, живущих с ВИЧ, была в трираза выше у детей с тяжелой иммуносупрессией (CD4

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовили использование вакцины, заменяющей БЦЖ, относятсястратегиям совершенствования вакцинации противТБ, которые изучаются в настоящее время. Однакоклиническая эффективность и безопасность вакцины,заменяющей БЦЖ, или использование бустернойвакцинации БЦЖ должны пройти оценку у детей, живущихс ВИЧ.5.1.3 Диагностика ТБ у детей, живущих с ВИЧПри отсутствии бактериологического подтверждениядиагноз ТБ у детей ставится на основании клиническихпризнаков, контакта с ТБ в анамнезе, результатовтуберкулиновой кожной пробы и соответствующихобследований при подозрении на внелегочный ТБ илиТБ легких (например, рентгенологическое исследованиеорганов грудной клетки), а также результатовтестирования на ВИЧ в районах с высоким уровнемраспространенности ВИЧ-инфекции (188).Клинические признаки ТБ проспективно исследовали вкогорте из 596 южноафриканских детей с культуральноподтвержденным диагнозом ТБ при наличии ВИЧинфекцииили без нее. При заболевании ТБ чащевсего наблюдались такие симптомы, как кашель,продолжающийся более двух недель (57,7%), потерямассы тела или невозможность набрать вес (53,4%) иповышение температуры (47,7%) (189). В Индии у 49%детей с культурально подтвержденным ТБ, включаяТБ легких, наблюдалось увеличение периферическихлимфатических узлов (190). Однако эти симптомы неявляются специфическими для ТБ и могут быть связаныс другими ВИЧ-ассоциированными состояниями. Былиразработаны клинические системы балльных оценок дляпризнаков ТБ, но при этом отсутствовали стандартныеопределения случаев и они не проходили валидацию(191). Проспективное исследование, проведенное наобщинном уровне в Южной Африке, показало, чтооснованный на симптомах подход имеет ограниченнуюдиагностическую ценность при ТБ у детей, живущих с ВИЧ,поскольку у 25% детей отмечались сходные хроническиесимптомы при отсутствии ТБ (192).Туберкулиновая кожная проба по-прежнему весьмаинформативна для постановки диагноза ТБ у детей(194), несмотря на то, что она менее чувствительнау инфицированных ВИЧ детей по сравнению с неинфицированными (174, 193). Рентгенологическоеисследование органов грудной клетки характеризуетсясходными признаками у инфицированных и неинфицированных ВИЧ детей с подтвержденнымТБ (например, стойкое затемнение и увеличениеперихилярных лимфоузлов) (189, 193, 195). Однакоинтерпретация результатов рентгенографииорганов грудной клетки осложняется другими ВИЧассоциированнымисостояниями (196). Более того,рентгенограмма органов грудной клетки может быть внорме даже при активной форме ТБ, как это наблюдалосьв Индии у 56% из 148 детей, которым проведенокультуральное исследование на ТБ и рентгенологическоеисследование органов грудной клетки (190).В последнее время стали доступны такие тесты, как IGRA,которые обладают более высокой чувствительностью, чемтуберкулиновая кожная проба. Тест T-SPOT.TB оказалсязначительно более чувствительным по сравнению стуберкулиновой кожной пробой у южноафриканскихдетей с диагнозом ТБ и ВИЧ-инфекции и недостаточностьюпитания или у детей младшего возраста (< 36 месяцев)(197). Однако эти тесты не могут дифференцироватьлатентный ТБ и активную форму ТБ, к тому же объемданных о детях все еще ограничен (46).5.1.4 Лечение ТБ у детей, живущих с ВИЧСовременные рекомендации по лечению активнойформы ТБ у детей, живущих с ВИЧ, основаны на данных,полученных у не инфицированных ВИЧ детей и взрослых(176). Лечение ТБ часто проводится по индивидуальнымсхемам (198). Исследований фармакокинетикипротивотуберкулезных или АРВ-препаратов у детей мало,как и РКИ для определения оптимальных методов веденияи лечения инфицированных ВИЧ детей с активнойформой ТБ. В Южной Африке низкие концентрациирифампицина в сыворотке крови были зарегистрированыу инфицированных и не инфицированных ВИЧ детей,получавших рекомендованные стандартные дозыэтого препарата (199). Высокая частота рецидивов,наблюдавшаяся у южноафриканских детей, живущих сВИЧ и получавших лечение по поводу активной формыТБ (178), свидетельствует о том, что рекомендуемыев настоящее время дозы противотуберкулезныхпрепаратов и продолжительность лечения должны бытьувеличены (176). При использовании АРТ уменьшениезаболеваемости ТБ в детском возрасте достигало 50%(198, 200). Заболеваемость ТБ также снижалась по мереувеличения продолжительности АРТ (200).Вопросы, связанные с лечением взрослых, такие каклекарственные взаимодействия, наложение побочныхэффектов и сроки начала АРТ, также касаются детей.Проспективное обсервационное исследование показалоадекватность и безопасность концентраций лопинавирав плазме после корректировки дозы у 13 из 15 (93%)детей, живущих с ВИЧ и получающих рифампицин; у 70%детей через 6 месяцев была достигнута неопределяемаявирусная нагрузка (201). Однако у 15 южноафриканскихВИЧ-инфицированных детей с ТБ в период и после лечения28

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовТБ с включением рифампицина были зарегистрированысубтерапевтические концентрации эфавиренца (202).Выбор схемы лечения АРВ-препаратами у детейтакже осложняется предшествующим воздействиемневирапина, который получали мать и младенец дляпрофилактики вертикальной передачи ВИЧ от материребенку (203). Значимая вирусологическая неудачалечения через шесть месяцев чаще наблюдается у ВИЧинфицированныхмладенцев, получавших однократнуюдозу невирапина при рождении и последующую АРТ свключением невирапина, по сравнению с теми, у когоневирапин не использовался при рождении, или ктовпоследствии получал АРТ на основе лопинавира (204-205) .ТБ-ВСВИ описан недостаточно у детей, живущих сВИЧ. Результаты нескольких исследований указывалина то, что начальные признаки ТБ-ВСВИ появляются удетей в возрасте между четырьмя неделями и восемьюмесяцами (198, 206). Ретроспективное исследованиесерии из 11 случаев ТБ-ВСВИ показало, что у 4 детейпроизошло парадоксальное ухудшение состояния, а у 7 -демаскировка недиагностированного ТБ (207).5.1.5 Лекарственно-устойчивый ТБ у детей,живущих с ВИЧЛекарственно-устойчивый ТБ у детей, по всей вероятности,является результатом передачи устойчивого штамма,а не приобретенной устойчивости, так как ТБ у детейчасто характеризуется скудным бактериовыделением(157). Однако регистрируются случаи формированиялекарственно-устойчивого ТБ у детей, ранее проходившихлечение по поводу ТБ, особенно у детей, живущих с ВИЧ(208). Распространенность устойчивого к изониазиду ТБсоставляла 7-13%, а МЛУ-ТБ – 4-10%. До 48% таких детейбыли ВИЧ-инфицированными (189, 208). Опыт назначениядетям противотуберкулезных препаратов второго рядаограничен. В ретроспективном исследовании с участием38 детей, пролеченных по поводу МЛУ-ТБ в течение 18–24 месяцев в Перу, показатель эффективности лечениясоставлял 95% при уровне смертности и показателеотказа от лечения 2,5% (209). Побочные эффектынаблюдались у 42% детей, но ни в одном из случаев нетребовалось отмены лечения более чем на пять дней.Как и в случае ведения лекарственно-устойчивого ТБ увзрослых, мало что известно о перекрестных реакцияхмежду противотуберкулезными препаратами второгоряда и АРВ-препаратами.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Истинное глобальное и региональное бремяинфекции, вызванной M. tuberculosis, и заболеванияТБ у инфицированных и не инфицированных ВИЧдетей.• Влияние эпидемии ВИЧ-инфекции на заболеваемость,бремя болезни и тенденции детского ТБ.• Более эффективные стратегии для активизациивыявления случаев ТБ среди контактировавших сВИЧ и ВИЧ-инфицированных детей.• Эффективность профилактического лечения ТБ удетей, живущих с ВИЧ, в том числе: оптимальныйрежим профилактического лечения ТБ; выгодыот профилактического лечения изониазидомв контексте получения АРТ в зависимости отвозраста ребенка; оптимальная продолжительностьпрофилактического лечения изониазидом идругих схем профилактики; продолжительностьзащитного эффекта профилактического лечения ТБ;и отдаленные побочные эффекты, ассоциирующиесяс профилактическим лечением ТБ.• Влияние АРТ на профилактику ТБ у детей, живущих сВИЧ.• Оптимальный клинический алгоритм ТБ длясовершенствования скрининга и диагностики ТБ удетей на фоне ВИЧ-инфекции и без нее.• Фармакокинетические исследованияпротивотуберкулезных и АРВ-препаратов у детейдля оценки влияния возраста, состояния питанияи ВИЧ-инфекции на концентрации препаратов иклинические исходы.• Соответствующие педиатрические лекарственныеформы и педиатрическая фармакологиясуществующих противотуберкулезных препаратовпервого и второго ряда и АРВ-препаратов.• Оптимальные схемы АРТ и сроки начала АРТ у детей,живущих с ВИЧ и получающих лечение по поводу ТБ.• Эффективность и безопасность недавноразработанных и принципиально новыхлекарственных средств для лечения лекарственноустойчивогоТБ на фоне приема АРВ-препаратов удетей, живущих с ВИЧ.• Более глубокое понимание проблемы иусовершенствование руководства по диагностике иведению ТБ-ВСВИ (включая БЦЖ-ассоциированныйВСВИ), у детей, живущих с ВИЧ.29

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов5.2 Коинфекция ТБ и ВИЧ у матери ипередача от матери ребенкуТБ и ВИЧ-инфекция являются независимыми факторамириска материнской смертности и неблагоприятныхперинатальных исходов, а при их сочетании обладают болеевыраженным воздействием на исходы у матери и ребенка(210). Проспективные исследования в Южной Африкепоказали, что частота активной формы ТБ у беременныхженщин, живущих с ВИЧ, в 10 раз выше (7,75/1000), чему не инфицированных (0,73/1000) (211). В исследованиях,проведенных в Южной Африке и Индии с участиембеременных женщин, живущих с ВИЧ, обнаружено,что распространенность недиагностированного ТБ вэтой группе колеблется от 1,5% до 11% (212-213). Поданным нескольких исследований, диагноз ТБ у материстановился очевидным после его постановки у младенца(214-215).Прослеживалась прямая связь между ВИЧассоциированнымТБ и повышенной материнскойсмертностью. В проспективном исследовании в ЮжнойАфрике показатели материнской смертности составляли121,7/1000 живорождений среди матерей, живущих с ВИЧи ТБ, по сравнению с 38,5/1000 среди матерей с диагнозомТБ, но не инфицированных ВИЧ (216). К другим негативнымпроявлениям у ВИЧ-инфицированных женщин с ТБотносились повышенные показатели госпитализациив дородовом периоде и такие неблагоприятныеперинатальные исходы, как недоношенность, задержкавнутриутробного развития, низкая масса тела прирождении и перинатальная смертность (217-218). Висследовании, проведенном в Южной Африке, показательперинатальной смертности, связанной с ТБ у женщин,живущих с ВИЧ, составил 65,2/1000 по сравнению с 0/1000у не инфицированных ВИЧ (219). В других случаях данныео влиянии ВИЧ-ассоциированного ТБ на акушерские иперинатальные исходы крайне ограничены.Вертикальная передача ТБ от матери ребенку можетпроисходить внутриутробно и в период родов;считается, что это происходит либо путем гематогеннойдиссеминации возбудителя, либо путем аспирации изаглатывания инфицированной околоплодной жидкости.Передача ТБ может также наблюдаться в послеродовомпериоде в результате вдыхания респираторных капельныхчастиц или через грудное молоко (220). В исследовании сучастием 107 южноафриканских беременных женщин с ТБ,из которых 77% были инфицированы ВИЧ, M. tuberculosisбыла обнаружена в пробах желудочного содержимогоили спинномозговой жидкости у 16% новорожденных впервые три недели жизни (219). В одном исследовании сучастием 42 ВИЧ-инфицированных беременных женщин сТБ у 19% новорожденных выявлена приобретенная путемвертикальной передачи ВИЧ-инфекция, что превышаетобычный показатель, составляющий 5–10% (221). Однакодля понимания того, ухудшает ли беременность течениеТБ у женщин, живущих с ВИЧ, данных слишком мало илиони противоречивы (210).Высокий уровень заболеваемости ТБ у матери впослеродовом периоде (5,0/100 человеко-лет, 95% ДИ:3,2-7,4) был зарегистрирован в когортном исследовании,проведенном в Индии среди живущих с ВИЧ женщин,которых наблюдали в течение года после родов (222).Отмечалась более высокая вероятность передачи ВИЧноворожденным от матерей с ТБ в послеродовом периодепо сравнению с матерями без ТБ (соответственно 37,5% и9,1% ВИЧ-инфицированных детей к первому году жизни,P < 0,001). У младенцев, матери которых болеют ТБ впослеродовом периоде, также был повышен риск смерти(отношение коэффициентов заболеваемости 3,4, 95% ДИ:1,2-10,6).Более активное выявление случаев ТБ, предоставлениепрофилактического лечения изониазидом илисвоевременное и эффективное лечение ТБ у беременныхженщин, живущих с ВИЧ, – все эти мероприятия играютключевую роль в снижении материнской и перинатальнойсмертности, но их осуществление по-прежнему являетсясложной задачей. В настоящее время проводятсяфармакокинетические исследования комбинированногоиспользования противотуберкулезных и АРВ-препаратовво время беременности.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Понимание важнейших иммунологическихизменений, происходящих во время беременности,которые могут негативно повлиять на уровеньриска, постановку диагноза, вероятность передачи илечение ТБ у матери.• Оценка двойного воздействия ВИЧ-инфекции и ТБ навертикальную передачу ВИЧ и ТБ от матери ребенку,а также на исходы у матери и новорожденного.• Значение туберкулиновой кожной пробы,тестов IGRA, бактериоскопии мазка мокроты ирентгенологических исследований органов груднойклетки для скрининга на латентную инфекциюM. tuberculosis в период беременности.• Наиболее эффективные стратегии скрининга налатентную инфекцию M. tuberculosis у беременныхженщин, живущих с ВИЧ, при высоком бремени ТБ иВИЧ-инфекции.30

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов• Оптимальные сроки (дородовый период посравнению с послеродовым) для профилактическоголечения ТБ.• Изучение безопасности, результативности иэкономической эффективности профилактическоголечения изониазидом и краткосрочных схем лечениянесколькими препаратами в период беременности врамках тщательно спланированных РКИ.• Наиболее эффективные стратегии для выявленияактивного ТБ у беременных женщин, живущих с ВИЧ.• Влияние АРТ на профилактику вертикальнойпередачи ВИЧ от матери ребенку и на эпидемиологиюТБ у матери и ребенка.• Безопасность, переносимость, фармакокинетикаи лекарственные взаимодействия недавноразработанных и принципиально новыхпротивотуберкулезных препаратов у беременныхженщин и ухаживающих за детьми матерей.5.3 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к проблеме коинфекции ТБ иВИЧ у матери и ребенкаНаучный вопросКакие клинические алгоритмы и диагностические методы являются наиболее подходящими для совершенствования скрининга и диагностики ТБ у ВИЧинфицированныхмладенцев и детей, включая диагностику БЦЖ-связанного ТБ, ТБ-ВСВИ и лекарственно-устойчивого ТБ?Баллы8,7Как влияет АРТ на профилактику ТБ у детей? 8,7Что представляет собой оптимальная схема АРТ для использования в комбинации со схемами лечения ТБ на основе рифампицина у ВИЧ-инфицированныхмладенцев и детей, и каковы оптимальные сроки для начала АРТ у детей, получающих лечение по поводу ТБ?Каковы фармакокинетические характеристики и механизмы взаимодействия АРВ-препаратов и противотуберкулезных препаратов (включая рифабутин иновые противотуберкулезные препараты) у детей, и как на них влияет возраст, состояние питания и наличие ВИЧ-инфекции?8,78,4Каковы глобальное и региональное бремя и динамика ТБ в детском возрасте и как на это влияет ВИЧ-инфекция? 8,2Каковы параметры безопасности, переносимости, фармакокинетики и лекарственного взаимодействия недавно разработанных и принципиально новыхпротивотуберкулезных препаратов при использовании у беременных женщин и ухаживающих за детьми матерей?8,0Как влияет профилактическое лечение исключительно изониазидом или в сочетании с АРТ на исходы у матери и ребенка? 7,8Каковы оптимальные сроки для проведения профилактического лечения у беременных женщин и ухаживающих за детьми матерей (в дородовом периодепо сравнению с послеродовым)?Как влияет АРТ, которая назначается для профилактики вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку, на вероятность передачи ТБ матери и ребенку и наэпидемиологию ТБ?В чем проявляется клиническое и иммунологическое двойное воздействие ВИЧ-инфекции и ТБ на вертикальную передачу ВИЧ и ТБ от матери ребенку и наисходы у матерей и в перинатальном периоде?Какое значение имеет повышение эффективности и безопасности вакцины БЦЖ у ВИЧ-инфицированных младенцев и детей (в том числе отсрочкавакцинации БЦЖ до выяснения ВИЧ-статуса) и наиболее подходящая для этого стратегия?7,57,27,26,7Какова роль вакцины БЦЖ в профилактике ТБ у ВИЧ-инфицированных детей грудного возраста? 6,331

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовГЛАВА 6: ИНТЕГРИРОВАННЫЕ СЛУЖБЫ ПОБОРЬБЕ С ТБ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙПроведение совместных мероприятий попротиводействию ТБ/ВИЧ требует разумной политики итакой программной деятельности, которая в полной мереучитывает специфику местных условий, эпидемиологиюТБ и ВИЧ-инфекции, состояние систем здравоохраненияи инфраструктуры, которые будут определять моделипредоставления услуг. В области ВИЧ-инфекции и ТБкультурные и системные различия между поставщикамиуслуг и заинтересованными кругами, а такжеоперационные трудности проведения эффективных,отвечающих требованиям вмешательств, негативноповлияли на осуществление или расширение масштабовсовместных действий по борьбе с ТБ/ВИЧ. В этой главерассматриваются научные вопросы, решение которыхможет способствовать более широкому внедрениюв практику и расширению масштабов совместныхмероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ путем использованияэффективных моделей предоставления услуг, включаямероприятия на уровне общины.6.1 Организация работы служб поборьбе с ТБ и ВИЧ-инфекциейНеизвестно, какая модель совместных мероприятий поборьбе с ТБ/ВИЧ является наиболее удачной. Однако внескольких странах уже внедрены в практику различныемодели сотрудничества между программами помощибольным ТБ и ВИЧ-инфекцией. В Индии, Малави иМозамбике услуги по борьбе с ТБ и ВИЧ-инфекциейпредоставляются отдельно на фоне укрепления механизмавзаимного направления пациентов (223-225). В Руанде иТанзании практикуется частичная интеграция, например,профилактика котримоксазолом и предоставление АРТобеспечиваются в противотуберкулезных учреждениях,а скрининг на ТБ и лечение ТБ под непосредственнымнаблюдением проводится на базе ВИЧ-сервисныхучреждений (226-227). Полностью интегрированныемодели “центра комплексного обслуживания” для ВИЧинфицированныхбольных ТБ были реализованы в Малавии Южной Африке (228-229). Вместе с тем, каждая модельимеет свои достоинства и недостатки.Укрепление механизма взаимного направлениямежду службами по борьбе с ТБ и ВИЧ-инфекциейспособствовало уточнению ВИЧ-статуса у больныхТБ, предоставлению профилактического лечениякотримоксазолом ВИЧ-инфицированным больным ТБ, атакже проведению скрининга на ТБ и диагностику ТБ улюдей, живущих с ВИЧ.В Малави доля больных ТБ, прошедших тестирование наВИЧ, увеличилась с 8 до 26% за период 2002-2004 гг. идо 86% в 2007 г. (230). Более 95% лиц с положительнымирезультатами тестирования на ВИЧ получалипрофилактическое лечение котримоксазолом (228). ВИндии, система взаимного направления между центрамидобровольного консультирования и тестирования наВИЧ и противотуберкулезными службами позволиладиагностировать ТБ у 83 из 336 пациентов (29%); у этихпациентов ТБ был заподозрен в центре, предлагающемуслуги по добровольному консультированию итестированию на ВИЧ, а затем они были направленыв противотуберкулезную службу (225). Однако объемвзаимных направлений остается недостаточным дляадекватного противодействия ТБ и ВИЧ-инфекции.Часто отмечаются неудачные попытки организациипоследующего наблюдения между службами борьбыс ТБ и ВИЧ-инфекцией. В штате Тамилнад (Индия)не явились по назначению до 17% (177/1065) ВИЧинфицированныхлиц с подозрением на ТБ, которыебыли направлены в лабораторию для проведениямикроскопии (231). В Камбодже обращаемость по поводутестирования на ВИЧ уменьшилась вдвое после того,как больным ТБ надо было тратить на дорогу более 15минут, чтобы добраться до центров консультированияи тестирования на ВИЧ, по сравнению с обследованиемна ВИЧ на месте (ОР 0,6, 95% ДИ: 0,5-0,7) (232). Некоторыецентры предоставляют пациенту сопровождение. ВМозамбике пациентов, которые направляются из однойслужбы в другую, сопровождает участковая медсестрапо ТБ/ВИЧ. В некоторых районах Индии пациентасопровождает лицо, оказывающее поддержку в лечениипод непосредственным наблюдением. Благодаря этимусилиям удалось заметно уменьшить число пациентов,потерянных для последующего наблюдения (224, 233).Однако в Кении необходимость направлять больныхТБ в службу тестирования на ВИЧ или лечения ВИЧинфекциивоспринималась как препятствие на путиреализации совместных мероприятий по борьбе сТБ/ВИЧ. Обращаемость по поводу обследования наВИЧ и профилактического лечения котримоксазоломповысилась, как только сотрудники противотуберкулезнойслужбы стали оказывать эти услуги на месте (234).В Мозамбике пациенты с ТБ, оказавшиеся ВИЧинфицированными,были направлены в службыпредоставления АРТ, причем 68% (15/22) из них былисразу же включены в группу лечения АРВ-препаратами(224). Данные, поступившие из семи африканских стран иМьянмы, свидетельствовали о том, что в этих странах накаждое учреждение, предоставляющее АРТ, приходилосьпять учреждений по лечению ТБ. Эти цифры могутслужить объяснением низкого уровня востребованностиАРТ среди ВИЧ-инфицированных больных ТБ; они говорято необходимости оказания совместных услуг по лечениюТБ и предоставлению АРТ на базе одного и того жеучреждения (230).32

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовЧастичная интеграция служб борьбы с ТБ/ВИЧ былареализована в сельских районах Руанды, где поинициативе поставщиков услуг стало проводитьсяконсультирование и тестирование на ВИЧ больных ТБ ибыло внедрено в практику типовое анкетирование прискрининге на ТБ госпитализированных больных и ВИЧинфицированныхамбулаторных пациентов. Доля больныхТБ, обследованных на ВИЧ, возросла с 82% в 2004–2005гг. до 93% в 2005–2006 гг. (P < 0,001) (226). Аналогичныерезультаты получены в Танзании и Таиланде, когдапротивотуберкулезные службы стали оказывать услугипо консультированию и тестированию на ВИЧ, а такжеоказанию помощи и предоставлению лечения при ВИЧинфекции.Помимо этого, система скрининга на ТБ былавнедрена в работу центров по предоставлению помощии лечения ВИЧ-инфицированным (227, 235). Проведенноев Демократической Республике Конго качественноеисследование показало, что 96% медработников и 99%больных ТБ отдают предпочтение тестированию на ВИЧв рамках рутинного предоставления услуг при ТБ, посравнению с системой направления больных в центрдобровольного консультирования и тестирования на ВИЧ(236).Вместе с тем, частичная интеграция может статьдополнительным бременем для уже работающих напределе медработников. Нехватка персонала, специальнообученного предоставлению помощи и лечения ВИЧинфицированнымпациентам, вызвала озабоченность вТанзании, а программа в Руанде потребовала найма наработу дополнительного числа сотрудников.В качестве иллюстрации полной интеграции в 2006г. в Южной Африке был реализован принцип “центракомплексного обслуживания” для ВИЧ-инфицированныхбольных ТБ. Благодаря такой форме обслуживания87% (765/881) пациентов с ТБ прошли тестирование наВИЧ, 98% ВИЧ-инфицированных больных ТБ получилипрофилактическое лечение котримоксазолом и 73%ВИЧ-инфицированных больных ТБ получили АРТ (237).В отличие от этого, хотя 92% больных ТБ в Малави,посещающих первую многопрофильную клинику вЛилонгве, прошли тестирование на ВИЧ, только у36% (300/830) пациентов с сочетанной инфекцией,соответствующих критериям назначения АРТ,начато лечение АРВ-препаратами (229). Нежеланиепациентов получать двойную терапию и страх передпобочными эффектами были причиной недостаточногоиспользования АРТ у ВИЧ-инфицированных больных ТБ,отвечающих установленным критериям.Полученный опыт выдвинул на передний план рядпроблем в осуществлении совместных мероприятийпо борьбе с ТБ/ВИЧ, включая ограниченность рабочихпомещений и дефицит квалифицированных кадров,а также необходимость в тщательном инфекционномконтроле и мерах по защите персонала, чувствительныхметодах скрининга на ТБ, усиленных и гибких системахвзаимного направления между противотуберкулезнымислужбами и ВИЧ-сервисными центрами в период и послезавершения лечения ТБ, а также в комплексных системахмониторинга и отчетности (224, 226-227, 229, 237).Еще одной серьезной проблемой осуществлениясовместных мероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ являетсянаращивание потенциала лабораторий в условияхограниченных ресурсов. Лабораторный потенциалнеобходим для использования имеющихся тестов, которыемогут значительно улучшать показатели выявляемости ТБ,и внедрения портативных тест-систем для исследованияна месте, как только они становятся доступными (77). Водном операционном исследовании в сельской местностиЮжной Африки оценивали комплексное лечение ТБ иВИЧ-инфекции на дому. Обнаружено, что большинствосмертей среди ВИЧ-инфицированных больных ТБ(10/13) приходилось на пациентов с коинфекцией МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ (163). Чтобы не допустить дальнейшегораспространения лекарственно-устойчивого ТБ, крайневажно внедрять более быстрые и простые технологииопределения лекарственной чувствительности, которыепозволят выявлять МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ в течение несколькодней, а не недель (154).Необходимы дальнейшие операционные исследованиядля определения, как наилучшим образом связать службыпо борьбе с ТБ и ВИЧ-инфекцией, а также где и как лучшевсего предоставлять АРТ ВИЧ-инфицированным больнымТБ в большем объеме.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Наиболее удачная модель организациимедобслуживания, включая ее экономическуюэффективность, для проведения совместныхмероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ на уровнесектора здравоохранения.• Соответствующее обеспечение ресурсами,включая кадровое обеспечение, для организациилечения ТБ и ВИЧ-инфекции на базе разныхучреждений.• Определение трудностей в отношениидоступа к АРТ, с которыми сталкиваются ВИЧинфицированныебольные ТБ.• Наиболее подходящие лечебнопрофилактическиеучреждения для проведенияАРТ у ВИЧ-инфицированных больных ТБ.33

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов• Оптимальные модели, позволяющие эффективнопривлекать и удерживать больных ТБ в программахпредоставления АРТ.• Причины того, почему ВИЧ-инфицированныебольные ТБ посещают или не посещают лечебнопрофилактическиеучреждения, и почемумедработники настаивают или не настаивают напроведении обследования на ТБ в комплексныхслужбах.• Операционные модели для интеграции программлечения ТБ и АРТ, включая программы на уровнесектора здравоохранения и общины.• Операционные модели для улучшения ирасширения потенциала лабораторныхисследований, включая внедрение новых методовдиагностики ТБ и улучшения диагностики на всехуровнях оказания помощи.6.2 Меры вмешательства на уровнеобщиныВысокие уровни недиагностированного ТБ в сообществахмогут определять динамику эпидемий ТБ и ВИЧ-инфекциина уровне общины (238). Одномоментное поперечноеобследование среди получающих патронажную помощьв Камбодже выявило распространенность ТБ легких впределах 12% (54/441) при отношении невыявленныхи выявленных случаев ТБ три к одному (54). В одной изобщин Южной Африки с высоким уровнем ВИЧ-инфекциипоказатели распространенности недиагностированногоТБ легких с положительным мазком мокроты составили2837/100 000 среди людей, живущих с ВИЧ, и 175/100000 среди не инфицированных ВИЧ индивидов (66).Показатели распространенности ТБ в двух общинахЗамбии (сельской и городской) составляли 650/100 000и 1200/100 000, а показатели регистрации случаев ТБ -275/100 000 и 438/100 000, соответственно (57).Люди, живущие с ВИЧ, с меньшей вероятностью являютсяисточником передачи ТБ своим близким контактам посравнению с людьми, не инфицированными ВИЧ (239-240). Хотя люди, живущие с ВИЧ, относятся к группетех, кто подвержен наибольшему риску развития ТБ, вбольшинстве случаев передача ТБ может быть связана сне инфицированными ВИЧ лицами (241). Следовательно,необходимы такие меры вмешательства по борьбе с ТБна уровне общины, как активное выявление случаевнедиагностированного ТБ, лечение латентной инфекцииM. tuberculosis и оказание эффективной помощи приТБ, и они должны охватывать не инфицированных ВИЧиндивидов (238). Математические модели показывают,что меры по более активному выявлению случаев ТБ илечению заразных больных ТБ представляются наиболеерезультативными и экономически эффективнымивмешательствами в борьбе с ТБ (242-243).Накоплены документальные свидетельства проведенияцеленаправленных вмешательств на уровне общины.Например, на Аляске в эпоху до появления ВИЧпрофилактическое лечение изониазидом местногонаселения позволило снизить вероятностьраспространения ТБ и уровень заболеваемости на 59%(244). Таким же образом, в Бразилии профилактическоелечение изониазидом доказало свою эффективность улюдей, живущих с ВИЧ и регулярно обследуемых на ТБ вгосударственных клиниках первичного звена (39).Проект “Лечение ТБ на уровне общины в Африке”,осуществлявшийся в шести африканских странахс высоким уровнем распространенности ВИЧ,расположенных к югу от Сахары, показал, чтофтизиатрическая помощь на уровне общины, которуюоказывают медработники низшего звена, народныецелители или лица, обеспечивающие уход, быларезультативной, экономически эффективной, доступнойпо цене и приемлемой (245-250).В настоящее время в районах с высоким уровнемраспространенности ВИЧ проводится несколькокластерных рандомизированных исследований,целью которых является оценка различных стратегийболее активного выявления случаев ТБ (наряду сдругими вмешательствами, включая осуществимостьпрофилактического лечения изониазидом среди местногонаселения в целом и его воздействие на заболеваемостьТБ) (251-252).Лечение МЛУ-ТБ на уровне общины считалось успешнымв Перу на том основании, что у 83% из 66 больных МЛУ-ТБ, проходивших амбулаторное лечение, по истечениичетырех месяцев терапии произошла негативациямокроты по результатам посева и бактериоскопиимазка (253). Показатель смертности в период лечениясоставил 8% (5/66), и лишь у одного пациента сохранялсяположительный результат посева мокроты после шестимесяцев лечения. Высокие показатели излечениятакже наблюдались среди детей с диагнозом МЛУ-ТБ, пролеченных в условиях общины (209). Принимаяво внимание риск внутрибольничной передачилекарственно-устойчивого ТБ среди людей, живущихс ВИЧ, высокую стоимость и затрудненный доступк стационарному лечению, а также низкий уровеньприемлемости принудительной госпитализации,необходимо в срочном порядке создать условия длялечения МЛУ-ТБ на уровне общины (168).34

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовОднако риск передачи МЛУ-ТБ в домашних хозяйствах(даже после начала лечения источника инфекции)для людей с ВИЧ-инфекцией или без нее остаетсянеизвестным. Соответствующая тактика веденияконтактов больных лекарственно-устойчивым ТБ такженеизвестна (158). Необходимы надлежащие меры поконтролю за распространением инфекции для защитыконтактов и местного населения в целом, однакоконкретные последствия таких общественных инициативпо профилактике ТБ среди людей, живущих с ВИЧ,неизвестны.Программы противотуберкулезной работы должныносить комплексный характер и включать мероприятия,ориентированные на снижение факторов рискаразвития ТБ, например, на профилактику и лечение ВИЧинфекции(254-255). Математическая модель всеобщеготестирования на ВИЧ с немедленным началом АРТпоказала, что уровень заболеваемости ВИЧ-инфекциейи смертности от нее может быть снижен в ближайшие10 лет до менее одного случая на 1000 населенияблагодаря своевременному предоставлению АРТ всем,кто в ней нуждается. При достижении такого результатавозможно снижение заболеваемости ТБ (256). Однакодругие модели показали, что для значительного снижениячисла случаев ТБ и смертности от него, возможно,необходимы дополнительные факторы. К этим факторамследует отнести раннее начало АРТ при ВИЧ-инфекции,высокие уровни охвата населения АРТ (≥ 75%) и высокиепоказатели приверженности лечению (100%) (36-37,243). Массовые мероприятия среди местного населениянеобходимо оценить по критериям результативности,осуществимости, приемлемости и экономическойэффективности, а также с учетом соответствующихэтических аспектов прежде чем рекомендовать ихвнедрение в полном объеме.Обнаруженные пробелы в знаниях:• Мероприятия на уровне общины, в том числеорганизация ухода за больными в семье, иоптимальный подход к осуществлению этихмероприятий для значительного снижения уровняраспространенности ТБ в сообществах, сильнопострадавших от ВИЧ.• Воздействие совместных мероприятий по борьбес ТБ/ВИЧ, проводимых на уровне общины, напередачу ТБ и ВИЧ-инфекции.• Экономическая эффективность совместныхмероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ, проводимых науровне общины.• Результативность, осуществимость иприемлемость моделей лечения и ведения МЛУ-ТБ, ориентированных на общину, по сравнению смоделями, ориентированными на стационарнуюпомощь, и последствия реализации этих моделейдля людей, живущих с ВИЧ.• Риск передачи МЛУ-ТБ для инфицированных и неинфицированных ВИЧ членов семьи при бытовыхконтактах после начала лечения и выпискибольного из стационара.• Эффективность, осуществимость и приемлемостьмассовых или адресных мероприятий попрофилактике ТБ и ВИЧ-инфекции и другим видампомощи в условиях высокой распространенностиВИЧ.• Наилучшие виды практической деятельностинаучных партнерств в общинах, в частностинаправленной на то, как привлечь сообщества дляполучения более высоких результатов научныхисследований.• Лучшие виды пропагандистской деятельности,направленной на повышение осведомленностии мобилизации участия общин, а также принятиеправительствами соответствующей политикидля эффективного противодействия двойнойэпидемии ТБ/ВИЧ.6.3 ВИЧ-ассоциированный ТБ у особыхгрупп населенияСовместные мероприятия по борьбе с ТБ/ВИЧ должнытакже проводиться среди групп населения, подверженныхнаибольшему риску (то есть среди потребителейнаркотиков, мужчин, имеющих секс с мужчинами,работников коммерческого секса, как женщин, так имужчин), и среди лиц, находящихся в местах массовогоскопления людей, например, среди заключенных,внутриперемещенных лиц и беженцев. Во многихстранах люди, входящие в группу наибольшего риска, ите, кто проживает в местах массового скопления людей,подвержены более высокому риску ТБ (в том числе МЛУ-ТБ), ВИЧ-инфекции и наркомании (257-258). Эта ситуация,как правило, ухудшается из-за скученности проживания,неудовлетворительного питания и других сопутствующихсостояний. Кроме того, эпидемия наркомании тесносвязана с эпидемиями ВИЧ-инфекции и ТБ. В рядерегионов мира инъекционное потребление наркотиковявляется основным путем передачи ВИЧ. У потребителейнаркотиков также повышен риск ТБ независимо от того,инфицированы они ВИЧ или нет (259).ВОЗ в сотрудничестве с Объединенной программойОрганизации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу35

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов(ЮНЭЙДС) и Управлением Организации ОбъединенныхНаций по наркотикам и преступности разработаларуководящие принципы сотрудничества служб поборьбе с ТБ/ВИЧ для оказания помощи потребителяминъекционных и других наркотиков и определиласоответствующие вопросы, заслуживающие дальнейшегоизучения (259).Обнаруженные пробелы в знаниях:• Наиболее удачные модели организациисовместных мероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ длягрупп наибольшего риска и особых контингентовв регионах с разной эпидемиологией ТБ и ВИЧинфекциии состоянием эпидемий.• Наиболее удачные модели организациисовместных мероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ вконтексте программы снижения вреда, включаяопиоидную заместительную терапию.• Фактические данные о безопасном использованииАРТ среди потребителей инъекционныхнаркотиков, живущих с ВИЧ и коинфекцией ТБ,в частности среди лиц с сочетанной инфекциейгепатита B или C.6.4 Приоритетные научные вопросы, относящиеся к интеграции служб по борьбе сТБ и ВИЧ-инфекциейНаучный вопросЧто представляют собой наиболее удачные стратегии и оптимальные модели интеграции и организации совместных мероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ, включаяпредоставление АРТ ВИЧ-инфицированным больным ТБ (взрослым, детям и членам семьи) на уровне общины и сектора здравоохранения ?Что представляют собой наиболее удачные операционные модели для укрепления и расширения потенциала лабораторий, в том числе для внедренияновых методов диагностики ТБ и определения лекарственной чувствительности, а также для совершенствования диагностики ТБ на всех уровнях оказанияпомощи?Какие препятствия (с точки зрения пациентов и медработников) стоят на пути организации помощи людям, живущим с ВИЧ (взрослым, детям и семьям),доступа к помощи при ВИЧ-инфекции и ТБ и доступа к АРТ для лиц с коинфекцией ТБ, и пути их преодоления?Что представляют собой наиболее удачные модели участия общины (эффективные, осуществимые, приемлемые и устойчивые) для более активноговыявления случаев ТБ и раннего обнаружения ВИЧ в целях сокращения отсрочки начала лечения ТБ и ВИЧ-инфекции, и их влияние на уменьшениевероятности передачи ТБ и ВИЧ?Что представляют собой наиболее удачные модели, позволяющие эффективно рекрутировать и удерживать больных ТБ в рамках программ предоставленияАРТ?В чем заключаются наиболее удачные стратегии, способствующие расширению масштабов интегрированного скрининга на ВИЧ-инфекцию и ТБ средисемейных контактов ВИЧ-инфицированных больных ТБ?Какова результативность, осуществимость и приемлемость реализуемых на уровне общины моделей лечения и ведения МЛУ-ТБ, и как они влияют на передачу M.tuberculosis (особенно среди людей, живущих с ВИЧ), а также на распределение ресурсов?Какова эффективность, осуществимость и приемлемость массовых или адресных вмешательств на уровне общины по профилактике и лечению ТБ и ВИЧинфекциив условиях высокой распространенности ВИЧ?Баллы109,08,78,68,68,68,47,6Какова экономическая эффективность совместных мероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ, осуществляемых на уровне общины и на уровне лечебных учреждений? 7,6Что представляют собой наиболее удачные модели организации совместных мероприятий по борьбе с ТБ/ВИЧ среди подверженных наибольшему риску иособых групп населения во всех регионах с разной эпидемиологией ТБ и ВИЧ-инфекции и разным состоянием эпидемии?Каков уровень семейного риска передачи МЛУ-ТБ для инфицированных и не инфицированных ВИЧ членов семьи после начала лечения и выписки больныхиз стационара?Каков относительный вклад передачи чувствительных и лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя ТБ на уровне общины по сравнению с передачейв лечебном учреждении?Как улучшить системы рутинного эпиднадзора, мониторинга и оценки, чтобы в рамках программ можно было определять степень приоритетностипрофилактики ТБ на уровне общины и клинического учреждения?7,47,37,17,036

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовБИБЛИОГРАФИЯ1 UNICEF/UNDP/World Bank/WHO SpecialProgramme for Research and Training in TropicalDiseases, Stop TB Partnership. TB/HIV researchpriorities in resource-limited settings : report of anexpert consultation, 14-15 February 2005, Geneva,Switzerland. Geneva, World Health Organization,2005. http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/WHO_HTM_TB_2005.355.pdf2 Rudan I, El Arifeen S, Black RE et al. Childhoodpneumonia and diarrhoea: setting our prioritiesright. Lancet Infect Dis, 2007, 7(1):56-61.3 ВОЗ. Промежуточная политика сотрудничествав области ТБ/ВИЧ. Женева, Швейцария,Всемирная организация здравоохранения, 2004.http://whqlibdoc.who.int/hq/2004/WHO_HTM_TB_2004.330_rus.pdf4 Akolo C, Adetifa I, Shepperd S et al. Treatmentof latent tuberculosis infection in HIV infectedpersons. Cochrane Database Syst Rev, (1):CD000171.5 Woldehanna S, Volmink J. Treatment of latenttuberculosis infection in HIV infected persons.Cochrane Database Syst Rev, 2004, (1):CD000171.6 Gao XF, Wang L, Liu GJ et al. Rifampicin pluspyrazinamide versus isoniazid for treating latenttuberculosis infection: a meta-analysis. Int J TubercLung Dis, 2006, 10(10):1080-1090.7 Martinson N, Barnes, G., Msandiwa, R., Gray, G.,McIntyre, J., Hausler, H., Ram, M., Chaisson, R. . NovelRegimens for Treating Latent TB in HIV-infected Adultsin South Africa: A Randomized Clinical Trial. Montreal,Canada, 2009. http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/36768.htm8 Menzies D, Long R, Trajman A et al. Adverse eventswith 4 months of rifampin therapy or 9 months ofisoniazid therapy for latent tuberculosis infection: arandomized trial. Ann Intern Med, 2008, 149(10):689-697.9 Johnson JL, Okwera A, Hom DL et al. Duration ofefficacy of treatment of latent tuberculosis infectionin HIV-infected adults. AIDS, 2001, 15(16):2137-2147.10 Mwinga A, Hosp M, Godfrey-Faussett P et al. Twiceweekly tuberculosis preventive therapy in HIVinfection in Zambia. AIDS, 1998, 12(18):2447-2457.11 Quigley MA, Mwinga A, Hosp M et al. Long-termeffect of preventive therapy for tuberculosis in acohort of HIV-infected Zambian adults. AIDS, 2001,15(2):215-222.12 Lambert ML, Hasker E, Van Deun A et al. Recurrencein tuberculosis: relapse or reinfection? Lancet InfectDis, 2003, 3(5):282-287.13 Korenromp EL, Scano F, Williams BG et al. Effectsof human immunodeficiency virus infection onrecurrence of tuberculosis after rifampin-basedtreatment: an analytical review. Clin Infect Dis, 2003,37(1):101-112.14 Sonnenberg P, Murray J, Glynn JR et al. HIV-1 andrecurrence, relapse, and reinfection of tuberculosisafter cure: a cohort study in South Africanmineworkers. Lancet, 2001, 358(9294):1687-1693.15 Churchyard GJ, Fielding K, Charalambous S et al.Efficacy of secondary isoniazid preventive therapyamong HIV-infected Southern Africans: time tochange policy? AIDS, 2003, 17(14):2063-2070.16 Fitzgerald DW, Desvarieux M, Severe P et al. Effectof post-treatment isoniazid on prevention ofrecurrent tuberculosis in HIV-1-infected individuals:a randomised trial. Lancet, 2000, 356(9240):1470-1474.17 Balcells ME, Thomas SL, Godfrey-Faussett P et al.Isoniazid preventive therapy and risk for resistanttuberculosis. Emerg Infect Dis, 2006, 12(5):744-751.18 van Halsema CL, Fielding KL, Chihota VN et al.Tuberculosis outcomes and drug susceptibilityin individuals exposed to isoniazid preventivetherapy in a high HIV prevalence setting. AIDS,2010, 24(7):1051-1055.19 WHO. Report of a “Lessons Learnt” Workshop on thesix ProTEST Pilot Projects in Malawi, South Africa andZambia. Geneva, World Health Organization, 2004.http://whqlibdoc.who.int/hq/2004/WHO_HTM_TB_2004.336.pdf20 Joshi R, Reingold AL, Menzies D et al. Tuberculosisamong health-care workers in low- and middleincomecountries: a systematic review. PLoS Med,2006, 3(12):e494.21 Escombe AR, Moore DA, Gilman RH et al. Theinfectiousness of tuberculosis patients coinfectedwith HIV. PLoS Med, 2008, 5(9):e188.37

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов22 WHO. WHO policy on TB infection controlin health-care facilities, congregate settingsand households. Geneva, World HealthOrganization, 2009. http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241598323_eng.pdf23 Moro ML, Errante I, Infuso A et al. Effectivenessof infection control measures in controlling anosocomial outbreak of multidrug-resistanttuberculosis among HIV patients in Italy. Int J TubercLung Dis, 2000, 4(1):61-68.24 Harries AD, Hargreaves NJ, Gausi F et al. Preventingtuberculosis among health workers in Malawi. BullWorld Health Organ, 2002, 80(7):526-531.25 Yanai H, Limpakarnjanarat K, Uthaivoravit W et al.Risk of Mycobacterium tuberculosis infection anddisease among health care workers, Chiang Rai,Thailand. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(1):36-45.26 Escombe AR, Oeser CC, Gilman RH et al. Naturalventilation for the prevention of airbornecontagion. PLoS Med, 2007, 4(2):e68.27 Escombe AR, Moore DA, Gilman RH et al. Upperroomultraviolet light and negative air ionization toprevent tuberculosis transmission. PLoS Med, 2009,6(3):e43.28 Basu S, Andrews JR, Poolman EM et al. Preventionof nosocomial transmission of extensively drugresistanttuberculosis in rural South African districthospitals: an epidemiological modelling study.Lancet, 2007, 370(9597):1500-1507.29 Lawn SD, Kranzer K, Wood R. Antiretroviral therapyfor control of the HIV-associated tuberculosisepidemic in resource-limited settings. Clin ChestMed, 2009, 30(4):685-699, viii.30 Badri M, Wilson D, Wood R. Effect of highly activeantiretroviral therapy on incidence of tuberculosisin South Africa: a cohort study. Lancet, 2002,359(9323):2059-2064.31 Miranda A, Morgan M, Jamal L et al. Impactof antiretroviral therapy on the incidence oftuberculosis: the Brazilian experience, 1995-2001.PLoS One, 2007, 2(9):e826.32 Middelkoop K, Wood, R., Myer, L., Sebastian, E.,Bekker, L.G. Can antiretroviral therapy containa previously escalating TB epidemic in a HIVprevalence community? Can antiretroviral therapycontain a previously escalating TB epidemic in a HIVprevalence community? City, 2009 http://www.ias2009.org/pag/PDF/2932.pdf33 Lawn SD, Myer L, Bekker LG et al. Burden oftuberculosis in an antiretroviral treatmentprogramme in sub-Saharan Africa: impacton treatment outcomes and implications fortuberculosis control. AIDS, 2006, 20(12):1605-1612.34 Lawn SD, Wood R. Incidence of tuberculosis duringhighly active antiretroviral therapy in high-incomeand low-income countries. Clin Infect Dis, 2005,41(12):1783-1786.35 Lawn SD, Myer L, Edwards D et al. Short-term andlong-term risk of tuberculosis associated with CD4cell recovery during antiretroviral therapy in SouthAfrica. AIDS, 2009, 23(13):1717-1725.36 Williams BG, Dye C. Antiretroviral drugs fortuberculosis control in the era of HIV/AIDS. Science,2003, 301(5639):1535-1537.37 Atun RA, Lebcir RM, Drobniewski F et al. Highcoverage with HAART is required to substantiallyreduce the number of deaths from tuberculosis:system dynamics simulation. Int J STD AIDS, 2007,18(4):267-273.38 Golub JE, Durovni B, King BS et al. Recurrenttuberculosis in HIV-infected patients in Rio deJaneiro, Brazil. AIDS, 2008, 22(18):2527-2533.39 Golub JE, Saraceni V, Cavalcante SC et al. Theimpact of antiretroviral therapy and isoniazidpreventive therapy on tuberculosis incidence inHIV-infected patients in Rio de Janeiro, Brazil. AIDS,2007, 21(11):1441-1448.40 Golub JE, Pronyk P, Mohapi L et al. Isoniazidpreventive therapy, HAART and tuberculosis risk inHIV-infected adults in South Africa: a prospectivecohort. AIDS, 2009, 23(5):631-636.41 Abu-Raddad LJ, Sabatelli L, Achterberg JT etal. Epidemiological benefits of more-effectivetuberculosis vaccines, drugs, and diagnostics. ProcNatl Acad Sci U S A, 2009.38

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов42 Senior K. Moving closer to a new tuberculosisvaccine. Lancet Infectious Diseases, 2009, 9:146.43 von Reyn CF. The DarDar prime-boost TB vaccine trialin HIV infection: final results. Paris, France, 2008.44 Pai M, Riley LW, Colford JM, Jr. Interferon-gammaassays in the immunodiagnosis of tuberculosis: asystematic review. Lancet Infect Dis, 2004, 4(12):761-776.45 WHO. New Laboratory Diagnostic Tools forTuberculosis Control. Geneva, World HealthOrganization 2008.46 Pai M, Zwerling A, Menzies D. Systematic review:T-cell-based assays for the diagnosis of latenttuberculosis infection: an update. Ann Intern Med,2008, 149(3):177-184.47 Karam F, Mbow F, Fletcher H et al. Sensitivity of IFNgammarelease assay to detect latent tuberculosisinfection is retained in HIV-infected patients butdependent on HIV/AIDS progression. PLoS One,2008, 3(1):e1441.48 Raby E, Moyo M, Devendra A et al. The effectsof HIV on the sensitivity of a whole blood IFNgammarelease assay in Zambian adults with activetuberculosis. PLoS One, 2008, 3(6):e2489.49 Mandalakas AM, Hesseling AC, Chegou NN etal. High level of discordant IGRA results in HIVinfectedadults and children. Int J Tuberc Lung Dis,2008, 12(4):417-423.50 Mack U, Migliori GB, Sester M et al. LTBI: latenttuberculosis infection or lasting immune responsesto M. tuberculosis? A TBNET consensus statement.Eur Respir J, 2009, 33(5):956-973.51 Pai M, Dheda K, Cunningham J et al. T-cell assaysfor the diagnosis of latent tuberculosis infection:moving the research agenda forward. Lancet InfectDis, 2007, 7(6):428-438.52 Day JH, Charalambous S, Fielding KL et al. Screeningfor tuberculosis prior to isoniazid preventivetherapy among HIV-infected gold miners in SouthAfrica. Int J Tuberc Lung Dis, 2006, 10(5):523-529.54 Kimerling ME, Schuchter J, Chanthol E et al.Prevalence of pulmonary tuberculosis amongHIV-infected persons in a home care program inPhnom Penh, Cambodia. Int J Tuberc Lung Dis, 2002,6(11):988-994.55 Chheng P, Tamhane A, Natpratan C et al. Pulmonarytuberculosis among patients visiting a voluntaryconfidential counseling and testing center,Cambodia. Int J Tuberc Lung Dis, 2008, 12(3 Suppl1):54-62.56 Shah S, Demissie M, Lambert L et al. Intensifiedtuberculosis case finding among HIV-Infectedpersons from a voluntary counseling and testingcenter in Addis Ababa, Ethiopia. J Acquir ImmuneDefic Syndr, 2009, 50(5):537-545.57 Ayles H, Schaap A, Nota A et al. Prevalence oftuberculosis, HIV and respiratory symptoms intwo Zambian communities: implications fortuberculosis control in the era of HIV. PLoS One,2009, 4(5):e5602.58 Cain KP, McCarthy KD, Heilig CM et al. An algorithmfor tuberculosis screening and diagnosis in peoplewith HIV. N Engl J Med, 2010, 362(8):707-716.59 Tamhane A, Chheng P, Dobbs T et al. Predictorsof smear-negative pulmonary tuberculosis in HIVinfectedpatients, Battambang, Cambodia. Int JTuberc Lung Dis, 2009, 13(3):347-354.60 Mosimaneotsile B, Talbot EA, Moeti TL et al. Valueof chest radiography in a tuberculosis preventionprogramme for HIV-infected people, Botswana.Lancet, 2003, 362(9395):1551-1552.61 Palmieri F, Girardi E, Pellicelli AM et al. Pulmonarytuberculosis in HIV-infected patients presentingwith normal chest radiograph and negativesputum smear. Infection, 2002, 30(2):68-74.62 Aderaye G, Bruchfeld J, Assefa G et al. Therelationship between disease pattern and diseaseburden by chest radiography, M. tuberculosisLoad, and HIV status in patients with pulmonarytuberculosis in Addis Ababa. Infection, 2004,32(6):333-338.53 Mohammed A, Ehrlich R, Wood R et al. Screening fortuberculosis in adults with advanced HIV infectionprior to preventive therapy. Int J Tuberc Lung Dis,2004, 8(6):792-795.39

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов63 Chamie G, Luetkemeyer, A., Walusimbi-Nanteza,M., Okwera A., Whalen, C.,Mugerwa, R., Havlir,D.,Charlebois, E. Significant variation in radiographicpresentation of pulmonary tuberculosis accross a highresolution of CD4 strata. Cape Town, South Africa,2009. http://www.ias2009.org/pag/Abstracts.aspx?AID=166564 Lawn SD, Edwards DJ, Kranzer K et al. Urinelipoarabinomannan assay for tuberculosisscreening before antiretroviral therapy diagnosticyield and association with immune reconstitutiondisease. AIDS, 2009, 23(14):1875-1880.65 Mtei L, Matee M, Herfort O et al. High rates ofclinical and subclinical tuberculosis among HIVinfectedambulatory subjects in Tanzania. Clin InfectDis, 2005, 40(10):1500-1507.66 Wood R, Middelkoop K, Myer L et al. Undiagnosedtuberculosis in a community with high HIVprevalence: implications for tuberculosis control.Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(1):87-93.67 Steingart KR, Ng V, Henry M et al. Sputumprocessing methods to improve the sensitivity ofsmear microscopy for tuberculosis: a systematicreview. Lancet Infect Dis, 2006, 6(10):664-674.68 Getahun H, Harrington M, O’Brien R et al. Diagnosisof smear-negative pulmonary tuberculosis inpeople with HIV infection or AIDS in resourceconstrainedsettings: informing urgent policychanges. Lancet, 2007, 369(9578):2042-2049.69 Tostmann A, Kik SV, Kalisvaart NA et al. Tuberculosistransmission by patients with smear-negativepulmonary tuberculosis in a large cohort in theNetherlands. Clin Infect Dis, 2008, 47(9):1135-1142.70 Gebre-Selassie S. Evaluation of the concentrationsputum smear technique for the laboratorydiagnosis of pulmonary tuberculosis. Trop Doct,2003, 33(3):160-162.71 Yassin MA, Cuevas LE, Gebrexabher H et al. Efficacyand safety of short-term bleach digestion ofsputum in case-finding for pulmonary tuberculosisin Ethiopia. Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(7):678-683.72 Bonnet M, Ramsay A, Githui W et al. Bleachsedimentation: an opportunity to optimize smearmicroscopy for tuberculosis diagnosis in settingsof high prevalence of HIV. Clin Infect Dis, 2008,46(11):1710-1716.73 Ramsay A, Yassin, M.A., Cambanis, A., Hirao, S.,Almotawa, A., Gammo, M., Lawson, L., Arbide,I., Al-Aghbari, N., Al-Sonboli, N., Sherchand, J.B.,Gauchun, P., Cuevas, L.E. Front-Loading SputumMicroscopy Services: An Opportunity to Optimisesmear-Based Case Detection of Tuberculosis inHigh Prevalence Countries. Journal of TropicalMedicine, 2009, 2009. http://www.hindawi.com/journals/jtm/2009/398767.html74 Steingart KR, Henry M, Ng V et al. Fluorescenceversus conventional sputum smear microscopy fortuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis,2006, 6(9):570-581.75 Kivihya-Ndugga LE, van Cleeff MR, Githui WA etal. A comprehensive comparison of Ziehl-Neelsenand fluorescence microscopy for the diagnosis oftuberculosis in a resource-poor urban setting. Int JTuberc Lung Dis, 2003, 7(12):1163-1171.76 Prasanthi K, Kumari AR. Efficacy of fluorochromestain in the diagnosis of pulmonary tuberculosisco-infected with HIV. Indian J Med Microbiol, 2005,23(3):179-181.77 Reid MJ, Shah NS. Approaches to tuberculosisscreening and diagnosis in people with HIV inresource-limited settings. Lancet Infect Dis, 2009,9(3):173-184.78 Moore DA, Evans CA, Gilman RH et al. Microscopicobservationdrug-susceptibility assay for thediagnosis of TB. N Engl J Med, 2006, 355(15):1539-1550.79 Shiferaw G, Woldeamanuel Y, Gebeyehu M etal. Evaluation of microscopic observation drugsusceptibility assay for detection of multidrugresistantMycobacterium tuberculosis. J ClinMicrobiol, 2007, 45(4):1093-1097.80 Arias M, Mello FC, Pavon A et al. Clinical evaluationof the microscopic-observation drug-susceptibilityassay for detection of tuberculosis. Clin Infect Dis,2007, 44(5):674-680.40

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов81 Perkins MD, Cunningham J. Facing the crisis:improving the diagnosis of tuberculosis in the HIVera. J Infect Dis, 2007, 196 Suppl 1:S15-27.82 Flores LL, Pai M, Colford JM, Jr. et al. In-housenucleic acid amplification tests for the detection ofMycobacterium tuberculosis in sputum specimens:meta-analysis and meta-regression. BMC Microbiol,2005, 5:55.83 Ling DI, Flores LL, Riley LW et al. Commercialnucleic-acid amplification tests for diagnosis ofpulmonary tuberculosis in respiratory specimens:meta-analysis and meta-regression. PLoS One, 2008,3(2):e1536.84 Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D et al. Rapidmolecular detection of tuberculosis and rifampicinresistance. N Engl J Med, 2010, 363(11):1005-1015.85 WHO. Molecular Line Probe Assays for RapidScreening of Patients at risk of Multidrug-ResistantTuberculosis (MDR-TB) - Policy Statement. Geneva,World Health Organization, 2008. http://www.who.int/tb/features_archive/policy_statement.pdf86 Hillemann D, Rusch-Gerdes S, Richter E. Feasibility ofthe GenoType MTBDRsl assay for fluoroquinolone,amikacin-capreomycin, and ethambutol resistancetesting of Mycobacterium tuberculosis strains andclinical specimens. J Clin Microbiol, 2009, 47(6):1767-1772.87 Steingart KR, Henry M, Laal S et al. A systematicreview of commercial serological antibodydetection tests for the diagnosis of extrapulmonarytuberculosis. Postgrad Med J, 2007, 83(985):705-712.88 Wallis RS, Doherty TM, Onyebujoh P et al. Biomarkersfor tuberculosis disease activity, cure, and relapse.Lancet Infect Dis, 2009, 9(3):162-172.89 Kappelhoff BS, van Leth F, MacGregor TR et al.Nevirapine and efavirenz pharmacokinetics andcovariate analysis in the 2NN study. Antivir Ther,2005, 10(1):145-155.90 McIlleron H, Meintjes G, Burman WJ et al.Complications of antiretroviral therapy in patientswith tuberculosis: drug interactions, toxicity, andimmune reconstitution inflammatory syndrome. JInfect Dis, 2007, 196 Suppl 1:S63-75.91 van Oosterhout JJ, Kumwenda JJ, Beadsworth M etal. Nevirapine-based antiretroviral therapy startedearly in the course of tuberculosis treatment inadult Malawians. Antivir Ther, 2007, 12(4):515-521.92 Manosuthi W, Sungkanuparph S, Thakkinstian A etal. Plasma nevirapine levels and 24-week efficacy inHIV-infected patients receiving nevirapine-basedhighly active antiretroviral therapy with or withoutrifampicin. Clin Infect Dis, 2006, 43(2):253-255.93 Avihingsanon A, Manosuthi W, Kantipong P etal. Pharmacokinetics and 48-week efficacy ofnevirapine: 400 mg versus 600 mg per day inHIV-tuberculosis coinfection receiving rifampicin.Antivir Ther, 2008, 13(4):529-536.94 Boulle A, Van Cutsem G, Cohen K et al. Outcomesof nevirapine- and efavirenz-based antiretroviraltherapy when coadministered with rifampicinbasedantitubercular therapy. JAMA, 2008,300(5):530-539.95 Boulle A, Van Cutsem G, Cohen K et al. Outcomesof nevirapine- and efavirenz-based antiretroviraltherapy when coadministered with rifampicinbasedantitubercular therapy. Journal Of theAmerican Medical Association, 2008, 300(5):530-539.96 Manosuthi W, Tantanathip P, Prasithisirikul W et al.Durability of stavudine, lamivudine and nevirapineamong advanced HIV-1 infected patients with/without prior co-administration of rifampicin:a 144-week prospective study. BMC InfectiousDiseases, 2008, 8:136.97 Arrive E, Newell ML, Ekouevi DK et al. Prevalence ofresistance to nevirapine in mothers and childrenafter single-dose exposure to prevent verticaltransmission of HIV-1: a meta-analysis. InternationalJournal of Epidemiology, 2007, 36(5):1009-1021.98 Elsherbiny D, Cohen K, Jansson B et al. Populationpharmacokinetics of nevirapine in combinationwith rifampicin-based short course chemotherapyin HIV- and tuberculosis-infected South Africanpatients. European Journal of Clinical Pharmacology,2009, 65(1):71-80.41

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов99 Ramachandran G, Hemanthkumar AK, RajasekaranS et al. Increasing nevirapine dose can overcomereduced bioavailability due to rifampicincoadministration. Journal of Acquired ImmuneDeficiency Syndromes, 2006, 42(1):36-41.100 DHHS. Panel on Antiretroviral Guidelines forAdults and Adolescents. Guidelines for the Use ofAntiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults andAdolescents. Department of Health and Humanservices. 2008. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf101 Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P et al.Pharmacokinetic interactions between efavirenzand rifampicin in HIV-infected patients withtuberculosis. Clinical Pharmacokinetics, 2002,41(9):681-690.102 Stohr W, Back D, Dunn D et al. Factors influencingefavirenz and nevirapine plasma concentration:effect of ethnicity, weight and co-medication.Antiviral Therapy, 2008, 13(5):675–685.103 Friedland G, Khoo S, Jack C et al. Administrationof efavirenz (600 mg/day) with rifampicin resultsin highly variable levels but excellent clinicaloutcomes in patients treated for tuberculosis andHIV. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2006,58(6):1299-1302.104 Ramachandran G, Hemanth Kumar AK, RajasekaranS et al. CYP2B6 G516T polymorphism but notrifampin coadministration influences steadystatepharmacokinetics of efavirenz in humanimmunodeficiency virus-infected patients in SouthIndia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2009, 53(3):863–868.105 Manosuthi W, Sungkanuparph S, Thakkinstian Aet al. Efavirenz levels and 24-week efficacy in HIVinfectedpatients with tuberculosis receiving highlyactive antiretroviral therapy and rifampicin. AIDS,2005, 19(14):1481-1486.106 Manosuthi W, Sungkanuparph S, TantanathipP et al. A randomized trial comparing plasmadrug concentrations and efficacies between 2nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitorbasedregimens in HIV-infected patients receivingrifampicin: the N2R Study. Clinical InfectiousDiseases, 2009, 48(12):1752-1759.107 Shipton LK, Wester CW, Stock S et al. Safety andefficacy of nevirapine- and efavirenz-basedantiretroviral treatment in adults treated for TB-HIVco-infection in Botswana. International Journal ofTuberculosis and Lung Disease, 2009, 13(3):360-366.108 Swaminathan S, Padmapriyadarsini, C., Venkatesan,P., Narendran, G., Kumar, R., Iliayas, S., Pooranaganga,D., Dilip, M., Sakthivel, R., Ramachandran, R. OncedailyNevirapine vs. Efavirenz in the Treatmentof HIV-infected Patients with TB: A randomizedClinical Trial. Montreal, Canada, 2009. http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/34360.htm109 Varma JK, Nateniyom S, Akksilp S et al. HIV careand treatment factors associated with improvedsurvival during TB treatment in Thailand: anobservational study. BMC Infectious Diseases, 2009,9:42.110 Manosuthi W, Mankatitham W, LueangniyomkulA et al. Standard-dose efavirenz vs. standard-dosenevirapine in antiretroviral regimens among HIV-1and tuberculosis co-infected patients who receivedrifampicin. HIV Medicine, 2008, 9(5):294-299.111 Rolla VC, da Silva Vieira MA, Pereira Pinto D etal. Safety, efficacy and pharmacokinetics ofritonavir 400mg/saquinavir 400mg twice dailyplus rifampicin combined therapy in HIV patientswith tuberculosis. Clinical Drug Investigation, 2006,26(8):469–479.112 Ribera E, Azuaje C, Lopez RM et al. Pharmacokineticinteraction between rifampicin and the once-dailycombination of saquinavir and low-dose ritonavirin HIV-infected patients with tuberculosis. Journalof Antimicrobial Chemotherapy, 2007, 59(4):690-697.113 Nijland HM, L’Homme R F, Rongen GA et al. Highincidence of adverse events in healthy volunteersreceiving rifampicin and adjusted doses oflopinavir/ritonavir tablets. AIDS, 2008, 22(8):931-935.114 Mallolas J, Sarasa M, Nomdedeu M et al.Pharmacokinetic interaction between rifampicinand ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infectedpatients. HIV Medicine, 2007, 8(2):131-134.115 Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM et al. Triplenucleosideregimens versus efavirenz-containingregimens for the initial treatment of HIV-1infection. New England Journal of Medicine, 2004,350(18):1850-1861.42

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов116 Srikantiah P, Walusimbi MN, Kayanja HK et al. Earlyvirological response of zidovudine/lamivudine/abacavir for patients co-infected with HIV andtuberculosis in Uganda. AIDS, 2007, 21(14):1972-1974.117 Davies G, Cerri S, Richeldi L. Rifabutin for treatingpulmonary tuberculosis. Cochrane Database ofSystematic Reviews, 2007, (4):CD005159.118 Li J, Munsiff SS, Driver CR et al. Relapse and acquiredrifampin resistance in HIV-infected patients withtuberculosis treated with rifampin- or rifabutinbasedregimens in New York City, 1997-2000.Clinical Infectious Diseases, 2005, 41(1):83-91.119 CDC. Managing Drug Interactions in the Treatment ofHIV-related Tuberculosis. Rifabutin and Antiretroviraltherapy Atlanta, USA, Centers for Disease Controland Prevention 2009. http://www.cdc.gov/tb/publications/guidelines/TB_HIV_Drugs/rifabutin_therapy.htm120 Jenny-Avital ER, Joseph K. Rifamycin-resistantMycobacterium tuberculosis in the highly activeantiretroviral therapy era: a report of 3 relapseswith acquired rifampin resistance followingalternate-day rifabutin and boosted proteaseinhibitor therapy. Clinical Infectious Diseases, 2009,48(10):1471-1474.121 WHO. Unedited draft report of the 17th expertcommittee on the selection and use of essentialmedicines. 23 to 27 March 2009. Version: 18 May 2009.Geneva, Switzerland, World Health Organization2009. http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/17/WEBuneditedTRS_2009.pdf122 Blanc FX, Havlir DV, Onyebujoh PC et al. Treatmentstrategies for HIV-infected patients withtuberculosis: ongoing and planned clinical trials.Journal of Infectious Diseases, 2007, 196 Suppl 1:S46-51.123 Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A et al. Timing ofinitiation of antiretroviral drugs during tuberculosistherapy. New England Journal of Medicine, 2010,362(8):697-706.124 Blanc FXS, T.; Laureillard, D.; Borand, L.; Rekacewicz,C.; Nerrienet, E.; Madec, Y.; Marcy, O.; Chan, S.;Prak, N.; Kim, C.; Lak, K.K.; Hak, C.; Dom, B.; Sin, C.I.;Sun, S.; Guillard, B.; Sar, B.; Vong, S.; Fernandez, M.;Fox, L.; Delfraissy, J.F.; Goldfeld, A.E. . Significantenhancement in survival with early (2 weeks) vs. late(8 weeks) initiation of highly active antiretroivraltreatment (HAART) in severely immunosuppressedHIV-infected adults with newly diagnosed tuberculosis.Vienna, Austria, 2010. http://pag.aids2010.org/Abstracts.aspx?SID=644&AID=17091125 Velasco M, Castilla V, Sanz J et al. Effect ofsimultaneous use of highly active antiretroviraltherapy on survival of HIV patients with tuberculosis.J Acquir Immune Defic Syndr, 2009, 50(2):148-152.126 Westreich D, MacPhail P, Van Rie A et al. Effect ofpulmonary tuberculosis on mortality in patientsreceiving HAART. AIDS, 2009, 23(6):707-715.127 Lawn SD, Bekker LG, Miller RF. Immune reconstitutiondisease associated with mycobacterial infections inHIV-infected individuals receiving antiretrovirals.Lancet Infect Dis, 2005, 5(6):361-373.128 Meintjes G, Lawn SD, Scano F et al. Tuberculosisassociatedimmune reconstitution inflammatorysyndrome: case definitions for use in resourcelimitedsettings. Lancet Infect Dis, 2008, 8(8):516-523.129 Haddow LJ, Moosa MY, Easterbrook PJ. Validationof a published case definition for tuberculosisassociatedimmune reconstitution inflammatorysyndrome. AIDS, 2010, 24(1):103-108.130 Meintjes G, Rangaka MX, Maartens G et al. Novelrelationship between tuberculosis immunereconstitution inflammatory syndrome andantitubercular drug resistance. Clin Infect Dis, 2009,48(5):667-676.131 Meintjes G, Rangaka MX, Maartens G et al. Novelrelationship between tuberculosis immunereconstitution inflammatory syndrome andantitubercular drug resistance. Clinical InfectiousDiseases, 2009, 48(5):667-676.132 Lawn SD, Lipman MC, Easterbrook PJ. Immunereconstitution disease associated withmycobacterial infections. Current Opinion in HIV &AIDS, 2008, 3(4):425-431.43

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов133 Colebunders R, John L, Huyst V et al. Tuberculosisimmune reconstitution inflammatory syndromein countries with limited resources. InternationalJournal of Tuberculosis and Lung Disease, 2006,10(9):946-953.134 Johnson JL, Okwera A, Nsubuga P et al. Efficacy ofan unsupervised 8-month rifampicin-containingregimen for the treatment of pulmonarytuberculosis in HIV-infected adults. Uganda-CaseWestern Reserve University Research Collaboration.International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2000, 4(11):1032-1040.135 Nahid P, Gonzalez LC, Rudoy I et al. Treatmentoutcomes of patients with HIV and tuberculosis.American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine, 2007, 175(11):1199–1206.136 Spigelman MK. New tuberculosis therapeutics:a growing pipeline. Journal of Infectious Diseases,2007, 196 Suppl 1:S28-34.137 Diacon AH, Pym A, Grobusch M et al. Thediarylquinoline TMC207 for multidrug-resistanttuberculosis. New England Journal of Medicine,2009, 360(23):2397-2405.138 Conde MB, Efron A, Loredo C et al. Moxifloxacin versusethambutol in the initial treatment of tuberculosis:a double-blind, randomised, controlled phase IItrial. Lancet, 2009, 373(9670):1183-1189.139 Getahun H, Havlir D, Granich R et al. Paradigm shiftto address drug resistant tuberculosis in peopleliving with HIV needed, and needed now. TropicalMedicine and International Health, 2009, 14(4):376-378.140 WHO. Guidelines for the programmatic managementof drug-resistant tuberculosis: Emergency update2008. Geneva, Switzerland, World HealthOrganization 2008. http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241547581_eng.pdf141 Frieden TR, Sherman LF, Maw KL et al. A multiinstitutionaloutbreak of highly drug-resistanttuberculosis: epidemiology and clinical outcomes.Journal Of the American Medical Association, 1996,276(15):1229-1235.142 Gandhi NR, Moll A, Sturm AW et al. Extensively drugresistanttuberculosis as a cause of death in patientsco-infected with tuberculosis and HIV in a rural areaof South Africa. Lancet, 2006, 368(9547):1575-1580.143 Wright A, Zignol M, Van Deun A et al. Epidemiologyof antituberculosis drug resistance 2002-07: anupdated analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Lancet,2009, 373(9678):1861-1873.144 Dubrovina I, Miskinis K, Lyepshina S et al. Drugresistanttuberculosis and HIV in Ukraine: athreatening convergence of two epidemics?International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2008, 12(7):756-762.145 Warndorff DK, Yates M, Ngwira B et al. Trendsin antituberculosis drug resistance in KarongaDistrict, Malawi, 1986-1998. International Journal ofTuberculosis and Lung Disease, 2000, 4(8):752-757.146 Churchyard GJ, Corbett EL, Kleinschmidt I etal. Drug-resistant tuberculosis in South Africangold miners: incidence and associated factors.International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2000, 4(5):433-440.147 Aguiar F, Vieira MA, Staviack A et al. Prevalence ofanti-tuberculosis drug resistance in an HIV/AIDSreference hospital in Rio de Janeiro, Brazil. Int JTuberc Lung Dis, 2009, 13(1):54-61.148 Pereira M, Tripathy S, Inamdar V et al. Drugresistance pattern of Mycobacterium tuberculosisin seropositive and seronegative HIV-TB patients inPune, India. Indian J Med Res, 2005, 121(4):235-239.149 Quy HT, Cobelens FG, Lan NT et al. Treatmentoutcomes by drug resistance and HIV status amongtuberculosis patients in Ho Chi Minh City, Vietnam.Int J Tuberc Lung Dis, 2006, 10(1):45-51.150 Swaminathan S, Paramasivan CN, Ponnuraja C et al.Anti-tuberculosis drug resistance in patients withHIV and tuberculosis in South India. Int J TubercLung Dis, 2005, 9(8):896-900.151 Varma JK. Multi-Drug Resistant TB in Thailand:overlapping risk factors, nut not independantlyassociated. Southeast Asia Journal of TropicalMedicine and Hygiene, 2009, 40; In press.152 Espinal MA, Laserson K, Camacho M et al.Determinants of drug-resistant tuberculosis:analysis of 11 countries. International Journal ofTuberculosis and Lung Disease, 2001, 5(10):887-893.44

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов173 Mukadi YD, Wiktor SZ, Coulibaly IM et al. Impactof HIV infection on the development, clinicalpresentation, and outcome of tuberculosis amongchildren in Abidjan, Cote d’Ivoire. AIDS, 1997,11(9):1151-1158.174 Palme IB, Gudetta B, Bruchfeld J et al. Impact ofhuman immunodeficiency virus 1 infection onclinical presentation, treatment outcome andsurvival in a cohort of Ethiopian children withtuberculosis. Pediatric Infectious Disease Journal,2002, 21(11):1053-1061.175 Jeena PM, Pillay P, Pillay T et al. Impact of HIV-1 co-infection on presentation and hospitalrelatedmortality in children with culture provenpulmonary tuberculosis in Durban, South Africa.International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2002, 6(8):672-678.176 Marais BJ, Graham SM, Cotton MF et al. Diagnosticand management challenges for childhoodtuberculosis in the era of HIV. Journal of InfectiousDiseases, 2007, 196 Suppl 1:S76-85.177 Cotton MF, Schaaf HS, Lottering G et al.Tuberculosis exposure in HIV-exposed infants ina high-prevalence setting. International Journal ofTuberculosis and Lung Disease, 2008, 12(2):225-227.178 Schaaf HS, Krook S, Hollemans DW et al. Recurrentculture-confirmed tuberculosis in humanimmunodeficiency virus-infected children. PediatricInfectious Disease Journal, 2005, 24(8):685-691.179 Elenga N, Kouakoussui KA, Bonard D et al. Diagnosedtuberculosis during the follow-up of a cohort ofhuman immunodeficiency virus-infected childrenin Abidjan, Cote d’Ivoire: ANRS 1278 study. PediatricInfectious Disease Journal, 2005, 24(12):1077-1082.180 Gray DM, Zar H, Cotton M. Impact of tuberculosispreventive therapy on tuberculosis and mortalityin HIV-infected children. Cochrane Database ofSystematic Reviews, 2009, (1):CD006418.181 Zar HJ, Cotton MF, Strauss S et al. Effect ofisoniazid prophylaxis on mortality and incidenceof tuberculosis in children with HIV: randomisedcontrolled trial. BMJ, 2007, 334(7585):136.182 NIAID. Anti-TB Drugs Fails to Benefit HIV-ExposedInfants who were Unexposed to TB at StudyEnrollment. National Institute of Allergy andInfectious Diseases, 2008. http://www3.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2008/isoniazid_trial.htm183 Hesseling AC, Rabie H, Marais BJ et al. BacilleCalmette-Guerin vaccine-induced disease in HIVinfectedand HIV-uninfected children. ClinicalInfectious Diseases, 2006, 42(4):548-558.184 Hesseling AC, Johnson LF, Jaspan H et al.Disseminated bacille Calmette-Guerin disease inHIV-infected South African infants. Bulletin of theWorld Health Organization, 2009, 87(7):505–511.185 Rabie H, Violar, A., Madhi, S. Complications of BCGvaccination in HIV-infected and uninfected children:CHER Study Boston, USA, 2008. http://www.retroconference.org/2008/Abstracts/33235.htm186 Nuttall JJ, Davies MA, Hussey GD et al. BacillusCalmette-Guerin (BCG) vaccine-inducedcomplications in children treated with highlyactive antiretroviral therapy. International Journal ofInfectious Diseases, 2008, 12(6):e99-105.187 Mansoor N, Scriba TJ, de Kock M et al. HIV-1 infectionin infants severely impairs the immune responseinduced by Bacille Calmette-Guerin vaccine.Journal of Infectious Diseases, 2009, 199(7):982-990.188 WHO. Guidance for national tuberculosis programmeson the management of tuberculosis in children.Geneva, Switzerland, 2006. http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_HTM_TB_2006.371_eng.pdf189 Schaaf HS, Marais BJ, Whitelaw A et al. Cultureconfirmedchildhood tuberculosis in Cape Town,South Africa: a review of 596 cases. BBMC InfectiousDiseases, 2007, 7:140.190 Swaminathan S, Datta M, Radhamani MP et al. Aprofile of bacteriologically confirmed pulmonarytuberculosis in children. Indian Pediatrics, 2008,45(9):743-747.191 Hesseling AC, Schaaf HS, Gie RP et al. A criticalreview of diagnostic approaches used in thediagnosis of childhood tuberculosis. InternationalJournal of Tuberculosis and Lung Disease, 2002,6(12):1038-1045.46

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов192 Marais BJ, Gie RP, Hesseling AC et al. A refinedsymptom-based approach to diagnose pulmonarytuberculosis in children. Pediatrics, 2006,118(5):e1350-1359.193 Madhi SA, Huebner RE, Doedens L et al. HIV-1 coinfectionin children hospitalised with tuberculosisin South Africa. International Journal of Tuberculosisand Lung Disease, 2000, 4(5):448-454.194 Schaaf HS, Geldenduys A, Gie RP et al. Culturepositivetuberculosis in human immunodeficiencyvirus type 1-infected children. Pediatric InfectiousDisease Journal, 1998, 17(7):599-604.195 Kumar A, Upadhyay S, Kumari G. ClinicalPresentation, treatment outcome and survivalamong the HIV infected children with cultureconfirmed tuberculosis. Current HIV Research, 2007,5(5):499-504.196 Graham SM, Coulter JB, Gilks CF. Pulmonary diseasein HIV-infected African children. InternationalJournal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001,5(1):12-23.197 Liebeschuetz S, Bamber S, Ewer K et al. Diagnosis oftuberculosis in South African children with a T-cellbasedassay: a prospective cohort study. Lancet,2004, 364(9452):2196-2203.198 Walters E, Cotton MF, Rabie H et al. Clinicalpresentation and outcome of tuberculosis inhuman immunodeficiency virus infected childrenon anti-retroviral therapy. BMC Pediatrics, 2008, 8:1.199 Schaaf HS, Willemse M, Cilliers K et al. Rifampinpharmacokinetics in children, with and withouthuman immunodeficiency virus infection,hospitalized for the management of severe formsof tuberculosis. BMC Medicine, 2009, 7:19.200 Edmonds A, Lusiama J, Napravnik S et al. Antiretroviraltherapy reduces incident tuberculosisin HIV-infected children. International Journal ofEpidemiology, 2009, 38(6):1612-1621.201 Ren Y, Nuttall JJ, Egbers C et al. Effect of rifampicinon lopinavir pharmacokinetics in HIV-infectedchildren with tuberculosis. Journal of AcquiredImmune Deficiency Syndromes, 2008, 47(5):566-569.202 Ren Y, Nuttall JJ, Eley BS et al. Effect of rifampicinon efavirenz pharmacokinetics in HIV-infectedchildren with tuberculosis. Journal of AcquiredImmune Deficiency Syndromes, 2009, 50(5):439-443.203 Martinson NA, Morris L, Gray G et al. Selectionand persistence of viral resistance in HIV-infectedchildren after exposure to single-dose nevirapine.Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes,2007, 44(2):148-153.204 Lockman S, Shapiro RL, Smeaton LM et al. Responseto antiretroviral therapy after a single, peripartumdose of nevirapine. New England Journal ofMedicine, 2007, 356(2):135-147.205 NIAID. Ritonavir-boosted Lopinavir Proves superiorto Nevirapine in HIV-Infected Infants Who ReceivedSingle-Dose Nevirapine at Birth. National Institute ofAllergy and Infectious Diseases, 2009. http://www3.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2009/P1060.htm206 Puthanakit T, Oberdorfer P, Akarathum N etal. Immune reconstitution syndrome afterhighly active antiretroviral therapy in humanimmunodeficiency virus-infected thai children.Pediatric Infectious Disease Journal, 2006, 25(1):53-58.207 Zampoli M, Kilborn T, Eley B. Tuberculosis duringearly antiretroviral-induced immune reconstitutionin HIV-infected children. International Journal ofTuberculosis and Lung Disease, 2007, 11(4):417-423.208 Soeters M, de Vries AM, Kimpen JL et al. Clinicalfeatures and outcome in children admitted to a TBhospital in the Western Cape--the influence of HIVinfection and drug resistance. South African MedicalJournal, 2005, 95(8):602-606.209 Drobac PC, Mukherjee JS, Joseph JK et al.Community-based therapy for children withmultidrug-resistant tuberculosis. Pediatrics, 2006,117(6):2022-2029.210 Pillay T, Khan M, Moodley J et al. Perinataltuberculosis and HIV-1: considerations for resourcelimitedsettings. Lancet Infectious Diseases, 2004,4(3):155-165.211 Pillay T, Khan M, Moodley J et al. The increasingburden of tuberculosis in pregnant women,newborns and infants under 6 months of agein Durban, KwaZulu-Natal. South African MedicalJournal, 2001, 91(11):983-987.47

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов212 Kali PB, Gray GE, Violari A et al. Combining PMTCTwith active case finding for tuberculosis. Journalof Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2006,42(3):379-381.213 Gupta A, Nayak, U., Gupte, N., Garde, L., Patil, S.,Bhosale, R., Kakrani, A., Bhore, A., Sastry, G., Bollinger,R. TB Screening for active Disease among HIV-infectedIndian Pregnant Women at Delivery is Feasible andHas Good Negative Predictive Value. Boston, USA,2008. http://www.retroconference.org/2008/Abstracts/33048.htm214 Hageman J, Shulman S, Schreiber M et al. Congenitaltuberculosis: critical reappraisal of clinical findingsand diagnostic procedures. Pediatrics, 1980,66(6):980-984.215 Pillay T, Adhikari M. Congenital tuberculosis in aneonatal intensive care. Clinical Infectious Diseases,1999, 29(2):467-468.216 Khan M, Pillay T, Moodley JM et al. Maternal mortalityassociated with tuberculosis-HIV-1 co-infection inDurban, South Africa. AIDS, 2001, 15(14):1857-1863.217 Jana N, Vasishta K, Jindal SK et al. Perinatal outcomein pregnancies complicated by pulmonarytuberculosis. International Journal of Gynecology &Obstetrics, 1994, 44(2):119-124.218 Jana N, Vasishta K, Saha SC et al. Obstetricaloutcomes among women with extrapulmonarytuberculosis. New England Journal of Medicine,1999, 341(9):645-649.219 Pillay T, Sturm AW, Khan M et al. Vertical transmissionof Mycobacterium tuberculosis in KwaZulu Natal:impact of HIV-1 co-infection. International Journalof Tuberculosis and Lung Disease, 2004, 8(1):59-69.220 Gupta A. Mother to child transmission of TB: whatdo we know? Cape Town, South Africa 2009. http://www.stoptb.org/wg/tb_hiv/assets/documents/Mother%20to%20child%20transmission%20of%20TB%20what%20do%20we%20know%20by%20Amita%20Gupta,%20India.pdf221 De Cock KM, Fowler MG, Mercier E et al. Preventionof mother-to-child HIV transmission in resourcepoorcountries: translating research into policyand practice. Journal Of the American MedicalAssociation, 2000, 283(9):1175-1182.222 Gupta A, Nayak U, Ram M et al. Postpartumtuberculosis incidence and mortality amongHIV-infected women and their infants in Pune,India, 2002-2005. Clinical Infectious Diseases, 2007,45(2):241-249.223 Chimzizi R, Harries, A., Gausi, F. Report of a countrywidesurvey of HIV/AIDS services in Malawi for the year2004. Lilongwe, Malawi, National TB Programme,HIV Unit, National AIDS Comission and Centers forDisease Control and Prevention, Ministry of Health,2005.224 Scardigli A. Integration between HIV services andTB services: the experience of a rural health centre inMozambique. Kampala, Uganda, Abstract 1548,2008. http://www.hivimplementers.com/2008/pdf/I8/I8_1548_Scardigli.pdf225 Shetty PV, Granich RM, Patil AB et al. Cross-referralbetween voluntary HIV counselling and testingcentres and TB services, Maharashtra, India, 2003-2004. International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2008, 12(3 Suppl 1):26-31.226 Gasana M, Vandebriel G, Kabanda G et al.Integrating tuberculosis and HIV care in ruralRwanda. International Journal of Tuberculosis andLung Disease, 2008, 12(3 Suppl 1):39-43.227 Makubi AN, Ismail, S., Hawkins, C., Chalamilla, G.,Unni, S., Mugusi, F., Semwiko, A., Fawzi, W. TB/HIV Integration Services Within The PEPFAR-FundedMuhimbili University of Helath and Allied Sciences,Dar es Salaam City Council, and Harvard School ofPublic Health (MDH) HIV/AIDS Care and TreatmentProgram, Dar es Salaam, Tanzania. Kampala, Uganda,Abstract 1077, 2008. http://www.hivimplementers.com/2008/pdf/OGAC_08_BookHR.pdf228 Friedland G, Harries A, Coetzee D. Implementationissues in tuberculosis/HIV program collaborationand integration: 3 case studies. Journal of InfectiousDiseases, 2007, 196 Suppl 1:S114-123.229 Jahn A, Tweya, H., Gareta, D., Zimba, S., Mulinde,H., Kalulu, M., Phiri, S., Boxshall, M., Gottlieb, A.Challenges in effective TB/ART Integration and theRiddle of Monitoring Referrals in routine Public HealthServices. Kampala, Uganda, Abstract 675, 2008.http://www.hivimplementers.com/2008/pdf/OGAC_08_BookHR.pdf48

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов230 WHO. Global Tuberculosis Control 2009 - Epidemiology,Strategy, Financing Geneva, Switzerland, WorldHealth Organization, 2009. http://www.who.int/tb/publications/global_report/2009/pdf/full_report.pdf231 Ramachandran R, Chandrasekaran V, Muniyandi Met al. Cross-referral between HIV counselling andtesting centres and smear microscopy centres inTamil Nadu. International Journal of Tuberculosis andLung Disease, 2009, 13(2):221-225.232 Kanara N, Cain KP, Chhum V et al. Associationbetween distance to HIV testing site and uptake ofHIV testing for tuberculosis patients in Cambodia.International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2009, 13(2):226-231.233 Inamdar VM, Kandula, V.R., Gurnani, V., Vaj Payee, J.,Cunningham, L., Shastri, S. Integrating TuberculosisControl with HIV Care and Support Services - Lessonfrom Southern India. Kampala, Uganda, Abstract57, 2008. http://www.hivimplementers.com/2008/pdf/OGAC_08_BookHR.pdf234 Van’t Hoog AH, Onyango J, Agaya J et al. Evaluationof TB and HIV services prior to introducing TB-HIVactivities in two rural districts in western Kenya.International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2008, 12(3 Suppl 1):32-38.235 Kanara N, Cain KP, Laserson KF et al. Using programevaluation to improve the performance of a TB-HIV project in Banteay Meanchey, Cambodia.International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2008, 12(3 Suppl 1):44-50.236 Corneli A, Jarrett NM, Sabue M et al. Patient andprovider perspectives on implementation modelsof HIV counseling and testing for patients withTB. International Journal of Tuberculosis and LungDisease, 2008, 12(3 Suppl 1):79-84.237 Verkuijl S, Makaluza, V., Macharia, D., Jagwer, G.,Flam, R. Providing HAART To HIV Co-infected TB Inpatients:Lessons Learnt From a TB Hospital in TheEastern Cape, South Africa. Kampala, Uganda, 2008.http://www.hivimplementers.com/2008/pdf/OGAC_08_BookHR.pdf239 Espinal MA, Perez EN, Baez J et al. Infectiousnessof Mycobacterium tuberculosis in HIV-1-infectedpatients with tuberculosis: a prospective study.Lancet, 2000, 355(9200):275-280.240 Carvalho AC, DeRiemer K, Nunes ZB et al.Transmission of Mycobacterium tuberculosis tocontacts of HIV-infected tuberculosis patients.American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine, 2001, 164(12):2166–2171.241 Corbett EL, Marston B, Churchyard GJ et al.Tuberculosis in sub-Saharan Africa: opportunities,challenges, and change in the era of antiretroviraltreatment. Lancet, 2006, 367(9514):926-937.242 Currie CS, Floyd K, Williams BG et al. Cost,affordability and cost-effectiveness of strategiesto control tuberculosis in countries with high HIVprevalence. BMC Public Health, 2005, 5:130.243 Currie CS, Williams BG, Cheng RC et al. Tuberculosisepidemics driven by HIV: is prevention better thancure? AIDS, 2003, 17(17):2501-2508.244 Ferebee SH. Controlled chemoprophylaxis trialsin tuberculosis: A general review. Advances inTuberculosis Research, 1969, 17:66-70.245 WHO. “Community TB care in Africa” - A collaborativeproject coordinated by WHO - Report on a “lessonslearned” meeting in Harare, Zimbabwe, 27-29September 2000. Geneva, Switzerland World HealthOrganization, 2001. http://whqlibdoc.who.int/hq/2001/WHO_CDS_TB_2001.291.pdf246 Adatu F, Odeke R, Mugenyi M et al. Implementationof the DOTS strategy for tuberculosis control inrural Kiboga District, Uganda, offering patients theoption of treatment supervision in the community,1998-1999. International Journal of Tuberculosis andLung Disease, 2003, 7(9 Suppl 1):S63-71.247 Floyd K, Skeva J, Nyirenda T et al. Cost and costeffectivenessof increased community and primarycare facility involvement in tuberculosis care inLilongwe District, Malawi. International Journalof Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(9 Suppl1):S29-37.238 Corbett EL. Prospects for Better Control of HIV/TB:From the Clinic to the Community. Montreal, Canada,2009. http://www.retroconference.org/2009/data/files/webcast.htm49

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсов248 Moalosi G, Floyd K, Phatshwane J et al. Costeffectivenessof home-based care versus hospitalcare for chronically ill tuberculosis patients,Francistown, Botswana. International Journal ofTuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(9 Suppl1):S80-85.249 Nganda B, Wang’ombe J, Floyd K et al. Cost andcost-effectiveness of increased community andprimary care facility involvement in tuberculosiscare in Machakos District, Kenya. InternationalJournal of Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(9Suppl 1):S14-20.250 Miti S, Mfungwe V, Reijer P et al. Integration oftuberculosis treatment in a community-basedhome care programme for persons living withHIV/AIDS in Ndola, Zambia. International Journalof Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(9 Suppl1):S92-98.257 Banerjee A, Harries AD, Mphasa N et al. Prevalence ofHIV, sexually transmitted disease and tuberculosisamongst new prisoners in a district prison, Malawi.Tropical Doctor, 2000, 30(1):49-50.258 Drobniewski FA, Balabanova YM, Ruddy MC et al.Tuberculosis, HIV seroprevalence and intravenousdrug abuse in prisoners. European RespiratoryJournal, 2005, 26(2):298-304.259 ВОЗ. Руководящие принципы сотрудничестваслужб по борьбе с ТБ и ВИЧ для оказанияпомощи потребителям инъекционных и другихнаркотиков - интегрированный подход. ВОЗ,ЮНЭЙДС, Управление ООН по наркотикам ипреступности, 2008. Женева, Швейцария. www.who.int/publications/list/9789241596930/ru/index.html251 Ayles HM, Sismanidis C, Beyers N et al. ZAMSTAR,The Zambia South Africa TB and HIV Reductionstudy: Design of a 2 x 2 factorial communityrandomized trial. Trials, 2008, 9:63.252 Corbett EL. Protocol 06PRT/3449: A clusterrandomised trial of two intensified tuberculosis casefindingstrategies in an urban community severelyaffected by HIV (DETECTB) (ISRCTN84352452).Lancet, 2006. http://www.thelancet.com/protocolreviews/06PRT-3449253 Mitnick C, Bayona J, Palacios E et al. Communitybasedtherapy for multidrug-resistant tuberculosisin Lima, Peru. New England Journal of Medicine,2003, 348(2):119-128.254 Corbett EL, Watt CJ, Walker N et al. The growingburden of tuberculosis: global trends andinteractions with the HIV epidemic. Archives ofInternal Medicine, 2003, 163(9):1009–1021.255 Lonnroth K, Jaramillo E, Williams BG et al. Drivers oftuberculosis epidemics: the role of risk factors andsocial determinants. Social Science & Medicine, 2009,68(12):2240-2246.256 Granich RM, Gilks CF, Dye C et al. Universal voluntaryHIV testing with immediate antiretroviral therapyas a strategy for elimination of HIV transmission: amathematical model. Lancet, 2009, 373(9657):48-57.50

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовПРИЛОЖЕНИЕ 1Таблица A1:Число публикаций за период с 1 января 2004 г. по 31 декабря 2009 г., выявленных через базу данныхPubMed и относящихся к приоритетным научными исследованиям, которые были определены вдокументе «Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов, 2005», сраспределением по тематическому охвату.Область научныхисследованийНаучные приоритетыЧислопубликацийПрофилактическоелечение ТБПрепятствия на макроуровне, мешающие внедрению профилактического лечения изониазидом 10Результаты национальной программы профилактического лечения изониазидом в Ботсване 0Эффективность среди особых групп населения и в регионах с повышенной устойчивостью к изониазиду 4Оптимальный алгоритм для исключения заболевания ТБ 9Дополнительная выгода от профилактического лечения изониазидом у людей, получающих АРТ 2Подгруппы населения, для которых профилактическое лечение изониазидом может оказаться полезным 1Эффективность профилактического лечения изониазидом у младенцев и детей 3ПрофилактикакотримоксазоломРоль котримоксазола в контексте АРТ 7Оптимальные сроки для начала приема котримоксазола людьми, живущими с ВИЧ/СПИДом и ТБ (на фоне АРТ ибез нее)0Детерминанты, которые влияют на эффективность профилактики котримоксазолом 7Наиболее удачные стратегии по увеличению охвата профилактическим лечением котримоксазолом 7АРТ у людей, живущихс ВИЧ/СПИДом сзаболеванием ТБ илиразвивающимся ТБОптимальные сроки для начала АРТ у людей, живущих с ВИЧ/СПИДом и болеющих активной формой ТБ илизаболевающих ТБНаиболее удачные схемы АРТ с корректировкой необходимой дозы для использования с одновременнымлечением ТБ518Профиль эффективности и безопасности альтернативных схем АРТ (например, использование “triple nukes”) 5Наиболее точное клиническое определение воспалительного синдрома восстановления иммунитета дляиспользования в условиях ограниченных ресурсов (валидационные исследования)11Экономическая эффективность разных схем и стратегий лечения 1Минимальные требования к клиническому и лабораторному мониторингу исходов лечения, относящиеся кэффективности и безопасностиНаиболее удачные стратегии измерения и повышения приверженности лечению у людей, получающихпротивотуберкулезные и АРВ-препараты1651

Приоритетные аспекты изучения проблемы ТБ/ВИЧ в условиях высокой распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченных ресурсовПРИЛОЖЕНИЕ 2Таблица A3:Определения критериев приоритетности и оценочной шкалы для ранжирования научных вопросов,отобранных консультативной группой и экспертным советом. Ранжирование научных вопросов проводилосьна основании обзора веб-ресурсов.КритерииприоритетностиОпределение Оценочная шкала БаллыЭффективностьОсуществимостьОтветственностьСправедливостьВопрос позволяет своевременно и экономически эффективно получать знания, фактическиеданные и стратегии для эффективного снижения бремени ТБ (заболеваемости и смертности)среди людей, живущих с ВИЧВопрос позволяет получать знания, фактические данные и стратегии, реализуемые вшироком масштабе в дружественной для пациента манереВопрос позволяет получать знания, фактические данные и стратегии, соблюдая этическиепринципы (например, защищая права людей с сочетанной инфекцией ВИЧ и ТБ безпричинения им вреда и создавая наилучшие условия для их благополучия) и используянадежные методологические подходы (например, рандомизированные исследования,хорошо организованные проспективные исследования)Вопрос позволяет получать знания, фактические данные и стратегии для снижения бремениТБ и ВИЧ ( заболеваемости и смертности) во всех группах населения, особенно срединаиболее подверженных риску, таких как малоимущие или социально дезадаптированныелица, дети и женщиныМаловероятно 0Перспективно до некоторойстепениПерспективно 2Весьма перспективно 3Маловероятно 0Перспективно до некоторойстепениПерспективно 2Весьма перспективно 3Маловероятно 0Перспективно до некоторойстепениПерспективно 2Весьма перспективно 3Маловероятно 0Перспективно до некоторойстепениПерспективно 2Весьма перспективно 31111Общий балл(минимальный балл 0 – низкоприоритетный; максимальный балл 12 – высокоприоритетный)53

ISBN 978 92 4 450030 9Всемирная организация здравоохранения20, avenue Appia CH-1211 Geneva 27 SwitzerlandДепартамент «Остановить ТБ»Эл. почта: tbdocs@who.intВеб-сайт: http://www.who.int/tb/publications/2010/en/index.htmlДепартамент по ВИЧ/СПИДуЭл. почта: hiv-aids@who.intВеб-сайт: http://www.who.int/hiv/pub/en/