Sintesi di Ammine - ITIS E. Divini

Ammine

• Le ammine sono derivati dell’ammoniaca in cui uno o piùidrogeni è stato sostituito da un alchile o un arile.• Sono le basi più forti presenti negli organismi viventi inammino acidi, peptidi, proteine, basi eterocicliche degli acidinucleici, alcaloidi, etc. e sono catalizzatori di importantireazioni biologiche.R'R N R'NH 3 RNH 2 R NH R'1 o 2 o 3 oR''ammoniacaClassificazioneRNR'''R''ionetetraalchilammonioquaternario

Classificazione• Le ammine vengono suddivise in:• ammine alifatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato soloa gruppi alchiliciH 3 CNCH 2• ammine aromatiche: ammine nelle quali l’azoto è legato aduno o più gruppi ariliciCH 3NHbenzildimetilamminaammina 3°N-metilanilinaammina 2°aromatica• ammine eterocicliche: ammine nelle quali l’azoto è inseritoin un anello aromatico o alifaticoCH 3NNH NHNHpiridina pirrolo piperidina pirrolidina

Chiralità delle ammineL’azoto può avere 3 gruppi differenti e 1 lone pair, e l’ammina èchirale, ma gli enantiomeri non possono essere separati a causadell’inversione dell’N.‡(R)-etilmetilamminastato di transizione(S)-etilmetilamminaSe l’azoto è impedito nella rotazione gli enantiomeri sono separabili.(R)-1,2,2-trimetilaziridina(S)-1,2,2-trimetilaziridina

AlcaloidiNH 2anfetaminaOHHOOHNH 2dopamina(trasmissione nervosa)CH 3 Oefedrina (adrenalina)OONHCH 3NHCH 3metilenediossimetanfetamina(MDMA, “ecstasy”)CH 3 OOOCH 3mescalinaONNH 2novocainaNH 2

NHConiinaComposti AzotatiO CH 3HO NH 2H 3 CNNNO N NHCH 3CaffeinaSerotoninaH 3 CHOON CH 3ClCH 3H 3 CNNCH 3H 3 CNOOPhOHMuscarinaNicotinaAtropinaHNH 2HOOCH 3HNNOHH 3 CNN H 3 CNSClOHOHONCH 3ChininotiaminaVit B 1Morfina

NomenclaturaIUPAC: alcanamminacome gruppo: H 2 N– amminoRNH – (N-alchilammino)R 2 N – (N,N-dialchilammino)Comune: alchilammina, alchilalchil'ammina, dialchilammina, etc.NH 21-amminobutanobutanamminan-butilamminaHNCH 31-metilamminopropanoN-metilpropanamminametilpropilamminaNH 22-amino-2-metilpropano2-metil-2-propanamminatert-butilamminaNdimetilamminoetanoN,N-dimetiletanamminaetildimetilammina

NomenclaturaAmmine eterociclicheNH 2NHNNHNNanilinaindolopiridinapiperidinapirimidinaNHpirroloNHpirrolidinaNHNimidazolo

Proprietà fisicheRN H Hsp 3trigonale piramidale• Le amine sono composti moderatamente polari• legami idrogeno N–H----N sono più deboli diO–H----O (differenza in elettronegatività tra N eH (3.0 – 2.1 = 0.9) è < di quella tra O e H (3.5 –2.1 = 1.4))CH 3 CH 3 CH 3 NH 2 CH 3 OHPM 30.1 31.1 32.0p.eb., °C –88.6 < –6.3 < 65.0NH 2 NH Np.eb., °C 48 < 34 < 3Sono solubili in acqua.

Solubilità e odore• Ammine corte (

Sintesi di Ammine1. Alchilazione diretta per l’ottenimento di ammine 1°2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°3. Riduzione:– di azidi– di nitrili– di ammidi– di ossime4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni5. Riduzione di nitrocomposti aromatici6. Riarrangiamento di Hofmann7. Riarrangiamento di Curtius12

1. Alchilazione diretta – ammine 1°Sintesi di Ammine• Le ammine reagiscono con gli alogenuri 1° con meccanismo S N 2.• Problema: polialchilazione: si formano miscele di prodotti mono-, di-, andtri-alchilati e infine sali di tetralchilammonio.RX RX RX RXNH 3RNH 2R 2NH R 3N R 4N + X –NuBNuBNH 3 + RX → RNH 3+ + X –NH 3 + RNH 3+ X – RNH 2 + NH 4+ X – dovrebbeLa reazioneRNH 2 + RX → R 2 NH 2++ X –NH 3 + R 2 NH 2+ X – R 2 NH + NH 4+ X – etc. etc.fermarsi qui• L’alchilazione non può essere controllata!• Per fare un’ammina 1° si usa un largo eccesso (10:1) di ammoniacacon un alogenuro 1° o un tosilato 1° (S N 2).13

2. Sintesi di Gabriel di ammine 1°Sintesi di Ammine• Si usa l’anione ftalimide come una forma di ammoniaca che può esserealchilata un sola volta.• Il substrato RX deve essere adatto a S N 2, poi si scalda con idrazina.OONHftalimmidepK a9KOHLimiti della reazione:1) RX solo 1° e 2°2) produce solo ammine 1°O_NOftalimmidepotassicaK +R–XOOOONNHNHRN non ulteriormentealchilabileKOHH 2ONH 2 –NH 2 idrazinacalore+ R–NH 2R–NH 2+acido ftalico

Sintesi di GabrielMeccanismoOHO NHNH2ON-RNH 2 NH 2N-RNHNH 2NHROOOOORNH 2 +NHNHNHNHOftalazina 1,4-dioneONHR15

Sintesi di GabrielEsempiONKOH 2 NNHO2Br NNH 2OOBrNKOO NH 2NO H 2 NNH 2NH 216

3a. Riduzione di azidiSintesi di Ammine• L’azide è un buon nucleofilo. Reagisce con alogenuri o tosilati1° e 2° non ingombrati (S N 2).R–X + N–3 → R–N + 3 X – Alchil azidi sono esplosivi!Non si isolano.• L’azide viene ridotta con LiAlH4 o con H 2 /Pt, Pd o NiH 3 O +R–N 3 + LiAlH 4 → ⎯→ R–NH 2BrN 3NaN 3 1) LiAlH 42) H 2 ONH 217

3b. Riduzione di nitriliSintesi di Ammine• Il cianuro – C≡N è un buon nucleofilo per S N 2.• La riduzione del nitrile con H 2 /cat o LiAlH 4 fornisce il gruppo –CH 2 NH 2(1 C in più rispetto alla catena originaria)RXNaCNDMSOH 2R C≡N RCH 2 NHcat.2BrNaCNCN 1) LiAlH 4CH 2 NH 22)H 2 O

Sintesi di Ammine3c. Riduzione di ammidi• Un cloruro di un acido reagisce con ammoniaca, un’ammina 1° o 2°per dare un’ammide.• Il C=O dell’ammide viene ridotto a CH 2 con LiAlH 4 .– ammoniaca dà un’ammina 1°:OClNH 3ONH 21) LiAlH 42) H 3 O +NH 2– un’ammina 1° dà un’ammina 2°:OClO 1) LiAlHCH 3 CH 2 NH 42N 2) H 3 O +H– un’ammina 2° dà un’ammina 3°:OONHCl(CH 3 ) 2 NHN(CH 3 ) 21) LiAlH 42) H 3 O +N(CH 3 ) 219

Sintesi di Ammine3d. Riduzione di ossimeO N OHNH 2NH 2OHH 2/NiH +20

Sintesi di Ammine4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni• È una interessante reazione che ha il suo equivalente biologico nellabiosintesi degli ammino acidi.• Si fa reagire un’aldeide o un chetone in presenza di un agenteriducente (H 2 /Ni, sodio cianoboroidruro Na(CN) 3 BH 3 , litiocianoboroidruro Li(CN) 3 BH 3 , sodio acetatoboroidruro Na(Ac) 3 BH)con:1. ammoniaca: si ottiene un’ammina primaria2. un’ammina primaria: si ottiene un’ammina secondaria3. un’ammina secondaria: si ottiene un’ammina terziaria21

Sintesi di Ammine4. Aminazione riduttiva di aldeidi o chetoni1)2)NH O NH 3 NH 1) LiAlH 4H + 2) H 3 O +2imminaammina 1°O CH 3 NH 2H+N CH 3 1) LiAlH 42) H 3 O +HN CH 3imminaammina 2°3)H 3 CH 3 CO N CH 3N CH 3(CH 3 ) 2 NHNa(CH 3 COO) 3 BHHHH+ CH 3 COOHsale di imminio22

Sintesi di Ammine5. Riduzione di nitrocomposti aromatici• È un metodo usato comunemente per sintetizzare aniline.• –NO 2 può essere ridotto a –NH 2 in diverse condizioni:– un idruro e un acido di Lewis (NaBH 4 + NiCl 2 )– un metallo attivo in soluzione acida (Fe/AcOH o HCl, Sn/HCl,Zn/AcOH (Clemmensen))– per idrogenazione catalitica in fase eterogenea (PtO 2 ) o omogenea(RuCl 2 (PPh 3 ) 3 ).CH 3 Zn, HClCH 3NO 2 o NaBH4 /NiCl 2NH 2EtOHO NO 2 O NH 2Fe/AcOHil CO non si riduce

6. Riarrangiamento di Hofmann di ammidi 1° ad ammine 1°7. Riarrangiamento di Curtius di acil azidi ad ammine 1°• Hanno meccanismo simile ma differenti condizioni.– HofmannRSintesi di AmmineOCNH 2H 2ORNH 2X 2, OH - RNH 2– CurtiusROCClN 3−ROCN 3acil azide∆R–N=C=OalchilisocianatoH 2O+ CO 224

In presenza di una base forte, le ammidi primarie reagiscono con cloro obromo per formare ammine con un atomo di carbonio in meno.RHO –ROON HHN HBrR–N=C=O– OHRiarrangiamento di Hofmann– OHRORN H–OHOC O –R NBr–BrOR N HBr+ Br -N-BromoammideN– R–N=C=OBr isocianato– OHOC OC O R NR N – H H–O–HH–O–H–CO 2RHNH– estrazione di unprotone N-H– estrazione di unprotone N-H– riarrangiamentoa isocianato–Isocianatoreagisce con H 2Oper dare acidocarbammico cheperde CO 2

Riarrangiamento di CurtiusROCN=N=N:::ROCN−N≡N:::∆R–N=C=O+H 2ORNH 2+ CO 2:N≡N:26

Reattività delle Ammine27

Basicità• Il lone pair di elettroni può accettare un protone da un acido.• Ammoniaca ha pK a = 9.26. Le alchil ammine sono di solito basi piùforti dell’ammoniaca (pK a 9.8 – 11).• La basicità dipende da:– 1) Solvatazione: Aumentando il numero di gruppi alchilici, lasolvatazione dello ione diminuisce (e con essa la stabilizzazionedell’acido coniugato), per cui le ammine 2° e 3° hanno basicitàsimile alle 1°.– 2) Ibridazione dell’azoto: un lone pair in un orbitale a più altaenergia è più basico: Nsp 3 > Nsp 2 > Nsp– 3) Ogni delocalizzazione del lone pair diminuisce la basicità.

BasicitàNH 311.0 10.7 10.7 9.3 5.3 4.61CH 3C≡N1.00.0-1.0-10.029

Acidità• Ammine 1º e 2º sono anche debolmente acide (pK a NH 3 = 34).(pKa è qui usato come una misura dell’acidità dell’ammina e nondel suo acido coniugato). La reazione ipotetica è:NH 3 + H 2 O → NH(–)2 + H 3 O (+)• Gli stessi fattori che diminuiscono la basicità ne aumentanol’acidità.C 6H 5SO 2NH 233 27 19 15 10 9.6• Per la deprotonazione si devono usare basi molto forti, derivati daacidi molto deboli, es. KOH, NaH, RLi o sodio. Per unadeprotonazione completa la base deve essere circa 1 milione divolte più forte.30

Importanti basi organichePiridinaTrietilamminaBase di HünigDBU(C 2H 5) 3N5.310.711.412Base di BartonPotassiot-ButossidoSodio HMDSSodioesametildisilazideLDALitiodiisopropilamide(CH 3) 3CO (–) K (+)[(CH 3) 3Si] 2N (–) Na (+)[(CH 3) 2CH] 2N (–) Li (+)14192635.7

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Il gruppo –NR 3+ è un buon gruppo uscente.• La reazione dipende dalla base:– se è un buon nucleofilo, si ha S N 2– se è una base forte di ha E2S N 2Nu − + R–NR′ 3 —→ R–Nu + NR′ 3Nu − : F − , Cl − , Br − , I − , SNC − , CN − , ArO − , RCOO − , NO 3− , ArS −32

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Hofmann– Se la base è − OH, − OR e vi sono H β, si ha eliminazione.CH 3X ecc.Ag 2O / H 2ONH 2 NMe 3 X –AgXMetilazioneNMe 3 OHesaustivaHOHHNMe 3150°C+95% 5%33

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Hofmann• Si forma l’alchene meno stabile per astrazione dell’H menoinglombrato (Regola di Hofmann).• Si pensa che lo S.T. abbia carattere carbanionico, non assomigli aiprodotti e quindi non risenta dei fattori che stabilizzano gli alcheni.δ-OHHδ-δ-OHHNMe 3δ-34

Reazioni di sali di ammonio quaternario• Eliminazione di Cope• Quando un N-ossido di un’ammina terziaria viene riscaldato tra 150e 200°C si ha una reazione di eliminazione con meccanismo sinconcertato.N Me H 2O 2Me H 2OHMeNMeObase forte+ Me 2N-OHN,N-dimetilidrossilamminaQuando si possono avere 2 eliminazioni, si forma l’alchene menosostituito, salvo quando vi sia in β un fenile:H 3 C H 3 C CH2NHOH 3 C HcaloreHCH 3CH 3+H 2 CHCH 3+ Me 2N-OH93% 7%35

Stati di ossidazione dell’azoto• Mentre l’ossigeno ha 2 soli stati di ossidazione, −2 e −1, l’azoto ne hamolti, da −3 a +5.Stato OXFormule (nomi)_3_2_10+1+3R 3N (ammine)R 4N (+) (ammonio)C=N–R (immine)C≡N (nitrili)R 2N–NR 2(idrazine)C=N–NR 2(idrazoni)RN=NR (azo composti)R 2NOH (idrossil ammina)R 3NO (ammina ossido)N 2(azoto)R–N 2(+)(diazonio)R–N=O (nitroso)R-NO 2(nitro)RO–N=O (nitrito)36

Ossidazioni di Ammine• Le ammine sono ossidate facilmente, anche all’aria.• Comuni agenti ossidanti: H 2 O 2 , MCPBA.• Le ammine 2° si ossidano a idrossilammina (−NOH)R 2 N-H R 2 N-OH• Le ammine 3° si ossidano ad ammine ossido (−N + −O - )R 3 N R 3 N-O

Reagente Acido Nitroso• L’acido nitroso si produce in situ mescolando sodio nitrito eHCl o H 2 SO 4 , in acqua.• L’acido nitroso viene protonato, perde acqua e forma lo ionenitrosonio che è l’agente nitrosante.H−O−N=Oacido nitrosopK a3.3H ++H−O−N=OH+:N=O:N≡O +ione nitrosonioelettrofilo+ H 2O• Essendo elettrofilo reagisce con le ammine che sono nucleofili.– Ciò che accade dipende dalla natura dell’ammina, ossia se1°, 2°, 3°, alifatica o aromatica.

Reazioni con Acido Nitroso• Le ammine 1° formano sali di diazonio, R−N + ≡N.– I sali di alchildiazonio sono instabili e perdono azoto.– I sali di arildiazonio sono stabili (a bassa t) e sono moltousati in sintesi.• Le ammine 2° formano N-nitrosoammine, R 2 N−N=O, chesono cancerogene su animali da laboratorio.• Le ammine 3° alifatiche reagiscono a caldo ma siframmentano, quelle aromatiche subiscono nitrosazione alC-para dell’anello, quando libero. Se porta un sostituentereagiscono all’azoto.

Ammine 1°Reazioni con Acido Nitroso: DiazosaliR−NH 2HNO 20°C:N=ORHNHN=OX−HRN N=OHN-nitrosoamminatautomeriaR−N=N−OHHalcoli, cloruri, S N1alcheni, E1, E2trasposizioniH 2OR = alchileR−N 2R−N≡N Xcationediazonio−H 2OR−N=N−OH 2Se R = arile il sale di diazonio è relativamente stabile (-5°C - 0°C) èpuò essere usato in reazioni successive.40

Reazioni con Acido NitrosoAmmine 2°RN HRHNO 20°C:N=ORHNRN=OX−HXRN N=ORN-nitrosoamminaAmmine 3° aromaticheCH 3 CHNaNO 3N2, HCl, H 2OO=N NCH 3CH 30°CO 2 NCH 3NCH 3NaNO 2, HCl, H 2O0°CO 2 NCH 3NN=O41

Sali di Arendiazonio• Stabili in soluzione a 0°–10°C.• I sali di diazonio reagiscono con nucleofili che sostituiscono ilgruppo diazonio – + N≡N, liberando azoto.• Dato che l’azoto è una molecola stabile le reazioni sonotermodinamicamente favorite.• Le reazioni che usano come catalizzatore sali rameosi si diconoreazioni di Sandmeyer.• La reazione che, con tetrafluoborato BF – 4 , porta al fluoroderivato si dice reazione di Schiemann. I sali di diazonio etetrafluoborato sono stabili e possono essere isolati.• La reazione con acido ipofosforoso, H 3 PO 2 , rimuove un nitrogruppo o un ammino gruppo e procede probabilmente conmeccanismo radicalico.

Reazioni dei Sali di Arendiazonio43

Reazione di diazocopulazioneN NN NXNu−N N NuazocompostoE > Z• A meno che l’azocomposto non sia stabilizzato, la reazione retroscinde.• La più importante applicazione è la S Earomatica di aromatici attivati da partedel sale di diazonio. Gli azocomposti che si formano sono colorati dal giallo alblu, dipendentemente dalla sostituzione e sono usati come coloranti.ZN NXZ N N +Il gruppo Z elettronattrattore aumentala elettrofilicità dell’NYIl gruppo Yelettrondonatoreaumenta lanucleofilicitàdell’anello: O - ,NR 2 , NHR, ORZN NY44