Drogas psicoestimulantes: uma abordagem ... - home cpgls

A maior disponibilidade de dopamina cerebral atribuído ao bloqueio do transportador pré-
sináptico de dopamina (DAT) é responsável pelo aumento agudo da substância nos feixes
dopaminérgicos incrementando a neurotransmissão e desencadeando o mecanismo de
dependência por meio do sistema de recompensa. 43,46
A dopamina presente em abundância na fenda sináptica se liga a diferentes tipos de
receptores dopaminérgicos do neurônio pós-sináptico, denominados Tipo D1-like (D1e D5) ou
Tipo D2-like (D2, D3, D4) classificados com base em propriedades moleculares e
farmacológicas. A ação do neurotransmissor é finalizada por sequestro do mesmo para o interior
do neurônio pré-sináptico por meio do transportador de dopamina (DAT) que está bloqueado pela
ação da cocaína e da metanfetamina. A enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) também é
responsável por interromper a atividade da dopamina por mecanismo enzimático. A ativação de
receptores Tipo D1-like estimula o mecanismo de transdução via Proteína G estimulatória
produzindo quantidades crescentes do segundo mensageiro adenosina monofosfato cíclico
(AMPc). Já a ativação de receptores tipo D2-like age diminuindo a formação de AMPc por meio
da proteína G inibitória. Seguindo a via estimulatória, o aumento dos níveis de AMPc aciona uma
cascata de eventos incluindo ativação da proteína quinase A (PKA), que desloca-se até o núcleo
onde fosforila e consequentemente ativa o fator de transcrição dependente de quinase e, por fim,
modula a expressão gênica. Diferenças genéticas, bem como o uso crônico de drogas de abuso
podem alterar essa cascata intracelular e influenciar significativamente na resposta de cada
indivíduo às drogas. 44
Com o uso crônico da cocaína é observado o desenvolvimento de tolerância devido a
eventos como diminuição da liberação do neurotransmissor, alteração da sensibilidade dos
receptores catecolaminérgicos, ou ainda, depleção de receptores pós-sinápticos. 43,46 No caso da
metanfetamina, o fenômeno da tolerância se instala rapidamente em alguns minutos após a
administração, antes mesmo que os efeitos agradáveis desapareçam e a concentração da droga no
sangue caia significativamente. 19,38,43,46 Nesse caso, o mecanismo suposto consiste em
fosforilação do receptor resultando no desacoplamento entre a proteína G e o receptor
propriamente dito. 42 Em ambos casos os usuários, a fim de manter a sensação de euforia,
administram a droga repetidamente e, assim, consolidam o comportamento compulsivo. 19,38,43,46
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