Identificação do efeito antitumoral de um polipeptídeo isolado da ...

apoptose (Ricci et al., 2006). Outra classe de proteínas que desempenha papel centralneste processo são as caspases, as quais são uma família de cisteíno-proteases, queclivam especificamente substratos com resíduos de ácido aspártico (Martin & Green,1995). Elas existem no citosol da maioria das células na forma inativa (de procaspases),como uma única cadeia polipeptídica. Sua ativação ocorre por meio de uma clivagemproteolítica que consiste na remoção do pro-domínio aminoterminal e na clivagem dopeptídeo resultante em duas subunidades, que unidas produzem a enzima funcional(Putcha et al., 2002).Em mamíferos, as cascatas de sinalização que culminam na apoptose podem seriniciadas por duas vias principais: a via mitocondrial ou intrínseca, e a via de receptoresde morte ou extrínseca (Green & Kroemer, 2004). No final, ambas as vias convergempara as mesmas ações, e resultam na clivagem das moléculas estruturais e reguladorasda célula. Os dois caminhos se interconectam através da mitocôndria, e a separação dosmesmos em processos distintos é, na verdade, meramente didática (Klener Jr et al.,2006).Dentre os fatores que podem desencadear a via intrínseca da apoptose estão às injúriasfísicas e químicas (radiação UV, hipoxia, desbalanço osmótico, alterações bruscas detemperatura, etc.), alterações na expressão de oncogenes ou genes supressores de tumor(MYC, FOS, P53, etc.), danos ao citoesqueleto, danos irreversíveis ao material genético(por agentes mutagênicos, citostáticos, radiação ionizante, etc.), fatores de crescimentocelular, deficiência de nucleotídeos ou ATP, acúmulo de proteínas desnaturadas, entreoutros fatores de estresse (Thorburn, 2004). Apesar de diferentes fatores funcionaremcomo iniciadores dessa via, todos desencadeiam os mesmos efeitos na célula, a saber: oaumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa e o aumento daprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS), que culminam na liberação para ocitoplasma, de citocromo-c e outras moléculas pró-apoptóticas, tais comoSmac/DIABLO, AIF e endonuclease-G (Li et al., 2001). O mecanismo pelo qual ocorrea liberação desses fatores pró-apoptóticos a partir do espaço intermembranarmitocondrial ainda não é totalmente compreendido. Acredita-se que, em resposta adiferentes fatores de estresse, proteínas pró-apoptóticas tais como Bcl2 (Bax, Bak, Bid,Bad), ligam-se a membrana mitocondrial externa e inativam proteínas anti-apoptóticas,o que induz a formação de poros transmembranares, por meio dos quais são liberados o35