Журнал "Почки" том 9, №3

Ñó÷àñíà ôàðìàêîòåðàï³ÿ / Modern Pharmacotherapy
и предложил название «мочевая кислота», которое
используется до сих пор [1]. Мочевая кислота вырабатывается
с помощью фермента ксантиноксидазы
(или ксантиндегидрогеназы) из ксантина и гипоксантина
— это важный процесс для удаления свободных
радикалов [2]. У грызунов и свиней она расщепляется
уратоксидазой, тогда как у человека этот фермент не
работает [3, 4]. Интересно, что люди лишены гена уриказы
наряду с геном, ответственным за синтез аскорбата
(мощный антиоксидант) [5], в то время как грызуны
не могут его лишиться, так как отсутствие гена уратоксидазы
несовместимо с жизнью (о чем свидетельствует
нокаут мышей в экспериментальных исследованиях)
[6]. Так почему же у людей отсутствует потребность в
уриказе, тогда как у других животных есть необходимость
в этом ферменте? Возможно, у людей неизвестные
факторы способствуют поддержанию стабильного
уровня мочевой кислоты в крови и почках, тем самым
предотвращая тяжелое повреждение почек. Более того,
повышенный уровень мочевой кислоты у людей может
уравновесить отсутствие аскорбата. Действительно,
мочевая кислота обладает защитными свойствами, такими
как: 1) антиоксидантная активность (возможно,
заменяет утрату синтеза аскорбата) [5, 7]; 2) антинатрийуретические
и сосудистые эффекты, опосредующие
гомеостаз артериального давления в средах с
низким содержанием соли [4]; 3) нейропротекция,
особенно дофаминергических нейронов [8]; 4) модуляция
микробиома кишечника, состав которого у людей
отличается от других животных [9, 10]; 5) маркер
эффективного объема крови и уровня антидиуретического
гормона [11, 12]; 6) точный и надежный маркер
функции почек [13].
Ïàðàäèãìà àññîöèàöèè
ãèïåðóðèêåìèè, ïîäàãðû
è íåôðîïàòèè
Открытие связи между мочевой кислотой и подагрой,
которое сделал Garrod в начале 1900-х годов [14],
привело к созданию концепции, что мочевая кислота
является токсичной и ответственна за развитие артрита.
Намного позже, в 1960 г., мочевая кислота стала
рассматриваться как вещество, токсичное также для
почек (так называемая подагрическая нефропатия)
[15] и для сердечно-сосудистой системы [16, 17]. Гипотеза
о мочевой кислоте как нефротоксичном веществе
имела большой успех, возможно, в связи с продолжающимися
исследованиями уремических токсинов [18].
Основные доказательства связи между подагрой, заболеванием
богатых людей вследствие гиперурикемии, и
почечной недостаточностью, имеющиеся на то время,
приведены ниже.
1. Гистопатологические исследования: в конце XIX
века Garrod продемонстрировал накопление урата натрия
в почечном интерстиции у пациента с подагрой
(постмортальное исследование) [14]. В 1952 г. Modern
и Meister на примере трех пациентов предложили характеризовать
почечную недостаточность в сочетании
с нормальным артериальным давлением без протеинурии
как подагрическую почку [19]. В 1960 г. Talbott и
Terplan сделали обзор 279 аутоптических случаев подагры
с выявлением поражений почек (пиелонефритные
рубцы, внутрипочечные тофусы, склероз артерий,
интерстициальный фиброз) [15]. Считалось, что кристаллы
мочевой кислоты образуются непосредственно
в интерстиции.
2. Патогенетические исследования: у большинства
пациентов с подагрой мочевая кислота не выводится
почками в адекватной степени, что может привести к
гиперурикемии и, следовательно, к подагре [20]. Основным
последствием этого является то, что у больных
подагрой уровень мочевой кислоты в канальцах будет
нормальным, но в интерстиции он будет, вероятно,
повышен (сообщалось об отложениях уратов этой локализации).
Это созвучно с известными свойствами
канальцев обеспечивать транспорт мочевой кислоты и
NaCl [21].
3. Экспериментальные исследования на моделях
на животных: в экспериментах 1974 г. на крысах, получавших
оксоновую кислоту, ингибитор уриказы, продемонстрировано
развитие гиперурикемии, гиперурикозурии
и заболеваний почек [22].
Полученные данные подтверждают парадигму, согласно
которой при подагре мочевая кислота накапливается
в почечном интерстиции, образуя кристаллы и
приводя к фиброзу почек и почечной недостаточности.
Ðåêâèåì ïî ïîäàãðè÷åñêîé
íåôðîïàòèè?
В результате научных дискуссий, описанных Kuhn
[23], накопился целый ряд доказательств, противоречащих
парадигме подагрической нефропатии. Оценив
их, ученые предложили пересмотреть парадигму, а затем
и отклонить ее. Ниже перечислены некоторые доказательства
против подагрической нефропатии.
1. У 86 % пациентов отложения мочевой кислоты в
почках присутствуют без развития подагры [24].
2. В животных моделях с оксоновой кислотой: а) не
развивается артрит (в отличие от подагры); б) продемонстрировано,
что отложения мочевой кислоты локализуются
внутри канальцев (а не интерстициально);
в) имеет место острая почечная недостаточность (в отличие
от хронической болезни почек (ХБП) у людей).
Результаты были воспроизведены на мышах, генетически
лишенных уриказы, которые умирают только
после достижения 4-недельного возраста, с тяжелой
нефропатией, вызванной за счет внутриканальцевых
(не интерстициальных) отложений кристаллов мочевой
кислоты, что очень отличается от заболевания у человека
[6]. Эти результаты привели к адаптации исходной
парадигмы: гиперурикемия (даже без подагры) является
причиной повреждения почек, что и объясняет наличие
повреждений почек у пациентов с гиперурикемией
без подагры [25]. Опять же, собрались новые доказательства,
противоречащие уже пересмотренной парадигме:
1. С 1960 г. известна наследственная форма подагры,
сопровождающаяся почечной нефропатией без
кристаллов мочевой кислоты в почках [26].
60 Íèðêè, ISSN 2307-1257 (print), ISSN 2307-1265 (online) Òîì 9, ¹ 3, 2020