CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE - European Leukemia Net
CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE - European Leukemia Net
CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE - European Leukemia Net
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
8. JAK LÉČÍME CHRONICKOU <strong>MYELOIDNÍ</strong> LEUKEMII?<br />
8.4.4. Rezistence na tyrozinkinázové inhibitory<br />
I přes vynikající účinnost imatinibu v léčbě pacientů s CML jsme asi u 30 % takto<br />
léčených pacientů svědky situace, kdy není v požadovaný čas dosaženo kýžené léčebné<br />
odpovědi (tzv. primární rezistence) nebo je léčebná odpověď po jejím nabytí ztracena<br />
(tzv. sekundární neboli získaná rezistence). Podle toho, na jaké úrovni rezistence vzniká,<br />
ji můžeme dále dělit na hematologickou, cytogenetickou a molekulární. Rezistence<br />
hematologická a cytogenetická jsou významným problémem zejména v pokročilých<br />
fázích CML. U pacientů s CML v CP i přes dosažení kompletní cytogenetické odpovědi<br />
u více než 80 % pacientů a optimální velké molekulární odpovědi u významného podílu<br />
pacientů v CCgR přesto zůstává u naprosté většiny pacientů přítomná zbytková populace<br />
BCR-ABL1 pozitivních buněk a dá se říci, že tento typ molekulární rezistence, či spíše<br />
perzistence (přetrvávání) CML je aktuální pro naprostou většinu pacientů léčených TKI.<br />
Z hlediska mechanizmů rezistence je možno ji dále dělit na rezistenci na<br />
BCR-ABL1 závislou (asi 50–60 % případů) a na rezistenci nezávislou na aktivitě BCR-<br />
ABL1 (40–50 % případů). Nejčastějšími příčinami na BCR-ABL1 závislé rezistence<br />
jsou:<br />
mutace BCR-ABL1 kinázové domény<br />
amplifi kace (zmnožení) genu BCR-ABL1<br />
zvýšená exprese RNA transkriptu BCR-ABL1<br />
Mechanizmy rezistence na BCR-ABL1 nezávislé zahrnují:<br />
neochotu pacienta spolupracovat (tzv. non-compliance)<br />
poruchu na úrovni vstřebávání léku z trávicího traktu<br />
sníženou dostupnost léku v plazmě (vazba na plazmatické bílkoviny, interakce<br />
s jinými léky při jejich přeměně v játrech, variabilita enzymatického systému<br />
CYP3A4 v játrech)<br />
změny na úrovni transportu léku do buňky a z buňky<br />
aktivaci alternativních drah přenosu signálu v buňce, nezávislých na BCR-ABL1<br />
klonální evoluci (= vznik přídatných cytogenetických abnormalit v Ph-pozitivních<br />
buňkách)<br />
Přehledně jsou mechanizmy rezistence znázorněny na obrázku 13. Stručně si nyní<br />
jednotlivé mechanizmy rezistence probereme v posloupnosti znázorněné na obrázku 13<br />
s vyjádřením k jejich klinickému významu, tj. jejich konkrétnímu dopadu na pacienta.<br />
49
Change language