CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE - European Leukemia Net

8. JAK LÉČÍME CHRONICKOU MYELOIDNÍ LEUKEMII?
analogická analýza provedena i u pacientů jimi léčených. Nicméně podobnost
v zásadním významu pravidelného užívání těchto preparátů pro výsledky léčby se dá
již nyní předpokládat a výše uvedená pravidla pro prevenci nevědomých i vědomých
výpadků v užívání léku je třeba důsledně dodržovat.
Porucha vstřebávání léku z trávicího traktu může být vzácnější příčinou
nedostupnosti léku v plazmě při některých onemocněních, např. stavu po operaci žaludku,
střevních zánětech.
Snížená dostupnost imatinibu v plazmě může vzniknout jednak důsledkem
sníženého vstřebávání z trávicícho traktu, jednak na úrovni změn jeho metabolismu
v játrech, či jeho zvýšenou vazbou na bílkoviny v plazmě. V některých studiích byly
vyšší plazmatické hladiny imatinibu asociovány s lepší léčebnou odpovědí, v jiných
ne. Vzhledem k tomu, že se imatinib v plazmě váže na bílkoviny – albumin a kyselý
-1-glykoprotien, je diskutován vliv zvýšené vazby imatinibu na případnou rezistenci.
Otázka klinického významu tohoto faktoru je však sporná. Na úrovni metabolismu
v játrech může nastat nežádoucí ovlivnění dostupnosti imatinibu v důsledku soutěže
o enzymatický systém cytochromu P450, zejména pak jeho část CYP3A4 s jinými léky, jak
již bylo uvedeno v kapitole 8.4.1. a bude dále podrobně rozebráno v kapitole 8.4.6.
Změny v dostupnosti imatinibu uvnitř cílových buněk mohou být způsobeny
změnami v aktivitě či expresi bílkovin, které jsou součástí buněčné membrány a zajišťují
transport imatinibu do buňky (bílkovina zvaná human organic cation transporter-1,
hOCT-1) nebo ho z buňky odčerpávají (bílkovina ABCB1 nebo též P-glykoprotein, produkt
genu pro mnoholékovou rezistenci, a ABCG2). Významu změn v těchto transportních
mechanismech pro možný vliv na rezistenci na imatinib je v současné době věnována
značná pozornost, nicméně dosavadní výsledky spíše nepodporují jednoznačný silný vliv
těchto parametrů na ovlivnění léčebné odpovědi.
Klonální evoluce je defi nována jako objevení se přídatných cytogenetických
změn v Ph-pozitivních buňkách. Výskyt těchto změn je vysoký zejména u imatinib
rezistentních pacientů v pokročilých fázích CML (až 80 %). Příkladem takové změny je
trizomie chromozomu 8 (místo dvojice je chromozom přítomen ve trojici) nebo delece
chromozomu Y (chromozom Y zcela chybí). Bylo prokázáno, že klonální evoluce je
spojena s horší léčebnou odpovědí a horším přežitím u pacientů léčených imatinibem.
Pokud se objeví v průběhu terapie imatinibem, jedná se o tzv. selhání léčby a mělo by dojít
k výměně za TKI 2. generace. Naproti tomu objevení se chromozomálních abnormalit
v Ph-negativních buňkách u pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi,
by nemělo znamenat většího nebezpečí pro svého nositele. Nicméně klinický význam
tohoto jevu není stále zcela zřejmý a předpokládá se, že až delší sledování případný vliv na
prognózu pacientů vyjasní.
51