Acta rheumatologica - Institut za reumatologiju

ile su fokusirane na testiranje genetskog polimorfizma HLA I i II klase. Udruženost alela 5 u mikrosatelitu
D6S265 u regionu HLA I klase je dokazana kao visoka genetska specifičnost JIA pacijenata nezavisno od
udruženost sa HLA DR8 i DQ4 haplotipova, dok postoji udruženost alela6 istog lokusa sa DRB1*1301-
DQB1*0603 haplotipom [3]. Kada je SJIA u pitanju dokazana je visoka udruženost sa HLA B8, Bw35 i DR 4
haplotipom, a značajan protektivni efekat za pojavu bolesti dokazan je u prisustvu HLA DPB1*0401 haplotipa [4].
Posebno su intersantni nalazi genetskog polimorfizma nezavisnog od HLA kompleksa jer su studije rizika
za pojavu JIA pokazale udruženost od samo 15-17% sa specifičnim genskim polimorfizmom HLA DR gena što
jasno govori da za nastanak bolesti mnogo veći značaj imaju geni van HLA kompleksa. Iz ovog razloga sve je veći
broj studija koje ispituju genski polimorfizam specifičan za JIA gene koji kodiraju različite imunske funkcije.
Faktor inhibicije migracije makrofaga (MIF) igra važnu ulogu u razvoju eksperimentalno izazvanih
autoimunskih bolesti, a polimorfizam pojedinačnog nukleitida (single nucleotid polymorphism-SNP) na poziciji -
173(G/C) gena koji kodira MIF pokazuje visoku udruženost sa pojavom JIA [5]. Tako su SJIA pacijenti sa GC/CC
genotipom imali značajno veće koncentracije MIF u sinovijskoj tečnosti u poređenju sa pacijentima koji su imali
GG genotip. Udruženost sa ovim genotipom podrazumevala je i značajno lošiji tok bolesti sa većim brojem
zahvaćenih zglobova zbog čega je bila neophodna duža upotreba kortikosteroida. Prisustvo ovog genotipa može se,
iz ovog razloga, smatrati lošim prognostičkim faktorom u SJIA.
Interleukin 6 (IL-6) je drugi proinflamatorni citokin koji je značajno povišen kod pacijenata sa SJIA a igra
značajnu ulogu u imunskoj regulaciji. Najveći broj istraživanja u vezi genetskog polimorfizma fokusiran je na
ispitivanja SNP na poziciji -174G>C gena za IL-6, dominantno na populaciji pacijenata u SAD, UK i Francuskoj
[6]. Ovaj genski polimorfizam karakterističan je za SJIA, ali rezultati su ipak pokazali veći broj nedoslednosti. Fife
i sar. [7] ispitivali su dva dopunsdka lokusa za SNP polimorfizam gena za IL-6 i utvrdili da isovremeno postojanje
haplotipa većeg broja lokusa ima visoku specifičnost i udruženost sa pojavom SJIA u ispitivanim porodicama.
Interesantni su i nalazi udruženosti MEFV gena, čija mutacija je odgovorna za pojavu Mediteranske
groznice, sa pojavom JIA sa vaskulitisom. Angiotenzin-konvertujući enzim (ACE), komponenta sistema reninangiotenzin,
igra takođe važnu ulogu u inflamaciji. Insercija/delecija polimorfizam gena za ACE tj. prrisustvo I/I
genotipa udružena je sa pojavom JIA i povećanih nivoa ACE u plazmi [8]. Studije na blizancima i porodicama
obolelih Moraldo i sar. [9] pokazale su visoku konkordantnost za tip JIA kao i uzrast u kome se pojavljuje u
pojedinim porodicama.
Imunopatogenetske specifičnosti SJIA
Etiologija i patogeneza JIA još uvek su nepoznanica uprkos opsežnim istraživanjima. Izmenjena imunska
regulacija, izmenjena produkcija citokina, imunogenetska predispozicija kao i latentna virusna infekcija
zajedničkim delovanjem omogućuju razvoj bolesti. Prisustvo latentne imunodeficijencije takođe je od velike
važnosti jer je razvoj hroničnog artritisa u dece relativno često udružen sa selektivnom IgA deficijencijom,
hipogamaglobulinemijom i heterozigotnošću za C2 komponentu komplementa. SJIA čini 10% artritisa u dece, a
ovaj tip JIA odlikuje se specifičnostima u delu citokinskog profila kao i produkcije većeg broja biološki aktivnih
supstanci uz specifičnosti u delu funkcije imunskih ćelija. Prieur i sar. bili su prvi koji su dokazali da pored
povećane produkcije IL-1 u pacijenata sa SJIA postoji povišen nivo inhibitora, kasnije dokazanog kao IL-1 ra, u
fazama febrilnosti u SJIA. Povećana produkcija IL-1ra indukovana je predhodnim delovanjem IL-6, citokinom
najodgovornijim za pojavu febrilnosti u SJIA [10]. Aktivnost većeg broja proinflamatornih citokina, poput IL-2,
IL-6, IL-7, TNFά kao i njihovih solubilni receptora analizirana je u SJIA, ali su rezultati bili često kontradiktorni.
IL-2 nije bilo moguće detektovati ni u serumu, ni u sinovijskoj tečnosti, ali je nivo IL-2 solubilnog receptora
dokazan kao značajno povišen u fazama aktivnosti bolesti, i to značajno više nego u oligo i poliartikularnim
tipovima JIA. Nivo IL-6 značajno je povišen, posebno u fazama aktivnosti bolesti, a dokazana je njegova pozitivna
korelacija sa produkcijom reaktanata akutne faza, artikularnim indeksom i trombocitozom. Povećanje produkcije
IL-7 takođe je odlika akutne bolesti. U SJIA nađen je značajno povećan nivo TNFά u sinovijskoj tečnosti
pacijenata bez ili sa umerenim povećanjem aktivnosti u serumu koje je u korelaciji sa stepenom aktivnosti bolesti.
Ipak serumski nivi p55 i p75 sTNFR značajno su povećani u fazama pogoršanja bolesti [11].
Mannge i sar. [12] prikazali su izuzetno značajne rezultate „follow up“ studije (u toku dve godine)
citokinskih profila u zavisnosti od tipa JIA. SJIA je i u ovoj studiji imao specifičan citokinski profil u odnosu na
druge tipove JIA. Pacijenti sa SJIA imali su značajno veće nivoe p55sTNFR, sIL-2R, IL-6, IL-1β u odnosu na
druge tipove JIA, što je bila specifičnost ovog oblika JIA već od početne faze bolesti. Ipak izgleda da u delu
solubilnih regulatora imunskog odgovora udruženost sa genskim polimorfizmom za citokine poput TNFα i IL-6
ukazuje na povećanu sklonost za razvoj ovog tipa JIA.
Biološki krajnje uslovna podela na Th1 i Th2 tip imunske regulacije takođe ima značaja u patogenetskim
mehanizmima nastanka JIA. Th1 tip odgovora karakteriše povećana produkcija IL-2, IFNγ i TNFβ koji učestvuju u