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Script – R1003 DVO Spezialkurs – 24.04.2010 Völklingen Suppression der PTH-Sekretion: - Thomas et al., 1999: Eine ausreichende Suppression des sHPT mit PTH-Minimum ist erst ab 25(OH)D 3-Konzentrationen von > 30ng/ml erreicht. Zwischen 20-30ng/ml ist PTH noch weiter absenkbar. - Cannata-Andia et al., NDT, 2002: 25(OH)D 3-Spiegel > 30ng/ml stellen nahezu alle Patienten in den niedrig normalen PTH-Spiegel < 40pg/ml (< 4 pmol/l) ein. Enterale Ca-Resorption: - Im 25(OH)D 3-Spiegel-Bereich von 28-32 ng/ml (70-80 nmol/l erreicht die enterale Ca- Resorption das Optimum und steigt bei noch höheren 25(OH)D 3-Spiegeln nicht weiter an: Vorschlag des Expertengremiums (B. Dawson-Hughes, R.P. Heaney, M. Holick, P. Lips, P. Meunier, R. Vieth, 2005) für den optimalen Vitamin D-Level: Minimal wünschenswerte 25(OH)D 3-Konzentration: 28-32ng/ml. Knochendichte: - Bischoff-Ferrari et al., Review, 2006: Die Knochendichte steigt im 25(OH)D 3-Bereich von 20-30ng/ml noch weiter an und erreicht erst im Spiegelbereich von 36-40ng/ml das Optimum. Knochenmineralisation: - Amling M et al., Calcif Tissue Int, 2007: In der Hamburger Knochenbiopsie-Studie (N=440) wurden Mineralisationsdefekte bei 25% der Biopsate nur bei 25(OH)D 3- Spiegel < 30ng/ml nachgewiesen, nicht jedoch bei Spiegel > 30ng/ml. Frakturrisiko: - Bischoff-Ferrari, Dawson-Hughes, JAMA 2005: Meta-Analyse: Vitamin D und Antifraktur-Wirksamkeit des 25(OH)D 3-Spiegels: o Erst ab 30ng/ml (75nmol/l) wird die Antifrakturwirksamkeit des 25(OH)D 3-Spiegels signifikant. o Vitamin D-Dosen von 400 IE sind nicht wirksam, erst Dosen von 700-800 IE/die reduzieren das Hüftfraktur-Risiko um 23% und alle Non-vertebralen Frakturen um 26%. o Voraussetzung ist, dass hohe Ausgangswerte von 25(OH)D 3 >25 ng/ml vorliegen. Sturzrisiko: - Bischoff-Ferrari et al., Review, 2006: Meta-Analyse: Vitamin D und Sturzrisiko: o Im Bereich von 28-42ng (70-105 nmol/l) senkt das Vitamin D (25(OH)D 3) das Sturzrisiko signifikant. o Die Risikoabsenkung in 5 RCT´s (N=1.237) betrug - 22% (OR = 0.78). o Nur Dosen von mind. 700 IE. bzw. 800 IE (3 RCT´s) senken das Risiko um - 35% bzw. - 46%, nicht aber Dosen von 400 IE. o Am meisten profitieren von der Vitamin D-Gabe die weniger aktiven Frauen (OR = 0.45), nicht aber die sich selbstversorgenden Männer (OR = 0.93). Übersichtsarbeit von Bischoff-Ferrari et. al. 2006 über die Evidenz eines optimalen Spiegelbereichs von 25(OH)D 3 bezüglich Knochendichte, Gehgeschwindigkeit, Sturzrisiko, Frakturen, kolorektale Karzinom-Inzidenz und Zahngesundheit: - Die vorteilhaften Serum-Spiegel von 25(OH)D 3 beginnen für alle Endpunkte bei 30ng/ml (75nmol/l) und sind optimal in einem Bereich zwischen 36-40ng/ml (90- 100nmol/l). Definition des „optimalen“ Vitamin D-Status durch andere Autoren: - nach Cannata-Andia, 2002: 40 - 100 ng/ml (100-250 nmol/l) - nach Vasquez, 2004: 40 - 65 ng/ml (100-160 nmol/l) - nach Mahon, 2003: 40 - 100 ng/ml (100-250 nmol/l) - nach Zittermann, 2003: 40 - 80 ng/ml (100-200 nmol/l) Begründung: - Der optimale Vitamin D-Bereich mit unteren Grenzwert von 25(OH)D 3 von 40 ng/ml (100nmol/l) entspricht dem physiologischen Sommerbereich bei Nierengesunden = „sufficient and safe“, „adäquat“ - Optimierte Suppression der PTH-Aktivität und des assoziierten Knochenumbaus (Remodelling) Kompetenz /\ Wissen /\ Netzwerke Seite 4 von 42
Script – R1003 DVO Spezialkurs – 24.04.2010 Völklingen - Sicherstellung einer positiven Kalzium-Bilanz durch Optimierung der enteralen Ca- Resorptionsquote > 30% - Sicherstellung der ausreichenden Vitamin D-Versorgung (25(OH)D 3 als Substrat) zur Optimierung der pleiotropen Wirkungen von Vitamin D (durch auto-/parakrine Calcitriol-Synthese über die ortsständigen 1a-Hydroxylasen in mehr als 30 Geweben und Organen, u.a. in der Nebenschilddrüse, Knochen, Muskulatur und vermittelt über die intrazellulären Vitamin D-Rezeptoren der Organe). Rolle der chronischen Niereninsuffizienz im Stadium 1-2-3 bei der Modulation des Vitamin D-Effekts: Hohe Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz (CKD), Stadium 1-2-3 bei Osteoporose-Patienten in Deutschland. - Pro Altersdekade nimmt die GFR der Niere aufgrund der altersbedingt fortschreitenden Nephrosklerose um 5ml/min/1.73m 2 ab. - Dies bedeutet, dass sich ab dem 40 Lebensjahr jeder bereits rechnerisch im CKD- Stadium 2 befindet (GFR: 60-90 ml/min), ab dem 60. Lebensjahr bereits im Stadium 3 (GFR: 30-60ml/min). - Da Osteoporose-Patienten i.d.R. älter sind (> 50 Jahre), sind diese zwangsläufig aufgrund ihres Alters auch niereninsuffizient im Stadium 2 oder 3. - Zahlenmäßig befinden sich in Deutschland ca. 8.48 Millionen Mitbürger in den CKD- Stadien 1-3. Nach Schätzungen aus großen Therapie-Studien müssten ca. zwei Drittel der 7.8 Millionen Osteoporose-Patienten davon betroffen sein und sich bereits im CKD-Stadium 2 oder 3 befinden. - Deshalb gelten für sie zusätzlich die pathophysiologischen Gesetzmäßigkeiten der Entwicklung des sHPT bei chronischer Niereninsuffizienz. Die neuesten Untersuchungsergebnisse der Arbeitsgruppe um H. Dobnig aus Graz (LURIC Study, ASBMR Denver 2009) konnten überraschenderweise zeigen, dass die PTH-Spiegel in den CKD-Stadien 1-3 nicht, wie eigentlich erwartet, mit den abfallenden 1.25(OH) 2D 3–Spiegeln, sondern mit abfallenden 25(OH)D 3-Spiegeln invers korrelierten. - Dabei nahm die PTH-Empfindlichkeit auf 25(OH)D 3 mit dem CKD-Grad zu, d.h. der Anstieg des sHPT auf abfallende 25(OH)D 3-Spiegel fiel mit zunehmendem Schweregrad der Niereninsuffizienz stärker aus oder anders ausgedrückt: bei gleichem 25(OH)D 3-Spiegel stieg der sHPT mit dem CKD-Schweregrad stärker an. - Umgekehrt konnte Dobnig zeigen, dass bei höheren 25(OH)D 3-Spiegel (> 30 ng/ml) die PTH-Sekretion bei Niereninsuffizienz suffizient supprimiert wurde, selbst wenn die 1a-Hydroxylase in der Niere selektiv durch einen Blocker gehemmt war. - Dies spricht für die hohe Effizienz der extrarenalen, auto-/parakrin vermittelten PTH- Suppression (als pleiotroper Vitamin D-Effekt), z.B. durch die ortsständige Calcitriol- Synthese in der Nebenschilddrüse, die auch unter den Bedingungen der Niereninsuffizienz funktioniert, wenn das 25(OH)D 3 als Substrat ausreichend hoch zur Verfügung steht. Der Anstieg des sHPT bei beginnender chronischer Niereninsuffizienz kann demnach vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse folgendermaßen erklärt werden: - Bei 25(OH)D 3-Abfall < 30 ng/ml fehlt das nötige Substrat für die lokale autokrine Calcitriol- Synthese in der Nebenschilddrüse, um die PTH-Sekretion wirksam zu supprimieren. - Das ansteigende Serum-P i infolge CKD-bedingter P i-Retention (ab GFR < 60ml/min) trägt als weiterer potenter Faktor zur sHPT-Steigerung bei. Einteilung der Schweregrade des Vitamin D-Mangels / Klassifikation des Vitamin D- Status auf der Basis der endokrinologischen und klinischen Effekte des Vitamin-D (25(OH)D 3-Spiegel): Nach M. Parfitt (2006) lassen sich die Stadien der Hypovitaminosis D nach folgenden funktionellen/klinischen Kriterien unterteilen: - Stadium 1: Vitamin D-Insuffizienz: 25(OH)D 3: 10-< 30ng/ml (25-< 75 nmol/l) o Hypoabsorption von Kalzium mit negativer Kalzium-Bilanz o Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) als Indikator für die Gegenregulation und homöostatische Anpassung an die negative Ca-Bilanz mit Ca-Mangel Kompetenz /\ Wissen /\ Netzwerke Seite 5 von 42
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